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Verfahren zur Herstellung von primären ß-Aminoketonen Während es leicht
gelingt, mit Formaldehyd kondensierbare Ketone durch Kondensation mit Formaldehyd
und den Salzen sekundärer Amine in ß-Dialkylaminoketone (Mannich-Basen) überzuführen,
bleibt die analoge Reaktionsfolge bei Verwendung von Salzen des Ammoniaks oder primärer
Amine nicht bei der einfachen Verknüpfung der intermediär rein schematisch anzunehmenden
Methylolverbindung stehen. Verbindungen der allgemeinen Konstitution
sind daher mittels der bekannten Mannich-Synthese an sich direkt nicht zugänglich.
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Es wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise dadurch zu ß-Aminoketonen
gelangen kann, daß man ß-Dialkylaminoketone durch Umsetzung mit Phthalimid unter
Abspaltung von Dialkylamin in ß-Phthaliinidoketone überführt und diese durch anschließende
Hydrolyse in an sich bekannter Weise mit Mineralsäuren zu den Salzen der ß-Aminoketone
verseift.
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So entsteht beispielsweise aus /')-Dimethylamiiiopropiophenon durch
Einwirkung von Phthalimid unter Abspaltung von Dimethylamin das ß-Phthalimidopropiophenon;
dessen Verseifung mit starker Salzsäure das Hydrochlorid des ß-Aminopropiophenons
ergibt:
Zweckmäßig führt inan die Umsetzung des ß-Dialkylaminoketons mit dem Phthalimid
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Dioxan oder in Alkoholen,
durch. Zur Beschleunigung der Umsetzung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, beim
Kochpunkt des Lösungsmittels zu arbeiten; außerdem wurde festgestellt, daß durch
geringe Mengen starker Alkalien. wie Ätznatron, Ätzkali oder Alkali.lallcoliolate,
die Reaktion katalytisch beschleunigt wird.
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G#egenüber dein bisher bekannten Verfahren zur I-Ierstellung von ß-Phthalimido-ketonen
durch Umsatz von /3-Ilalogen-hetonen mit Phthalimid-kalium stellt <las erfindungsgemäße
Verfahren einen wesentlichen Fortschritt dar, da die als Ausgangsmaterial nunmehr
benutzten /3-Dialkyl-aniino-l;etone wesentlich leichter zugänglich sind als die
bisher benutzten ß-Halogenketone.
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Die Verseifung der in erster Stufe des Verfahrens erzeugten ß-Acylimidoketone
geschieht zweckmäßig durch Erhitzen mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren,
wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wobei man vorteilhaft unter Druck auf 100
bis 200° C, vorzugsweise 150° C, erhitzt.
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Die als Zwischenprodukte des neuen Verfahrens erfindungsgemäß erhaltenen
ß-Phthalimidoketone können im Ketonteil der Molekel zusätzliche Substituenten, wie
beispielsweise im o-Nitro-ß-phthalimidopropiophenon eine Nitrogruppe, enthalten;
ist die Herstellung eines eine zusätzliche Aminogruppe tragenden ß Aniinolcetons,
wie beispielsweise beim o-Aminoß
-aminopropiophenon, beabsichtigt,
so wird man die Reduktion der Nitrogruppe zweckmäßig auf der Stufe des o-Nitro-ß-phthalimidoketons
vornehmen, weil die Amine auf dieser Stufe leichter zu isolieren und zu reinigen
sind.
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Beispiel 1 1.87g (0,0105 Mol) ß-Dimethy laminopropiophenon werden
in 15 ccm absolutem Alkohol gelöst, mit 1,55 g (0,0105 Mol) Phthalimid versetzt
und 1 Stunde am Rückfluß gekocht bis zur Lösung des Phthalimids. Nach weiterem 15stiindigem
Kochen scheidet sich aus der klaren hellgelben Lösung beim Abkühlen 0,7 g nicht
umgesetztes Phthaliinid ab. Das alkoholische Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der
gelbe ölige Rückstand in Äther aufgenommen, von nicht umgesetztem Phthalimid filtriert
und die ätherische Lösung einmal mit verdünnter Salzsäure und danach mit 2 n-Natronlauge
durchgeschüttelt. Die gelbe ätherische Lösung wird nach dem Trocknen (Natriumsulfat)
eingedampft, wobei ein gelber Rückstand verbleibt, der nach dem Aufnehmen in wenig
Methanol kristallisiert.
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Ausbeute: 90 mg ß-Phthalimidopropiophenon, farblose Prismen vom F.
130 bis 131° C (aus Benzol-Petroläther).
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Durch Hydrolyse des so erhaltenen ß-Phthalimidopropiophenons in an
sich bekannter Weise [Am. Soc., 41, 846 (1919] erhält man das ß Amionpropiophenonhydrochlorid
vom F. 128° C.
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Beispiel 2 12g (0,046 Mol) o-Nitro-ß-dimethylaminopropiophenon-hy
drochlorid (C. M a n n i ch und H. D a n -n e h 1, Arch. Pharm., 276, 206 (1938)
] werden in 120 ccm Wasser gelöst, auf 0° C abgekühlt, mit 80 ccm Äther überschichtet
und tropfenweise unter ständigem Schütteln mit etwa 20 ccm eiskalter 2 n-Natronlauge
versetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird die ätherische Lösung mit 6,8
g (0,046 Mol) Phthalimid versetzt, der Äther zum größten Teil abdestilliert, der
Rückstand in 30 ccm absolutem Alkohol gelöst und mit wenig Natriumalkoholat versetzt.
Nach 2stündigem Kochen am Rückfluß ist alles Phthalimid in Lösung gegangen. Beim
Abkühlen der rotbraunen Lösung kristallisiert das Reaktionsprodukt teilweise aus.
Die alkoholische Lösung wird vom Bodenkörper dekantiert, mit 150 ccm Wasser verdünnt
und zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Man nimmt mit der abgetrennten Ätherlösung
den zuvor abgeschiedenen Bodenkörper auf, schüttelt die Lösung einmal mit verdünnter
Salzsäure, dreimal mit 2 n-Natronlauge, wäscht mit Wasser und kristallisiert den
Rückstand der Ätherlösung durch Aufnehmen in wenig Methanol. Auf diese Weise erhält
man -1,5g = 30% der Theorie an o-Nitro-ß-phthalimidopropiophenon vom F. 154 bis
155° C (aus Aceton/1letliaiiol).
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3 g des so erhaltenen o-Nitro-ß-phthalimidopropiophenons werden, gelöst
in 15 ccm Eisessig, nach Zu->atz von 9ccm konzentrierter Salzsäure li!zStuiiden
im Rohr auf 150° C erhitzt. Die stark saure Lösung wird nach dem Abkühlen mit Wasser
verdünnt, von ausgeschiedener Phthalsäure abfiltriert und im Vakuum bis nahezu zur
Trockne eingeengt. Beim Aufnehmen des Rückstandes in heißem Aceton kristallisiert
das o-Nitro-ß-aminopropiophenon-hydrochlorid in farblosen Tafeln. F. 169 bis 171°
C unter Zersetzung. Ausbeute: 1,5 g=70% der Theorie. Pikrat: F. 159 bis 160° C unter
Zersetzung. Beispiel 3 1 g (0,0034 Mol) o-Amino-ß-phthalimidopropiophenon-hydrochlorid
(F. 173 bis 174° C; erhalten durch Zinnchlorür-Reduktion des o-Nitro-ß-phthaliminopropiophenons)
wird, gelöst in 5 ccm Eisessig, nach Zusatz von 3 ccm konzentrierter Salzsäure 1
Stunde im Rohr auf 150° C erhitzt. Nach der Aufarbeitung analog Beispiel 2 erhält
man einen Rückstand, der nach Lösung in 3 ccm heißem Alkohol beim Abkiihlen kristallisiert.
Das so erhaltene o-Aminoß-aminopropiophenon- (Kynurain in-) hydrochlori d schmilzt
bei 185 bis 187° C unter Zersetzung. Ausbeute: 0,65 g=81 % der Theorie. Pikrat:
F. 166 bis 167° C unter Zersetzung. N, N-Diacetylverbindung: F. 133 bis 134° C.