DE1038239B

DE1038239B - Verfahren zur Herstellung von Loesungen fuer Blutplasmaersatz

Info

Publication number: DE1038239B
Application number: DEM32562A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Jacobi; Dr Rudolf Hotovy
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1956-12-06
Filing date: 1956-12-06
Publication date: 1958-09-04

Description

Verfahren zur Herstellung von Lösungen für Blutplasmaersatz Es ist bekannt, als Lösungen für Blutplasma- oder Serumersatz Gelatinelösungen zu verwenden. Die bisher verwendeten Gela.tinelösungen haben aber einige Nachteile: Entweder sie sind bei Zimmertemperatur fest - dann müssen sie vor Gebrauch durch Erwärmen verflüssigt werden und der damit verbundene Zeitverlust kann die gewünschte Wirkung entscheidend gefährden -, oder man hat, um eine bei gewöhnlicher Temperatur flüssige Lösung zu erhalten, die Gelatine, mit Chemikalien, z. B. mit hyd,rolysierenden Mitteln, abgebaut. Damit war bisher jedoch stets eine so starke Senkung des Durchschnittsmolekulargewichts der Gelatine verbunden, daß die Retentionsperiode einer solchen Lösung untragbar verkürzt wurde. Man hat zwar schon derart abgebaute Gelatine durch einen sekundären Kondensationsprozeß (z. B. mit Bernsteinsäureanhydrid oder dem Anhydrid oder Chlorid einer anderen Polycarbonsäure) wieder zu größeren Molekülen aufgebaut oder Gelatine z. B. mit Glyoxal, Acetaldehyd oder Chinon bei pH 7 bis 4,5 kondensiert und anschließend mit Wasserstoffperoxyd bei plI 7,5 bis 5.5 oxydiert bzw. mit Formaldehyd behandelte Gelatine mit Eiweiß spaltenden Agentien partiell abgebaut; diese Verfahren sind jedoch alle sehr umständlich. Außerdem setzt man derartigen Lösungen häufig aus Gründen der Isotonie Kochsalz zu, so daß solche Lösungen für gewisse Fälle (z. B. bei nephrotischen Erkrankungen) nicht verwendet werden können, weil hier Kochsalz kontraindiziert ist.
Die Erfindung beschäftigt sich tnit der Aufgabe, eine als Plasma- oder Serumersatz geeignete Gelatinelösung durch ein einfaches Verfahren herzustellen, das folgenden Voraussetzungen entspricht: Die Gelatine darf nur in so geringem Ausmaß abgebaut werden, daß die Retentionsperiode nicht wesentlich herabgesetzt wird; sie darf außerdem keinen Kochsalzzusatz erfordern: sie soll physiologisch gut verträglich und bei Zimmertemperatur flüssig sein, und ihre Stabilität soll auch nach Zugabe therapeutisch wertvoller, bei Blutersatzflüssigkeiten üblicher Zusatzstoffe erhalten bleiben.
Nach der Erfindung werden diese Bedingungen dadurch erfüllt, daß man eine bei Zimmertemperatur gelatinierende wäßrige Gelatinelösung mit Glucamin, niedertnolekularetn N-Alkyl- oder N-Aralkylglucatnin allein oder in Gegenwart von etwa 2 Äquivalenten (bezogen auf Glucamin) einer physiologisch indifferenten, vorzugsweise zweibasischen Säure oder mit Tatirin, vorzugsweise in der Wärme, behandelt. Diese Behandlung soll mindestens so lange fortgesetzt werden, bis eine bei Zimmertemperatur flüssig bleibende Lösung erreicht ist, jedoch nicht länger als bis zu dem Zeitpunkt, zu welchem das durchschnittliche Molekulargewicht der Gelatine - gemessen nach üblichen Methoden - um etwa 20% gesenkt ist.
Die 1\T-alkylierten und N-aralkylierten Glucamine können z. B. durch Hydrierung eines Gemisches von Glukose und der entsprechenden primären Amine nach der von K a r r e r und H e r k e n r a t h (Helv. Chim. Acta, Bd.20, S.83 [1937]) beschriebenen Methode hergestellt werden. Glucamin selbst kann man durch hydrierende Spaltung seines N-Benzylderivates gewinnen.
Als physiologisch indifferente Säuren kommen z. B. H" S 04, Adipinsäure, Bernsteinsäure usw. in Frage. Einer wie oben beschrieben behandelten Gelatinelösung kann man noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, wie z. B. Vitamine, Hormone, Rutin oder seine wasserlöslichen Derivate, wie z. B. Rutinschwefelsäureester-Natriumsalz, Glukose, Fruktose usw. zusetzen, ohne daß die Stabilität der Lösung dadurch beeinträchtigt wird. Sie besitzen einen sehr breiten Indikationsbereich, weil vorzugsweise solche Mengen an Chemikalien (Glucamin usw.) verwendet werden, daß die Endlösung isotonisch und daher ein Kochsalzzusatz nicht erforderlich ist.
Das Verfahren nach der Erfindung hat insbesondere den Vorteil, daß die zugesetzten Stoffe in der Lösung verbleiben können und daß somit keine Trennungsverfahren notwendig sind.
Die hiernach gewonnenen Gelatinelösungen besitzen entsprechend dem erhalten gebliebenen hohen Durchschnittsmolekulargewicht der Gelatine eine genügend lange Retentionsperiode; sie sind andererseits bei Zimmertemperatur flüssig und erweisen sich z. B. den ebenfalls flüssig bleibenden. häufig als Blutersatz verwendeten Dextranlösungen überlegen. Das zeigt sich z. B. deutlich bei der Prüfung am Hund nach S c h e g a. Bei dieser Prüfung (Beiträge zur Klinischen Chirurgie, Bd.188, S. 109 [1954]) wird nach Ersatz des entnommenen Blutes durch die Blutplasmaersatzflüssigkeit die Oedembereitschaft an einer mobilisierten Darmschlinge geprüft, wobei sich die erfindungsgemäßen Gelatinelösungen als vorteilhaft erwiesen.
Beispiele 1. Eine etwa 80° C heiße Lösung von 540 g Gelatine in 81 Wasser wird mit 1 bis 2,5% N-Methylglucamin versetzt und einige Stunden auf 100° C erhitzt. Nach Abkühlen und Neutralisation wird mit Wasser auf 9 1 aufgefüllt und in der Hitze sterilisiert.
2. Eine Lösung von 300 g Gelatine in 4 1 heißem Wasser wird nach Zusatz von 125 g Taurin längere Zeit auf etwa 100° C Innentemperatur erhitzt, abgekühlt. neutralisiert, mit Wasser auf 51 aufgefüllt und sterilisiert.
3. Eine Lösung von 600 g Gelatine in 9 1 heißem Wasser wird mit 40g N-Methyl-glucamin mehrere Stunden bei 100° C gehalten. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur und Neutralisieren werden 72 g Kochsalz zugesetzt, mit Wasser auf 101 aufgefüllt und sterilisiert.
4. Eine Lösung von 300g Gelatine in 41 Wasser wird mit 100 g N-Benzyl-glucamin oder 100 g Glucamin oder 100g N-Äthyl- oder N-Propyl-glucamin versetzt und 1 bis 5 Stunden auf etwa 100° C erhitzt. Nach Abkühlung und Neutralisation wird mit Wasser auf 5 1 aufgefüllt und sterilisiert.
5. Eine Lösung von 300 g Gelatine in Wasser wird mit einer Lösung von 50g N-Methyl-glucamin und 37,4 g Adipinsäure in Wasser I/3 bis 3 Stunden auf etwa 100° C erhitzt. Dann wird abgekühlt, neutralisiert, mit Wasser auf 5 1 aufgefüllt und sterilisiert.
6. 300 g Gelatine werden in 3,5 1 heißem Wasser gelöst. Nach Zusatz von 50 g N-Methyl-glucamin und 25,2g 100%iger Schwefelsäure wird einige Zeit auf 1Q0° C erhitzt, abgekühlt, mit 1\T-Methyl-glucamin neutralisiert, auf 5 1 aufgefüllt und sterilisiert.
7. 300 g Gelatine werden in 41 heißem Wasser gelöst, mit 50 g Benzvl-glucamin und 21,8 g Bernsteinsäure versetzt und auf 100° C erhitzt. Nach einiger Zeit wird abgekühlt, mit Benzyl-glucamin neutralisiert, auf 5 1 aufgefüllt und sterilisiert.
B. Eine mit 50 g Glucamin und 27,1 g 100%ige Schwefelsäure versetzte Lösung von 300 g Gelatine in 3.51 Wasser wird nach einigem Erwärmen auf etwa 100° C abgekühlt, mit Glucamin neutralisiert, auf 5 1 aufgefüllt und sterilisiert.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Lösungen für Blutplasmaersatz, dadurch gekennzeichnet, daß man eine bei Zimmertemperatur gelatinierende wäßrige Gelatinelösung mit Glucamin, niedermolekularem N-Alkyl-, '\T-Aralkylglucamin oder mit Taurin, vorzugsweise in der Barme, so lange behandelt, daß eine bei Zimmertemperatur flüssig bleibende Lösung entsteht, jedoch nicht so lange, daß das durchschnittliche Molekulargewicht der Gelatine um mehr als etwa 20% gesenkt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gelatinelösung mit Glucamin oder dessen Derivaten in Gegenwart von etwa 2 Äquivalenten einer physiologisch indifferenten Säure (bezogen auf Glucamin) erhitzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Behandlung der Gelatinelösung solche Mengen der genannten Chemikalien (Glucamin usw.) benutzt, daß die entstehende Lösung isotonisch ist.