DE1094744B - Process for the preparation of therapeutically valuable steroid compounds - Google Patents
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Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Steroidverbindungen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-9a-halogenhydrocortisonen und 6-Fluor-9a-halogencortisonen sowie deren 21-Estern.Process for the preparation of therapeutically valuable steroid compounds The present invention relates to a process for the preparation of 6-fluoro-9a-halohydrocortisone and 6-fluoro-9a-halocortisones and their 21-esters.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen ausgeprägte antirheumatische und antiarthritische, ferner entzündungswidrige und glucocorticoide Eigenschaften. So weist beispielsweise das 6a,9a-Difluorhydrocortison die 59fache und das 6a,9a-Difluor-hydrocortisonacetat die 63fache glucocorticoide Wirksamkeit des Hydrocortisons auf. Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich dementsprechend zur Behandlung von Entzündungen der Haut, Augen und Ohren sowie von Kontakt-Dermatitis und anderen allergischen Erscheinungen bei Menschen und wertvollen Haustieren.The compounds which can be prepared according to the invention have pronounced anti-rheumatic and anti-arthritic, also anti-inflammatory and glucocorticoids Properties. For example, the 6a, 9a-difluorohydrocortisone has 59 times that and the 6a, 9a-difluoro-hydrocortisone acetate 63-fold glucocorticoid potency of hydrocortisone. The compounds obtainable according to the process are suitable accordingly used to treat inflammation of the skin, eyes and ears as well of contact dermatitis and other allergic phenomena in humans and valuable Pets.
Sie können hierfür in die üblichen Dosierungsformen gebracht werden, z. B. in die Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupen oder Elixieren für die orale Anwendung oder in die Form:flüssiger Präparate, wie sie für natürliche und synthetische Corticosteroide gebräuchlich sind, für die parenterale Verabreichung. Für die örtliche Applikation werden sie in die Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. gebracht. Bei der Herstellung der aufgeführten Anwendungsformen können auch die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzende oder verstärkende Antibiotika, Sulfonamide u. ä. sowie Konservierungsmittel verwendet werden. Die Herstellung obengenannter Steroidverbindungen erfolgt nach folgendem Schema: In diesem bedeutet R # H oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Koblenstoffatomen, X' = Brom, Chlor oder Jod und X" = Fluor, Chlor oder Brom.They can be brought into the usual dosage forms for this purpose, e.g. B. in the form of pills, tablets, capsules, solutions, syrups or elixirs for oral use or in the form of: liquid preparations, as are customary for natural and synthetic corticosteroids, for parenteral administration. For topical application, they are brought into the form of ointments, creams, lotions and the like. Antibiotics, sulfonamides and the like, as well as preservatives, which supplement or reinforce the effect of the steroid compounds, can also be used in the production of the use forms listed. The above-mentioned steroid compounds are produced according to the following scheme: In this, R # denotes H or the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably a hydrocarbon carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, X ' = bromine, chlorine or iodine and X " = fluorine, chlorine or bromine.
Wie im Formelschema bereits angedeutet ist und später eingehender beschrieben wird, sind in der Reihenfolge der einzelnen Verfahrensstufen verschiedene Variationen möglich.As indicated in the formula scheme and in more detail later are different in the order of the individual process stages Variations possible.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden zunächst das 6-Fluor-hydrocortison-21-acylat zum 6 - Fluor - 17a,21 - dioxy - 4,9 (11) - pregnadien - 3,20 - dion-21-acylat dehydratisiert und dieses darauf mit einer unterhalogenige Säure abgebenden Verbindung (Halogen = Cl, Br oder j) behandelt. Das erhaltene 6-Fluor-9a - halogen - 1 lß, 1 7a,21 - trioxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion-21-acylat wird sodann mit einer milden Base in das entsprechende 6-Fluor-9ß,llß-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21 -acylat übergeführt, worauf die 9,11 -Oxidoverbindung mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff zum entsprechenden 6-Fluor-9a-halogen-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat umgewandelt wird. Durch Hydrolyse erhält man hieraus das entsprechende 6-Fluor-9a-halogenhydrocor-tison, das mit Hilfe bekannter Methoden zu einem 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acylat oxydiert und acyliert werden kann; durch Hydrolyse erhält man daraus 6-Fluor-9a-halogencortison.The process according to the invention is characterized in that the 6-fluoro-hydrocortisone-21-acylate is first converted to 6- fluoro - 17a, 21 - dioxy- 4,9 (11) -pregnadiene -3,20- dione by methods known per se -21-acylate dehydrated and then treated with a hypohalous acid donating compound (halogen = Cl, Br or j). The 6-fluoro-9a obtained - halogen - 1 LSS, 1 7a, 21 - trioxy - 4 - pregnene - 3,20 - dione 21-acylate is then reacted with a mild base to the corresponding 6-fluoro-9SS, llß- oxido-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione-21 acylate converted, whereupon the 9,11 -oxido compound with fluorine, chlorine or hydrogen bromide to the corresponding 6-fluoro-9a-halogen-llß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate is converted. The corresponding 6-fluoro-9a-halohydrocortisone is obtained from this by hydrolysis, which, with the aid of known methods, is converted to a 6-fluoro-9a-halo-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione 21-acylate can be oxidized and acylated; 6-fluoro-9a-halocortisone is obtained therefrom by hydrolysis.
Die Dehydratisierung der 9(11)-Stellung erfolgt mit bekannten Mitteln, z. B. mit Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Salz- oder Schwefelsäure, Essigsäure, pyrolytisch nach den Verfahren der USA.-Patentschriften 2 640 838 und 2 640 839 oder durch Umsetzung mit einem N-Brom- oder N-Chloramid oder -imid und Schwefeldioxyd gewöhnlich in tertiären Aminen, die vorzugsweise in einem Überschuß zum eingesetzten Ausgangssteroid verwendet werden. Da die Gegenwart von Wasser die Ausbeute an dehydratisiertem Produkt verringert, sollte das Schwefeldioxyd wasserfrei sein. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -40 und +70'C, die Reaktionszeit je nach der angewandten Temperatur zwischen 5 Minuten und 3 Stunden.The 9 (11) position is dehydrated by known means, e.g. For example, with phosphorus oxychloride, thionyl chloride, hydrochloric or sulfuric acid, acetic acid, pyrolytically by the methods of USA. Patents 2,640,838 and 2,640,839 or by reaction with a N-bromo or N-chloroamide or imide and sulfur usually in tertiary amines, which are preferably used in excess of the starting steroid used. Since the presence of water reduces the yield of dehydrated product, the sulfur dioxide should be anhydrous. The reaction temperature is between -40 and + 70'C, the reaction time depending on the temperature used between 5 minutes and 3 hours.
Das Dehydratisierungsprodukt wird dann mittels unterhalogeniger Säure, die gewöhnlich durch Behandlung eines N-Halogenamids oder -imids (Halogen = Cl, Br, j) mit einer Säure erhalten wird, in einen 6-Fluor-9a-halogen-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-ester (III) übergeführt. Vorzugsweise verwendet man hierzu N-Bromacetamid in tertiärem Butylalkohol mit Perchlorsäure und Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft bei 15 bis 30'C, die Reaktionszeit bei 5 Minuten bis 1 Stunde. Die überschüssige unterhalogenige Säure wird darauf durch Sulfit- oder Hydrosulfitzugabe zerstört. Das erhaltene 6-Fluor-9a-halogen-1 lß, 1 7a,21 -trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat (III) (Halogen = Cl, Br, j) kann durch Wasserzugabe und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags abgetrennt oder direkt weiterverarbeitet werden.The dehydration product is then converted into a 6-fluoro-9a-halogen-llß, 17a, 21- by means of hypohalous acid, which is usually obtained by treating an N-haloamide or -imide (halogen = Cl, Br, j) with an acid. trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-ester (III) converted. For this purpose, preference is given to using N-bromoacetamide in tertiary butyl alcohol with perchloric acid and water. The reaction temperature is advantageously from 15 to 30 ° C. and the reaction time from 5 minutes to 1 hour. The excess hypohalous acid is then destroyed by adding sulfite or hydrosulfite. The resulting 6-fluoro-9a-halo-1 LSS, 1 7a, 21 -trioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-acylate (III) (halogen = Cl, Br, I) can be prepared by addition of water and extraction separated with an organic solvent or filtering off the precipitate formed or further processed directly.
Die Epoxydation der 9a-Halogenverbindung (III) erfolgt mit einer schwachen Base, vorzugsweise Kaliumacetat in einem inerten Lösungsmittel (Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform u. dgl.) bei Temperaturen zwischen etwa -15'C und dem Siedepunkt des jeweiligen Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 0 bis 60'C. Die Reaktionszeit beträgt bei Erhitzen zum Rückfluß etwa 8 bis 20 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt, gekühlt und durch Wasserzugabe das 6-Fluor-9fl,llß-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat (IV) ausgefällt.The epoxidation of the 9a-halogen compound (III) takes place with a weak base, preferably potassium acetate in an inert solvent (methanol, ethanol, acetone, dioxane, carbon tetrachloride, chloroform and the like) at temperatures between about -15'C and the boiling point of the respective reaction mixture, preferably at 0 to 60'C. The reaction time when heated to reflux is about 8 to 20 hours. The reaction mixture is then concentrated and cooled, and the 6-fluoro-9f1, 11ß-oxido-17a, 21-dioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-acylate (IV) is precipitated.
Zur Öffnung des Epoxydringes wird dieses mit einem Säurehalogenid (HF, HCI, HBr, vorzugsweise HF) umgesetzt, worauf das entsprechende 6-Fluor-9a-halogen-11fl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat entsteht. Die Öffnung des Epoxydringes erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 250'C, insbesondere zwischen-40und+SO'C,vorteilhaftineinemorganischen Lösungsmittel. Die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 24 Stunden. Nachdem das 21-Acylat während der Epoxydspaltung in geringem Umfang hydrolysiert werden kann, was die chromatographische Aufarbeitung erschwert, ist es vorteilhaft, das Produkt aus der Epoxydspaltung in üblicher Weise zu acylieren. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit einer verdünnten Base neutralisiert, z. B. mit Na 0 H, K 0 H, Na H C 0, K H C 0, u. dgl. Dann wird in üblicher Weise extrahiert, z. B. mit Methylenchlorid, und das 6-Fluor-9a-halogen-llß, 17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat (V) durch Umkristallisieren oder Chromatographieren gereinigt.To open the epoxy ring, it is reacted with an acid halide (HF, HCI, HBr, preferably HF), whereupon the corresponding 6-fluoro-9a-halogen-11fl, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione 21-acylate is formed. The opening of the epoxy ring generally takes place at temperatures between 0 and 250'C, in particular between -40 and + SO'C, advantageously in an inorganic solvent. The reaction time is 1 to 24 hours. Since the 21-acylate can be hydrolyzed to a small extent during the epoxide cleavage, which makes the chromatographic work-up difficult, it is advantageous to acylate the product from the epoxide cleavage in the usual way. After the reaction has ended, the reaction mixture is poured into water and neutralized with a dilute base, e.g. B. with Na 0 H, K 0 H, Na H C 0, KH C 0, and the like. B. with methylene chloride, and the 6-fluoro-9a-halogen-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate (V) purified by recrystallization or chromatography.
Die 21-Acylatgruppe kann dann in bekannter Weise hydrolysiert werden, vorzugsweise mit mindestens einem Moläquivalent eines Alkalibikarbonates, wie KHCO, in einer sauerstofffreien Mischung aus einem niederen Alkanol, wie Methanol, und Wasser bei -10 bis +30'C. Nach Beendigung der Hydrolyse wird die Mischung mit einer Säure, wie Essigsäure, verdünnter Salzsäure usw., neutralisiert und das hydrolysierte Produkt durch Eindampfen, Kristallisieren, Extrahieren mit Methylenchlorid usw. gewonnen.The 21-acylate group can then be hydrolyzed in a known manner, preferably with at least one molar equivalent of an alkali bicarbonate, such as KHCO, in an oxygen-free mixture of a lower alkanol, such as methanol, and water at -10 to + 30 ° C. After completion of the hydrolysis, the mixture is neutralized with an acid such as acetic acid, dilute hydrochloric acid, etc., and the hydrolyzed product is recovered by evaporation, crystallization, extraction with methylene chloride, etc.
Der Hydrolyse kann eine erneute Veresterung der 21-ständigen Oxygruppe mit einer ausgewählten Säure folgen. Das so erhaltene 6-Fluor-9a-halogen-llß,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat sowie der freie 21-Alkohol können anschließend nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 751402 mit einem N-Halogenamid oder -imid in einem inerten organischen Lösungsmittel zur 11-Ketoverbindung (VIII) oxydiert werden. Die llß-ständige Hydroxylgruppe der 21-Acylatverbindung kann auch mit Chromsäure oxydiert werden.The hydrolysis can be followed by re-esterification of the 21-position oxy group with a selected acid. The 6-fluoro-9a-halo-LLSs thus-obtained 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-acylate and the free 21-alcohol can then by the process of USA. Patent 2,751 402 can be oxidized with an N-halogen amide or imide in an inert organic solvent to give the 11-keto compound (VIII). The 11-3 hydroxyl group of the 21-acylate compound can also be oxidized with chromic acid.
Ferner ist es möglich, das 6-Fluor-9a-halogen-llß,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat (V) erst in bekannter Weise in die entsprechende 11-Ketoverbindung (VIII) überzuführen und dann die 21-ständige Acylatgruppe zu hydrolysieren.It is also possible to use 6-fluoro-9a-halogen-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate (V) only to be converted into the corresponding 11-keto compound (VIII) in a known manner and then hydrolyze the 21-position acylate group.
In den Verbindungen I bis VIII kann das Fluoratom 6a- wie auch 6ß-ständig vorliegen. Verwendet man 6ß-Fluorhydrocortison als Ausgangsmaterial und arbeitet in den einzelnen Verfahrensstufen unter möglichst neutralen Bedingungen, so erhält man das 6ß-Epimere als Endprodukt. jedes Umsetzungsprodukt der einzelnen Verfahrensstufen, das entweder in Form des 6ß-Epimeren oder in Form einer Mischung aus 6a- und 6P-Epimeren erhalten wird, kann in das 6a-Epimere umgewandelt werden, wenn man das 6fl-Epimere oder Mischungen aus 6a- und 6ß-Epimeren in einem wasserfreien flüssigen Medium mit einer wasserfreien Mineralsäure, wie Salzsäure in Gegenwart von Alkohol, behandelt. Die wirksamste Epimerisierung erreicht man, wenn man das 6fl-Produkt während der Säurezugabe unter Raumtemperatur, vorzugsweise unter O'C, hält. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mehrmals mit verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Reinigung des 6a-Epimeren kann durch Umkristallisation erfolgen.In the compounds I to VIII, the fluorine atom can be in the 6- or 6-position are present. If 6ß-fluorohydrocortisone is used as the starting material and works in the individual process stages under the most neutral conditions possible the 6β-epimer as the end product. every reaction product of the individual process stages, either in the form of the 6β-epimer or in the form of a mixture of 6a- and 6P-epimers is obtained can be converted to the 6a-epimer if the 6fl-epimer or mixtures of 6a and 6ß-epimers in an anhydrous liquid medium with treated with an anhydrous mineral acid such as hydrochloric acid in the presence of alcohol. The most effective epimerization is achieved if the 6fl product is used during the Acid addition below room temperature, preferably below O'C, keeps. The reaction mixture is then washed several times with dilute alkali and water and under dried under reduced pressure. The purification of the 6a-epimer can be done by recrystallization take place.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.The following example explains the method according to the invention.
Beispiele a) 6a-Fluor-17a,21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II) Zu einer Lösung von 1 g 6a-Fluor-hydrocortisonacetat (1) in 10 ccm Pyridin gibt man 0,4 g N-Bromacetamid und läßt das Ganze unter Stickstoff 20 Minuten stehen. Darauf wird auf 5'C gekühlt und unter Rühren so lange wasserfreies Schwefeldioxyd auf die Oberfläche der Flüssigkeit geleitet, bis mit angesäuertem jodstärkepapier kein Farbumschlag mehr eintritt. Während der S 0.-Zuleitung darf die Temperatur der Lösung 20'C nicht übersteigen. Nach 5minütigem Stehen gießt man das Ganze in 100 cem Eiswasser, wobei man 915 mg eines zwischen 190 und 202'C schmelzenden Niederschlags erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton werden511 mg6a-Fluor-17a,21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II) gewonnen. Fp. 214 bis 218'C. Die zur Analyse verwendete Probe schmolz bei 220 bis 222'C; [a]D # 73' (Aceton). Analysenwerte für C"H"0": Berechnet ... C = 68,30 0/0, H = 7,23 0/" F = 4,70 gefunden ... C = 68,77 Ooi, H = 7,57 0/" F = 4,77 0/0. b) 6a-Fluor-9a-brom-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (6a-Fluor-9a-brom-hydrocortisonacetat) (III) Zu einer Lösung von 42Omg 6a-Fluor-17a,21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II) in 6,5ccm Methylenchlorid gibt man 12,5 ccm tertiären Butylalkohol, eine Lösung von 1,0 ccm 720/jger Perchlorsäure in 75 ccm Wasser und eine Lösung von 182 mg N-Bromacetamid in 3,2 ccm tertiärem Butylalkohol. Nach 15minütigern Rühren wird eine Lösung von 182 mg Natriumsulfit in 10 ccm Wasser zugefügt und die Mischung unter vermindertem Druck bei 60'C bis zur beginnenden Kristallabscheidung eingeengt. Nach dem Kühlen in Eiswasser gibt man unter Rühren 30 ccm Wasser zu. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute an reinem 6a-Fluor-9a-brom-1 lß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (111): 480 mg; Fp. 163 bis 166'C (Zers.). Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet (s. Beispiel 4). Bei der geschilderten Arbeitsweise kann das N-Bromacetamid auch durch ein N-Jod-oder N-Chloramid bzw. -imid ersetzt werden, worauf man die entsprechenden anderen 9a-Halogenverbindungen erhält. c) 6a-Fluor-9ß,llß-oxido-17a,21-dioxy##pregnen-3,20-dion-21-acetat (IV) Eine Mischung aus 2,816 g 6a-Fluor-9a-brom-1 lß, 1 7a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (6a-Fluor-9a-bromhydrocor-tisonacetat(III), hergestellt nach Beispiel b), 2,816 g Kaliumacetat und 90 ccm Aceton wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und in eine Eis-Kochsalz-Mischung gestellt. Bei Zugabe von 250 ccm Wasser fallen 2,264g 6a-Fluor-9p,llß-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (IV) aus; Fp. 195 bis 200'C (Zers.). Die für die Analyse bestimmte, aus Aceton umkristallisierte Probe schmolz bei 197 bis 200'C; [a]D = +28' (Aceton).Examples a) 6a-fluoro-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (II) To a solution of 1 g 6a-fluoro-hydrocortisone acetate (1) in 10 cc of pyridine are added to 0.4 g of N-bromoacetamide and the whole is left to stand under nitrogen for 20 minutes. It is then cooled to 5 ° C. and anhydrous sulfur dioxide is passed onto the surface of the liquid with stirring until no more color changes occur with acidified iodine starch paper. During the S 0. feed line, the temperature of the solution must not exceed 20 ° C. After standing for 5 minutes, the whole thing is poured into 100 cem of ice water, 915 mg of a precipitate melting between 190 and 202 ° C. being obtained. After recrystallization from acetone, 511 mg of 6a-fluoro-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (II) are obtained. M.p. 214 to 218 ° C. The sample used for analysis melted at 220 to 222 ° C; [a] D # 73 ' (acetone). Analysis values for C "H" 0 ": Calculated ... C = 68.30 0/0, H = 7.23 0 /" F = 4.70 found ... C = 68.77 Ooi, H = 7, 57 0 / " F = 4.77 0/0. B) 6a-fluoro-9a-bromo-llß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (6a-fluoro-9a -bromo-hydrocortisone acetate) (III) To a solution of 42Omg 6a-fluoro-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (II) in 6.5ccm methylene chloride 12.5 cc of tertiary butyl alcohol, a solution of 1.0 cc of 720 / jger perchloric acid in 75 cc of water and a solution of 182 mg of N-bromoacetamide in 3.2 cc of tertiary butyl alcohol.After 15 minutes of stirring, a solution of 182 mg of sodium sulfite is obtained in 10 cc of water are added and the mixture is concentrated under reduced pressure at 60 ° C. until crystals begin to separate out. After cooling in ice water, 30 cc of water are added with stirring. The crystalline product is filtered off, washed with water and dried 6a-fluoro-9a-bromo-1 lß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (111): 480 mg; mp 163 bis 166'C (dec.). The product is processed further without further purification (see Example 4). In the procedure described, the N-bromoacetamide can also be replaced by an N-iodo- or N-chloramide or imide, whereupon the corresponding other 9a-halogen compounds are obtained. c) 6a-fluoro-9ß, llß-oxido-17a, 21-dioxy ## pregnen-3,20-dione-21-acetate (IV) A mixture of 2.816 g 6a-fluoro-9a-bromo-1ß, 1 7a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (6a-fluoro-9a-bromohydrocortisone acetate (III), prepared according to example b), 2.816 g of potassium acetate and 90 cc of acetone is added with stirring 18 Heated under reflux for hours. The reaction mixture is then concentrated to half its original volume and placed in an ice-salt mixture. When 250 cc of water are added, 2.264 g of 6a-fluoro-9p, 11ß-oxido-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (IV) precipitate; Mp. 195 to 200 ° C (dec.). The sample recrystallized from acetone intended for analysis melted at 197 to 200 ° C; [a] D = +28 ' (acetone).
Analysenwerte für C"H"0,F: Berechnet ... C = 65,70 0/" H = 6,95 0/0, F = 4,52 0/,; gefunden ... C = 65,76 0/0, H = 7,03 0/" F = 4,24 0/0. d) 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat(6a,9a-Difluorhydrocortisonacetat) (V) Zu 3,41g flüssigem Fluorwasserstoff, der in einem Trockeneisbad gekühlt wird, gibt man in Teilmengen eine Aufschlämmung von 1,875 g 6a-Fluor-9ß,llß-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (IV), die in 5,97 g über Na OH destilliertem Tetrahydrofuran gelöst sind, sowie 20 ccm Methylenchlorid, die ebenfalls in einem Trockeneisbad gekühlt worden waren. Dabei löst sich das Steroid vollkommen auf. Nach 17stündigem Stehenlassen bei 0 bis 5'C gießt man die Mischung langsam und unter Rühren in ein Gemisch aus 300 ccm Eiswasser, 50 ccm Methylenchlorid und 20 g Natriumbikarbonat. Man rührt noch einige Minuten und trennt dann die Methylenschicht vom Wasser. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 50 ccm frischem Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Versuch, das Produkt durch Zugabe von Hexanen (bekannt unter dem Handelsnamen »SkeHysolve B«) zum Kristallisieren zu bringen, erhielt man nur ein Öl. Das Öl wird nochmals in Methylenchlorid gelöst und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die durch die Säule ffießende Fraktion liefert 1,496 g eines kristallinen Produktes, das auf Grund einer papierchromatographischen Untersuchung aus vier Substanzen im Verhältnis 5: 25: 65: 5 bestand. Alle Kristallfraktionen werden vereinigt und durch Stehenlassen über Nacht mit 10 ccm Essigsäureanhydrid, gelöst in 10 ccm Pyridin, acetyllert. Das acetylierte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen, getrocknet und über eine Säule aus synthetischem Magnesiumsflikat chromatographiert. Das Papierchromatogramm zeigte zwei Flecken im Verhältnis 20: 80. Die von der Säule mit *Skellysolve Bt-Hexan plus 15 und 200/, Aceton eluierte, 1,075 g wiegende Fraktion wurde mehrmals umkristallisiert, wobei man 180 mg 6a,9a-Difluor-hydrocortisonacetat vom Fp. 220 bis 225'C erhielt; [al D = + 115' (Aceton). Analysenwerte für C"H.,0.F.: Berechnet ... C = 62 ' 710/" H = 6,87 OfO, F = 8,63 OfO, gefunden ... C=62,850/",H=7,220/"F=8,670/0. Ersetzt man im obigen Beispiel den Fluorwasserstoff durch wäßrigen Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, so erhält man die entsprechenden anderen 9a-Halogenverbindungen. e) 6a,9a-Difluor-lIß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (6a,9a-Difluorhydrocortison) (VI) Durch eine Lösung von 0,33g 6a,9a-Difluor-Ilß,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (6a,9a-Difluorhydrocortisonacetat) (V) in 33 ccm Methanol leitet man 15 Minuten Stickstoff. Dann gibt man 0,33 g Kaliumbikarbonat, gelöst in 4 ccm Wasser, zu. Diese Lösung wurde vorher ebenfalls mit Stickstoff behandelt. Nach 5stündigem Rühren unter Stickstoff wird die Base durch Zugabe von 2,5 ccm 50/Oiger Salzsäure neutralisiert. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck bei 50'C auf etwa 5 ccm eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-»Skellysolve B«-Hexanen erhält man 0,27 g 6 a,9 a - Difluor - 11 fl, 17 a,21 - trioxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion (6a,9a-Difluor-hydrocortison) (VI). Fp. 210 bis 218'C. Die analytische Probe schmolz bei 214 bis 217'C; [aID = +115' (Aceton).Analysis values for C "H" 0, F: Calculated ... C = 65.70 0 / "H = 6.95 0/0, F = 4.52 0 /,; found ... C = 65.76 0 / 0, H = 7.03 0 / " F = 4.24 0/0. d) 6a, 9a-Difluor-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (6a, 9a-difluorohydrocortisone acetate) (V) To 3.41 g of liquid hydrogen fluoride, which in a dry ice bath is cooled, are added in portions to a slurry of 1.875 g of 6a-fluoro-9ß, llß-oxido-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (IV), which in 5.97 g of tetrahydrofuran distilled over Na O H are dissolved, as well as 20 cc of methylene chloride, which had also been cooled in a dry ice bath. The steroid dissolves completely. After standing at 0 to 5 ° C. for 17 hours, the mixture is poured slowly and with stirring into a mixture of 300 cc of ice water, 50 cc of methylene chloride and 20 g of sodium bicarbonate. The mixture is stirred for a few minutes and then the methylene layer is separated from the water. The aqueous phase is extracted twice more with 50 cc of fresh methylene chloride each time. The combined methylene chloride solutions are washed with water and dried. When trying to crystallize the product by adding hexanes (known under the trade name "SkeHysolve B"), only one oil was obtained. The oil is redissolved in methylene chloride and chromatographed over synthetic magnesium silicate. The fraction flowing through the column yields 1.496 g of a crystalline product which, on the basis of a paper chromatographic analysis, consisted of four substances in a ratio of 5: 25: 65: 5 . All crystal fractions are combined and acetylated by standing overnight with 10 cc of acetic anhydride dissolved in 10 cc of pyridine. The acetylated mixture was poured into ice water and extracted with methylene chloride. The extract was washed successively with dilute acid, dilute base and water, dried and chromatographed on a column of synthetic magnesium flate. The Papierchromatogramm showed two spots in the ratio 20: 80. The 15 and 200 / eluted from the column with * Skellysolve Bt-hexane plus acetone, 1.075 g predominant fraction was recrystallized several times to give mg 180 6a, 9a-difluoro-hydrocortisone acetate from Mp 220-225 ° C ; [al D = + 115 ' (acetone). Analysis values for C "H., 0.F .: Calculated ... C = 62'710 /" H = 6.87 OfO, F = 8.63 OfO, found ... C = 62.850 / ", H = 7.220 / "F = 8.670 / 0. If, in the above example, the hydrogen fluoride is replaced by aqueous hydrogen chloride or hydrogen bromide, the corresponding other 9a-halogen compounds are obtained. e) 6a, 9a-Difluor-LIß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione (6a, 9a-Difluorhydrocortisone) (VI) by a solution of 0.33g 6a, 9a-Difluor-Ilß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (6a, 9a-difluorohydrocortisone acetate) (V) in 33 cc of methanol is passed in nitrogen for 15 minutes. Then 0.33 g of potassium bicarbonate, dissolved in 4 ccm of water, is added. This solution was also previously treated with nitrogen. After stirring for 5 hours under nitrogen, the base is neutralized by adding 2.5 cc of 50% hydrochloric acid. The mixture is then concentrated to about 5 cc under reduced pressure at 50.degree. The residue is taken up in ethyl acetate, washed, dried and evaporated to dryness. After recrystallization from acetone "Skellysolve B" hexanes, 0.27 g of 6 a, 9 a - difluoro - 11 fl, 17 a, 21 - trioxy - 4 - pregnen - 3.20 - dione (6a, 9a- Difluoro-hydrocortisone) (VI). M.p. 210 to 218 ° C. The analytical sample melted at 214 to 217 ° C; [aID = +115 ' (acetone).
Analysenwerte für C"H"0,F,: Berechnet ... C = 63,30 0/" H = 7,08 0/0, F = 9,54 01,; gefunden ... C = 63,60 0/0, H = 7,39 0/" F = 8,48 0/0. f) 6a,9a-Difluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion (6a,9a-Difluorcortison) (VII) ZueinerLösungvon0,5g6a-Difluor-lIß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (VI) und 1 ccm Pyridin in 35 ccm tert.-Butylalkohol gibt man 250 mg N-Bromacetamid. Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur verdünnt man mit 25 ccm Wasser, dem 250 mg Natriumsulfit zugesetzt wurden, und engt auf etwa 20 ccm ein, worauf sich ein Niederschlag abzuscheiden beginnt. Dieser wird abfiltriert und 3mal aus Äthylacetat und »Skellysolve B«-Hexanen umkristallisiert, wobei man das 6a,9a-Difluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion (VII) erhält.Analysis values for C "H" 0, F ,: Calculated ... C = 63.30 0 / " H = 7.08 0/0, F = 9.54 01 ,; found ... C = 63.60 0 / 0, H = 7.39 0 / " F = 8.48 0/0. f) 6a, 9a-difluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione (6a, 9a-difluorocortisone) (VII) to a solution of 0.5g6a-difluoro-lIß, 17a, 21-trioxy-4 -pregnen-3,20-dione (VI) and 1 cc of pyridine in 35 cc of tert-butyl alcohol are added 250 mg of N-bromoacetamide. After 16 hours of standing at room temperature , the mixture is diluted with 25 cc of water to which 250 mg of sodium sulfite have been added and concentrated to about 20 cc, whereupon a precipitate begins to separate out. This is filtered off and recrystallized 3 times from ethyl acetate and "Skellysolve B" -hexanes, giving 6a, 9a-difluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnene-3,11,20-trione (VII).
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1958
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