DE1143197B - Verfahren zur Herstellung von 16-Acetyl-í¸-pregnen-3, 20-dion - Google Patents

Description

Es wurde gefunden, daß man 16-Acetyl-zl⁴-pregnen-3,20-dion erhält, wenn man in an sich bekannter Weise 3ß - Formoxy -16- diazoacetyl - Δ ⁵ - pregnen - 20 - on mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff behandelt und entweder

a) das erhaltene lo-Halogenacetyl-S^-formoxyzl⁵-pregnen-20-on sauer verseift, das gebildete 16-HalogenacetyWl ⁶-pregnen-3/?-ol-20-on reduktiv enthalogeniert und das erhaltene 16-Acetyl-/I⁵-pregnen-3/?-ol-20-on nach der Methode von Oppenauer oxydiert oder

b) das erhaltene lo-Halogenacetyl-Sjö-formoxy-Zl^B-pregnen-20-on reduktiv enthalogeniert, das gebildete 16-Acetyl-3ß-f ormoxy-Zl ⁵-pregnen-20-on, gegebenenfalls nach vorheriger saurer Verseifung, nach der Methode von Oppenauer oxydiert oder

c) das in der ersten oder zweiten Verfahrensstufe etwa gebildete lo-Chloracetyl-Sß-formoxy- (bzw. -3ß-hydroxy-)zl⁵-pregnen-20-on mit Natriumiodid in Aceton umhalogeniert und das erhaltene 16-Jodacetyl-3^-formoxy-(bzw.-3^-hydroxy-) Zl⁶-pregnen-20-on anschließend nach der Verfahrensweise b) bzw. a) weiterbehandelt.

Die Umsetzung verläuft im Sinne des Formelschemas.

Die Umsetzung des 16-Diazoketons I zu den entsprechenden 16 - Halogenacetyl - 3ß - formoxyverbindungen (II a) mit Halogenwasserstoffsäuren wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Diäthyläther, Dioxan oder Benzol, vorzugsweise in einem Gemisch aus Diäthyläther und Benzol, bei Zimmertemperatur vorgenommen. Als Halogenwasserstoffsäuren kommen verfahrensgemäß Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure in Betracht. Es ist besonders vorteilhaft, wenn man die Lösung der Halogenwasserstoffsäure in Äther zur Lösung des Diazoketons zufließen läßt. Die Reaktion benötigt im allgemeinen 30 bis 60 Minuten und ist beendet, wenn keine Stickstoffentwicklung mehr stattfindet. Das als Produkt der ersten Umsetzungsstufe erhaltene 16-Halogenacetyl - 3ß - formoxy - 20 - keto - Δ ⁵ - pregnen wird durch Reduktion in 16-Stellung in das entsprechende 16-Acetylderivat übergeführt. Diese Reduktion der Halogenacetylgruppe kann sowohl unter Verwendung der 16-Halogenacetyl-3^-formoxyderivate Ha als auch ausgehend von den entsprechenden Verbindungen mit einer freien Hydroxygruppe in 3-Stellung (Hb) vorgenommen werden. Letztere Verbindungen lassen sich auf einfache Weise aus den in erster Stufe erhaltenen 16-Halogenacetyl-3^-formoxyverbindungen durch Verseifung der 3-Formoxygruppe herstellen. Die Verseifung erfolgt in saurem Medium unter Verwendung

Verfahren zur Herstellung
von 16-Acetyl-zl⁴-pregnen-3,20-dion

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M.

Dr. Werner Fritsch, Neuenhain (Taunus),

und Dr. Erhard Daase, Kelkheim (Taunus)-Münster, sind als Erfinder genannt worden

von wäßriger Salzsäure oder von p-Toluolsulfonsäure in Äthanol bei Siedetemperatur und ist im allgemeinen nach 30 bis 120 Minuten beendet. Die Reduktion der 16-Halogenacetylgruppe kann mit Zink—Eisessig, Natriumbisulfit, Natriumthiosulfat oder katalytisch erfolgen. Falls ein 16-Chloracetylderivat eingesetzt wird, ist es vorteilhaft, zunächst das Chloratom durch Behandlung mit Natriumjodid in Aceton gegen Jod auszutauschen. Die erhaltene 16-Jodacetylverbindung wird zweckmäßig mit Zink—Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und +50° C umgesetzt.

Die so erhaltene 16-Acetyl-3^-formoxy- bzw. 16-Acetyl-3/?-hydroxyverbindung wird in einer weiteren Verfahrensstufe der Oppenauer-Oxydation unterworfen, wobei die in 3-Stellung etwa vorhandene Formoxygruppe, falls erwünscht, vorher durch saure Verseifung abgespalten wird. Die Verseifung wird, wie vorstehend angegeben, durchgeführt. Zur Oxydation nach Oppenauer setzt man die Verbindungen zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Xylol oder vorteilhaft Toluol, mit einem Aluminiumalkoholat, z. B. Aluminiumisopropylatoder -butylat, in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton oder Cyclohexanon, um, wobei als Reaktionstemperaturen die jeweiligen Siedetemperaturen der eingesetzten Lösungsmittel in Betracht kommen.

Die Oppenauer-Oxydation erfolgt im allgemeinen sehr rasch und ist bei kleinen Ansätzen meistens nach etwa einer Stunde beendet.

Das in letzter Stufe als Endprodukt anfallende 16-Acetyl-Δ*-pregnen-3,20-dion besitzt wertvolle therapeutische Eigenschaften und stellt ein Zwischenprodukt zur Herstellungvon therapeutisch interessanten

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Folgeverbindungen mit ζ. B. Hormonwirkung dar. Aceton gelöst und mit einer Lösung von 10 g Natrium-

Es kann durch Hydrierung der /^-Doppelbindung in jodid in 70 ecm Aceton versetzt. Nach 30-minutigem üblicher Weise in die entsprechende Pregnan- oder Kochen wird vom Natriumchlorid abfiltriert, unter

Allopregnanverbindung übergeführt werden. vermindertem Druck auf die Hälfte eingedampft und

_R · · ι ι 5 der Rückstand in 100 ecm kaltes Wasser gegeben.

Beispiel 1 _{Nacll dem A}t,_saugen werden 6,6 g 16-Jodacetyl-

a) lö-Chloracetyl-^-pregnen-S/S-ol-lO-on-S-formiat /|6-pregnen-3^-ol-20-on-3-formiat vom Schmelzpunkt

10 g 3/?-Formoxy-16-diazoacetyl-zI⁵-pregnen-20-on 138°C (Kofler-Schmelzbank) erhalten,

werden in 100 ecm Benzol und 300 ecm Äther gelöst, , χ ,, . ,_Js „ , «

und unter starkem mechanischem. Rühren werden w ^b) 16-Acetyl-Zl^s-pregnen-3^ol-20-on-3-formiat

30 ecm mit Salzsäure gesättigter Äther bei Raum- Eine Lösung von 10 g 16-Jodacetyl-zJ⁵-pregnen-

temperatur eingetropft. Es wird 1 Stunde bei Raum- 3/S-ol-20-on-3-formiat in 200 ecm Eisessig wird unter

temperatur gerührt und das Lösungsmittel unter ver- starkem Rühren bei Raumtemperatur mit 15 g Zink-

mindertem Druck abgedampft. Der kristalline Rück- staub versetzt und 45 Minuten gerührt. Anschließend

stand wird mit einem Gemisch aus Äther und Petrol- 15 wird vom Zinkstaub abfiltriert, mit Eisessig gewaschen

äther (1: 1) verrieben und abgesaugt. Es werden und das Filtrat in 100 ecm Wasser eingerührt. Nach

8,3 g lo-Chloracetyl-Z^-pregnen-Sß-ol^O-on-S-formiat Filtration werden 8,8 g 16-Acetyl-zJ⁵-pregnen-3|8-ol-

vom Schmelzpunkt 142°C erhalten. 20-on-3-formiat vom Schmelzpunkt 185°C erhalten.

b) 16-Jodacetyl-Zl⁵-pregnen-3/3-ol-20-on ₂₀ c) 16-Acetyl-/! ⁴-pregnen-3,20-dion

1,8 g lö-Chloracetyl-ZP-pregnen-S/S-ol^O-on-S-form- Man bereitet eine Lösung von 6 g 16-Acetyliat werden in 40ccm Äthanol gelöst und mit 4 ecm kon- zd⁵-pregnen-3/?-ol-20-on-3-formiat in 200 ecm Toluol zentrierter Salzsäure unter 90minutigem Rückfluß zum und 60 ecm Cyclohexanon. Von dieser Lösung werden Sieden erhitzt. Dann wird das Äthanol unter ver- 40 ecm abdestilliert und danach 15 g Aluminiumisomindertem Druck verdampft und der Rückstand 25 propylat, in 50 ecm Toluol gelöst, zugegeben. Das Γ Stunde im Vakuum bei 40° C getrocknet. Der Rück- Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß zum stand wird in 40 ecm Äthanol gelöst und mit einer Sieden erhitzt und anschließend die klare Lösung so Lösung von 4 g Natriumiodid in 20 ecm Aceton ver- lange der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis setzt. Nach 30minutigem Erhitzen unter Rückfluß das Destillat klar übergeht. Die wäßrige Suspension wird vom Natriumchlorid abfiltriert und die Lösung 30 wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeunter vermindertem Druck auf die Hälfte eingeengt. dampft und der feste Rückstand sechsmal mit je Die acetonische Lösung wird in 100 ecm kaltes Wasser 200 ecm Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Vereingerührt, wobei das 16-Jodacetyl-/l⁵-pregnen-3/?-ol- dampfen des Methylenchlorids verbleibt ein Rückstand, 20-on kristallin ausfällt. Es werden 1,6 g vom Schmelz- der aus Methanol kristallisiert. Die Ausbeute an punkt 100°C (Kofler-Schmelzbank) erhalten. 35 16-Acetyl-zl⁴-pregnen-3,20-dion beträgt 4,7 g, der x ,, . , ,χ ,,„ , „„ Schmelzpunkt liegt zunächst bei 168⁰C, nach dem c) 16-Acetyl-^-pregnen-3£-o]-20-on Umkristallisieren aus Methanol bei 172⁰C.

1,6 g 16-Jodacetyl-Zl⁵-pregnen-3^-ol-20-on werden . ., , , . .. ,„ , _o„
in 80 ecm Eisessig gelöst, und unter starkem Rühren ^d) * 6-Acetyl-/l⁵-pregnen-3/?-ol-20-on
werden 2 g Zinkstaub bei Raumtemperatur zugegeben. 4° a) 1 g 16-Acetyl-Zl⁵-pregnen-3/?-ol-20-on-3-fprmiat, Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raum- erhalten nach Beispiel 2, b), wird in 100 ecm Äthanol temperatur gerührt, dann wird vom Zinkstaub gelöst, mit 8 ecm konzentrierter Salzsäure und 5 ecm abgesaugt und das Filtrat in 300 ecm kaltes Wasser versetzt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wasser eingerührt. Es werden 1,1 g 16-AcetyM⁵- Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit pregnen-3jS-ol-20-on vom Schmelzpunkt 162°C er- 45 300 ecm Wasser verdünnt und der kristalline Niederhalten. Eine Probe der Substanz zeigte mit der gemäß schlag abgesaugt. Es werden 0,8 gl6-Acetyl-/J⁵-pregnen-Beispiel2d) erhaltenen Verbindung keine Schmelz- 3/S-ol-20-on vom Schmelzpunkt 155 bis 158° C erhalten, punktsdepression. die nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 161⁰C

j\ 1^ a * 1 λα -, -.« j· schmelzen.

d) 16-Acetyl-ZH-pregnen-3,20-dion ₅₀ ^) ₀,5 g 16-Acetyl-zl⁵-pregnen-3iS-ol-20-on-3-formiat

Von einer Lösung von 3 g 16-Acetyl-/J⁵-pregnen- werden in 50 ecm Äthanol gelöst und mit einer Lösung

3ß-ol-20-on in 150 ecm Toluol und 30 ecm Cyclo- von 1 g p-Toluolsulfonsäure in 5 ecm Wasser versetzt,

hexanon werden 30 ecm zur Entfernung von Feuchtig- Nach 90minutigem Sieden unter Rückfluß wird die

keit abdestilliert. Dann werden 6 g Aluminiumiso- Hälfte des Alkohols verdampft und das Reaktions-

propylat in 20 ecm Toluol zugegeben, und das Re- 55 produkt mit Wasser verdünnt, wobei 0,35 g 16-Acetyl-

aktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zl⁵-pregnen-3/?-ol-20-on vom Schmelzpunkt 160°Caus-

Die Lösung wird anschließend so lange der Wasser- kristallisieren.

dampf destillation unterworfen, bis das Destillat klar Die erhaltene Verbindung wird nach Beispiel 1, d)

übergeht. Nach dem Verdampfen des Methylen- auf Verbindung TV weiterverarbeitet,

chlorids wird der Rückstand aus Methanol um- ⁶° _R . . , .

kristallisiert. Es werden 2,52 g 16-Acetyl-J⁴-pregnen- Beispiel i

3,20-dion vom Schmelzpunkt 168°C erhalten. 16-Jodacelyl-J⁶-prBgnen-3/3-ol-20-on-3-fonnxat

3 g 3/?-Formoxy-16-diazoacetyl-zl⁵-pregnen-20-on

Beispiel 2 werden in 50 ecm Acetonitril gelöst, und unter starkem

a) lo-Jodacetyl-Zls-pregnen-S/i-oWO-on-S-formiat ^6s Rühren wird 5 Minuten ein schwacher Jodwasserstoff-

^{6 r} strom bei Raumtemperatur darubergeleitet. Es setzt

7gl6-Chlor-acetyl-zJ⁵-pregnen-3/5-ol-20-on-3-formiat, sofort eine starke Stickstoffentwicklung ein, die nach

hergestellt nach Beispiel 1, a), werden in 100 ecm 20 Minuten beendet ist. Die rotbraune Lösung wird

unter vermindertem Druck eingedampft und das 16-Jodacetyl-Zl⁵-pregnen-3|3-ol-20-on-3-formiat aus Äther—Petroläther umkristallisiert. Es werden 21 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 136 bis 138 ⁰C erhalten. Die Substanz, die mit der gemäß Beispiel 2, a) hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression ergibt, wird gemäß Beispiel 1 oder 2 auf die Verbindung IV weiterverarbeitet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 16-Acetyl- <d*-pregnen-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3/3-Formoxy-16-diazoacetyl-Zl^s-pregnen-20-on mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff behandelt und entweder
   a) das erhaltene lö-Halogenacetyl-S/J-formoxy-Zl⁵-pregnen-20-on sauer verseift, das gebildete 16 - Halogenacetyl - Δ ⁵ - pregnen - 3ß - öl - 20 - on reduktiv enthalogeniert und das erhaltene 16-Acetyl-Zl ⁵-pregnen-3/?-ol-20-on nach der Methode von Oppenauer oxydiert oder

   b) das erhaltene lo-Halogenacetyl-S/J-formoxy-/J⁵-pregnen-20-on reduktiv enthalogeniert und das gebildete 16-Acetyl-3/?-formoxy-Zl^s-pregnen-20-on, gegebenenfalls nach vorheriger saurer Verseifung, nach der Methode vonOppenauer oxydiert oder

   c) das in der ersten bzw. zweiten Verfahrensstufe etwa gebildete lo-Chloracetyl-Sß-formoxy-(bzw. -3/?-hydroxy)-,/l⁵-pregnen-20-on mit Natriumjodid in Aceton umhalogeniert und das erhaltene lo-Jodacetyl-Sß-formoxy- (bzw. -3/J-hydroxy)-Δ ⁵-pregnen-20-on anschließend nach der Verfahrensweise b) bzw. a) weiterbehandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Honben—Weyl, Methoden der org. Chemie, Bd. V/4 (1960), S. 457, 458, 650.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

   © 309 508/283 1.