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DE10248925A1 - Neue Verbindungen mit dopaminerger und/oder serotoninerger Aktivität - Google Patents

Neue Verbindungen mit dopaminerger und/oder serotoninerger Aktivität Download PDF

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DE10248925A1
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DE
Germany
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compound
general formula
methoxyphenyl
chlorophenyl
preparation
Prior art date
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Vukic Prof. Soskic
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ProteoSys AG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuartigen Verbindungen der 4-[2-(4-Arylpiperazin-1-yl)-ethoxy]benzo-1,2-diamin I, ihre Derivate in Form der Benzoimidazol-2-thione, Benzoimidazole, Benzoimidazol-2-one und Benzotriazole sowie die Verwendung ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze als dopaminerge und serotoninerge Agenzien und die Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen sowie ihre Verwendung als dopaminerge und serotoninerge Agenzien und die Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • In der Human-Medizin sind dopaminerge und serotoninerge Pharmazeutika heute weit verbreitet. Dopaminerge und serotoninerge Pharmazeutika kamen in den frühen fünfziger Jahren in Form von Chlorpromazin, einem Dopamin-Antagonist, erstmalig auf den Markt. Bis heute fanden verschiedene Antagonisten und auch Agonisten weite Verbreitung in der Human-Medizin zur Behandlung zahlreicher Krankheiten wie beispielsweise Parkinson, Schizophrenie und verschiedener neurohumoraler Störungen.
  • In der wissenschaftlichen Literatur existieren diverse Übersichtsartikel zu diesem Thema: Glennon, R.A. and Westkaemper, R.B. Trends in Receptor Research, Pharmaco Chemistry Library Vol. 18, p. 185 – 207, El sevier, 1989; Horn, A.S, Comprehensive Med. Chem., ed. Hansch, C., Vol. 3, p. 231 – 290, Pergamon Press, 1990; Saxena, P.R., Clarke, D.E., Ford, A.P.D.W., Mylecharane, E.J., Tyers, M.B.,Barnes, J.C., Yocca, F.D. Pharmacological Sciences: Perspectives for Research and Therapy in the Late 1990s, p. 231, ed. Bikhauser Verlag; Howard, H.R. Exp. Opin. Ther. Patents (1997) 7 (4) p. 353 – 369; Kerrigan, F. Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8 (4) p. 439 – 460; Lie'geois, J-F., Eyrolles, L., Bruhwyler, J., Delarge, J. Curr. Med. Chem. 5, p. 77 – 100, 1998; Nakazato, A., Okuyama, S. Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (1) p. 75 – 98.
  • Neben ihren positiven Eigenschaften besitzen die derzeitig eingesetzten Substanzen jedoch zumindest teilweise zahlreiche Nachteile in Form von unerwünschten Nebenwirkungen. Aufgrund dieser Nebenwirkungen erwuchs die Notwendigkeit zur Entwicklung neuer Pharmazeutika, bei denen diese Nebenwirkungen auf ein Minimum reduziert sind.
    •
  • Das Ziel der Erfindung war demnach die Bereitstellung neuer Substanzen mit einer dopaminergen und/oder serotoninergen Aktivität.
  • Diese Aufgabe wird durch die neuen Verbindungen gemäß der unabhängigen Ansprüche 1 und 2 und das Verfahren zu ihrer Herstellung entsprechend der Ansprüche 3 bis 14 gelöst. Die Verwendung der neuen Substanzen wird in den Ansprüchen 15 und 16 beschrieben. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.
  • In dieser Erfindung werden neue Verbindungen, welche zum Teil sowohl eine dopaminerge wie auch eine serotoninerge Aktivität aufweisen, sowie ihre Synthese beschrieben.
  • Diese neuartigen Verbindungen verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften in Form von selektiven Effekten auf das dopaminer ge wie serotoninerge System durch Stimulierung von, überwiegend D2, Dopaminrezeptoren und 5HT1A Serotoninrezeptoren.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuen Verbindungen 1 bis V. Die neuartigen Verbindungen werden durch die folgenden Strukturformeln dargestellt:
  • 1
    Figure 00030001

    4-[2-(4-Arylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-benzo-l,2-diamin I,
    5-[2-(4-Arylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-1H-benzoimidazol II;
    5-[2-(4-Arylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thion III;
    5-[2-(4-Arylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on IV und
    6-[2-(4-Arylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-1H-benzotriazol V, wobei Aryl ein Element der Gruppe Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl und 3-Trifluoromethylphenyl ist.
  • Der prinzipielle Syntheseweg der Verbindung I ist in 2 von oben nach unten dargestellt und läßt sich als Ablauf folgender Reaktionen ausgehend von Nitrophenol XII wie folgt beschreiben: Alkylierung 1 > Reduktion 1 > Nitrierung > Hydrolyse > Alkylierung 2 > Reduktion 2.
  • Ausgehend vom kommerziell erhältlichen Nitrophenol XII wird durch eine erste Alkylierung XI erhalten, woraus anschließend durch eine erste Reduktion X hervorgeht. Durch eine anschließende Nitrierung von X entsteht IX, welches durch eine Hydrolyse zu VII umgesetzt wird. VII wird als Alkylierungsreagenz mit VIII zu VI umgesetzt, aus welchem durch eine zweite Reduktion das Zielmolekül I hervorgeht.
  • Dieses Zielmolekül wird durch vier verschiedene Modifizierungen zu den neuen Verbindungen II, III, IV und V umgesetzt.
  • Abbildung 2
    Figure 00050001
  • Im ersten Alkylierungsschritt wird die Verbindung 1-(2-Chloroethoxy)-4-nitrobenzol XI ausgehend von Nitrophenol XII durch eine Alkylierungsreaktion mit 1,2-Dichlorethan in einem organischen Lösungsmittel der Gruppe Methylethylketon, Acetonitril, DMF, Toluol und/oder Xylol in Gegenwart einer anorganischen Base aus der Gruppe Li-, Na-, K-, CaCO3 bei erhöhter Temperatur erhalten.
  • Im anschließenden Reduktionsschritt wird Verbindung 1-(2-Chloroethoxy)-4-nitrobenzol XI mit Zinkstaub in einer Mischung aus Essigsäure und Acetanhydrid zu N-[4-(2-Chloroethoxy)-phenyl)-acetamid X umgesetzt.
  • In der folgenden Nitrierung wird N-[4-(2-Chloroethoxy)-phenyl)-acetamid X durch direkte Nitrierung mit kochender 20 %iger Salpetersäure zu N-[4-(2-Chloroethoxy)-2-nitrophenyl]-acetamid IX umgesetzt.
  • Anschließend wird N-[4-(2-Chloroethoxy)-2-nitrophenyl]-acetamid IX durch Hydrolyse in einer kochenden 4N anorganischen Säure, vorzugsweise HCl, HBr oder H2SO4, zu 4-(2-Chloroethoxy)-2-nitrophenylamin VII hydrolysiert.
  • Im anschließenden Alkylierungsschritt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 4-{2-[4-Arylpiperazin-1-yl]-ethoxy}-2-nitrophenylamin VI ausgehend von den kommerziell erhältlichen Piperazinen VIII (wobei Aryl ein Element der Gruppe Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl und 3-Trifluoromethylphenyl ist) mit 4-(2-Chloroethoxy)-2-nitrophenylamin VII in einer Alkylierungsreaktion in Gegenwart einer anorganischen Base, vorzugsweise Natriumcarbonat und/oder Kaliumiodid, bei erhöhter Temperatur erhalten.
  • Im abschließenden Reduktionsschritt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 4-[2-(4-Arylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-benzo-1,2-diamin I durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel 4-{2-[4-Arylpiperazin-1-yl]-ethoxy}-2-nitrophenylamin VI unter Verwendung von Raney-Nickel in einem Gemisch aus einem oder mehreren Alkoholen, vorzugsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol und/oder i-Propanol, sowie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere Dichlorethan, in Gegenwart von Hydrazinhydrat hergestellt.
  • Durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit
    • a) Ameisensäure für die Herstellung von Benzoimidazolen (II) oder
    • b) Kohlenstoffdisulfid, XOH (X= Li, Na, K, R4N; R= Alkyl) und einem Alkohol aus der Gruppe Methanol, Ethanol, n-Propanol und/oder i-Propanol für die Herstellung von Benzoimidazol-2-thionen (III-1 bis 8) oder
    • c) 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, für die Herstellung von Benzoimidazol-2-onen (IV-1 bis 8) oder
    • d) einem Nitrit MNO2 (M= Li, Na, K) in einer schwachen Säure, vorzugsweise Essigsäure oder Propionsäure, für die Herstellung von Benzotriazolen (V-1 bis 3) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II, III, IV und V hergestellt (3).
  • Abbildung 3
    Figure 00070001
  • IR, 1H-NMR und massenspektroskopische Untersuchungen bestätigen die Strukturen der neu hergestellten Verbindungen.
  • Alle neuen Verbindungen wurden auf ihre in vitro Bindungsaffinität bezüglich der D1- und D2-Dopamin und 5HT1A-Serotonin Rezeptoren getestet. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse der Messungen der Affinitäten und Selektivitäten der neuen Liganden bezüglich der Bindungen an die D, und D2 dopaminergen und 5HT1A serotoninergen Rezeptoren dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Die angegebenen Meßwerte entsprechen den Mittelwerten dreier unabhängiger Experimente, die dreifach mit acht konkurrierenden Ligandenkonzentrationen im Bereich von 10–4 bis 10–10 M und 0,2 nM an [3H]SCH 23390 und [3H]spiperone und 0.6 nM an [3H]-8-OH-DPAT durchgeführt wurden. Die Affinität der Liganden ist in Form der Inhibitations-Konstanten (Ki) in nM gezeigt.
  • [3H]SCH 23390 (D1-selektiv), [3H]spiperon (D2-selektiv) und B-OH-[3H]DPAT (5NT1A-selektiv) wurden als Radioliganden verwendet (Kosti, S. et al. Arzneim. Forsch., Drug Res. 44, 697 – 702, 1994; Hojer, D., Engel, G., Kalkman, H.O., Eur. J. Pharmacol. 118, 13 – 23, 1985).
  • Frische, aus dem Hippokampus und Cauda von Rindern isolierte, synaptosomale Membranen wurden zur Gewinnung von Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren verwendet.
  • Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren sowie die Verbindungen durch ausführliche Beschreibung von besonderen Ausführungsformen sowie durch Beispiele erläutert. In diesen Ausführungsformen können einzelne Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination mit anderen Merkmalen verwirklicht sein. Die beschriebenen besonderen Ausführungsformen dienen lediglich zur Erläuterung und zum besseren Verständnis der Erfindung und sind in keiner Weise einschränkend zu verstehen.
  • Experimentelles und Beispiele
  • 1. Synthese von 4-[2-(4-Arylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-benzo-1,2-diamin I (2)
  • a) Methode zur Alkylierung von 4-Nitrophenol XII
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenol XII (0,5 mol) in 350 ml Methylethylketon wurden unter Rühren 60 g (0,5 mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 ml 1,2-Dichlorethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren für 36 h refluxiert. Nach dem Ende der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 1 l Wasser gegossen. Die Reaktionsprodukte wurden 3x mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt aus 90 %igem Ethanol umkristallisiert.
  • b) Methode zur Reduktion von 1-(2-Chloroethoxy)-4-nitrobenzol XI
  • 0,25 mol von 1-(2-Chloroethoxy)-4-nitrobenzol XI wurden in einer Mischung aus 300 ml Essigsäure und 250 ml Acetanhydrid gelöst. Die Mischung wurde gerührt und 195 g Zinkstaub wurden in drei Portionen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde im Ölbad unter Rühren auf 80 °C erhitzt. Nach dem Ende der Reaktion, nach ca. 6 h, wurde die Reaktionsmischung durch einen Sinterglasfilter filtriert, und das Filtrat wurde anschließend im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert.
  • c) Methode zur Nitrierung von N-[4-(2-Chloroethoxy)-phenyl]-acetamid X
  • Feinpulverisiertes N-[4-(2-Chloroethoxy)-phenyl]-acetamid X (0,2 mol) wurde portionsweise zu 300 ml kochender 20 %iger Salpetersäure unter Rühren hinzugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und über 500 g zerstoßenes Eis gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus 90 %igem Ethanol umkristallisiert.
  • d) Methode zur Hydrolyse von N-[4-(2-Chloroethoxy)-2-nitrophenyl]-acetamid IX
  • 0,1 mol von N-[4-(2-Chloroethoxy)-2-nitrophenyl]-acetamid IX wurden in 120 ml 4N Salzsäure resuspendiert und für 4 h refluxiert. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht bei 4 °C gekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus 90 %igem Ethanol umkristallisiert.
  • e) Allgemeine Methode zur Alkylierung der Piperazine VIII.
  • Zu einer Lösung von 20 mmol von 4-(2-Chloroethoxy)-2-nitrophenylamin VII, 22 mmol eines Piperazins VIII, 25 ml Dimethylformamid (DMF) wurde eine Mischung aus 3,18 g Natriumcarbonat und 1 g Kaliumiodid unter Rühren hinzugefügt und 24 h bei 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag verworfen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel, chromatographisch gereinigt und aus heißem Isopropanol umkristallisiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI:
  • 4-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-2-nitrophenylamin VI-1;
    4-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-2-nitrophenylamin VI-2;
    4-{2-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-2-nitrophenylamin VI-3;
    4-{2-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-2-nitrophenylamin VI-4;
    4-{2-[4-(2-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-2-nitrophenylamin VI-5;
    4-{2-[4-(3-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-2-nitrophenylamin VI-6;
    4-{2-[4-(4-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-2-nitrophenylamin VI-7;
    4-{2-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-2-nitrophenylamin VI-8 wurden auf die gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindung VIII synthetisiert, wobei Ar ein Element der Gruppe Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl und 3-Trifluoromethylphenyl ist.
  • f) Allgemeine Methode zur Reduktion der Verbindungen VI
  • 0,4 – 0,5 g Raney-Nickel wurde in kleinen Mengen unter Rühren zu einer Lösung aus 6,5 mmol der Nitroverbindung VI in 12 ml Ethanol, 12 ml 1,2-Dichlorethan und 2 ml (20 mmol) Hydrazinhydrat bei 30 °C zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe des Raney-Nickels wurde die Mischung im Wasserbad für 60 min. auf 50 °C erhitzt und anschließend über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt für die weiteren Synthesen eingesetzt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    4-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-benzo-1,2-diamin I-1;
    4-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy}-benzo-1,2-diamin I-2;
    4-{2-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy}-benzo-1,2-diamin I-3;
    4-{2-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy}-benzo-1,2-diamin I-4;
    4-{2-[4-(2-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy}-benzo-1,2-diamin I-5;
    4-{2-[4-(3-Chiorophenyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy}-benzo-1,2-diamin I-6;
    4-{2-[4-(4-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy}-benzo-1,2-diamin I-7; 4-{2-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy}-benzo-1,2-diamin I-8 wurden auf gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der jeweils entsprechenden Ausgangsverbindungen VI-1 bis 8 synthetisiert.
  • 2. Synthese der Verbindungen II, III, IV und V (3)
  • a) Allgemeine Methode zur Synthese der 1H-Benzoimidazole II
  • 2 mmol des Diamins I wurde zusammen mit 5,6 mmol 96 %iger Ameisensäure für 2 h auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5 ml 10 %ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum aufkonzentriert. Das resultierende 1H-Benzoimidazol wurde chromatographisch gereinigt und aus heißem Ethanol umkristallisiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II:
    5-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-1H-benzoimidazol II-1;
    5-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1H-benzoimidazol II-2;
    5-{2-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1H-benzoimidazol II-3;
    5-{2-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1H-benzoimidazol II-4;
    5-{2-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1H-benzoimidazol II-5 wurden auf gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der jeweils entsprechenden Ausgangsverbindung I-1 bis 5 synthetisiert.
  • b) Allgemeine Methode zur Synthese der Benzoimidazol-2-thione III 0,28 ml Kohlenstoffdisulfid (5,8 mmol) und 0,28 g KOH in 0,6 ml Wasser wurden zu 2 mmol des Diamins I, die zuvor in 5 ml Ethanol gelöst wurden, zugegeben. Nach dreistündigem Refluxieren wurde Aktivkohle zugegeben und die gesamte Suspension über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 10 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung resuspendiert, mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum aufkonzentriert. Das resultierende Benzoimidazol-2-thion wurde chromatographisch gereinigt und aus heißem Ethanol umkristallisiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel III:
    5-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thion III-1;
    5-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thion III-2;
    5-{2-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thion III-3;
    5-{2-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thion III-4;
    5-{2-[4-(2-Chlorophenyl)-piperazin-l-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thion III-5;
    5-{2-[4-(3-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thion III-6;
    5-{2-[4-(4-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thion III-7;
    5-{2-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thion III-8 wurden auf gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der jeweils entsprechenden Ausgangsverbindung I-1 bis 8 synthetisiert.
  • c) Allgemeine Methode zur Synthese von Benzoimidazol-2-onen IV 1,4 g 1,1'-Carbonyldiimidazol (8,6 mmol) wurden in Portionen zu einer gerührten Lösung aus 12 ml trockenem Acetonitril und 0,72 g des Diamins 1 (2 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Reaktionsmischung für weitere 30 min. gerührt und anschließend bei 4 °C über Nacht aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus einer Chloroform/Ethanol Mischung umkristallisiert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV:
    5-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on IV-1;
    5-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on IV-2;
    5-{2-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on IV-3;
    5-{2-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on IV-4;
    5-{2-[4-(2-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on IV-5;
    5-{2-[4-(3-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on IV-6;
    5-{2-[4-(4-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on IV-7;
    5-{2-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on IV-8 wurden auf gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der jeweils entsprechenden Ausgangsverbindung I-1 bis 8 synthetisiert.
  • d) Die allgemeine Methode zur Synthese von 1H-Benzotriazolen V
  • Zu einer gekühlten Lösung aus 0,24 g Natriumnitrid (3,47 mmol) in 0,36 ml Wasser wurde eine auf 0 °C gekühlte Mischung aus 0,8 g des Diamins I (3,1 mmol) in 0,7 ml Essigsäure und 1,4 ml Wasser hinzugegossen. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Reaktionsmischung für weitere 10 bis 15 min. auf 70 °C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, mit Methylenchlorid extrahiert und anschließend im Vakuum aufkonzentriert. Die resultierenden Benzotriazole wurden chromatographisch gereinigt und aus heißem Ethanol umkristallisiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel V:
    6-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-1H-benzotriazol V-1;
    6-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1H-benzotriazol V-2;
    6-{2-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-1H-benzotriazol V-3 wurden auf gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der jeweils entsprechenden Ausgangsverbindung I-1 bis 3 synthetisiert.
  • 3. Präparation der Membranen, Radioliganden Bindungsassays und Datenanalyse
  • Die synaptosomalen Membranen für das Radioliganden Bindungsassay wurden wie in (Soskic at al. J. Pharm. Pharmacol. 43, 27-31, 1990) beschrieben aus den Kernen frischer Cauda und dem Hippokampus von Rindern gewonnen [3H]SCH23390 (spezifische Aktivität 80 Ci pro mM), [3H]spiperone (spezifische Aktivität 70,5 Ci pro mM) sowie 8-OH-[3H]DPAT (spezifische Aktivität 223 Ci pro mM) wurden zur Markierung der D1-, D2- und 5-HT1A-Rezeptoren verwendet (Amersham Biosciences GmbH, Braunschweig, Deutschland).
  • a) [3H]spiperone-Rezeptor Bindungsassay
  • Die [3H]spiperone-Bindung wurde untersucht an Membranprotein-Konzentrationen von 0,7 mg pro ml in einer Lösung, welche 1 mM EDTA, 4 mM Magnesiumchlorid, 1,5 mM Kalziumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 120 mM Natriumchlorid sowie 25 mM Tris-HCl enthält. Der Versuch wurde bei 37 °C bei einem pH von 7,4 für 20 min. in einem Gesamtvolumen von 1 ml durchgeführt. Die Bindung des Radioliganden an 5-HT2-Rezeptoren wurde durch 50 nM Ketanserin verhindert. Die Ki-Werte wurden bestimmt durch konkurrierende Bindung an 0,2 mM Radioliganden und 8-10 unterschiedliche Konzentrationen einer jeden neuen Verbindung vom II-V im Bereich von 10–4-10–10 mol. Unspezifische Bindung wurde gemessen in Gegenwart von 1 mM (+)-Butaclamol. Die Reaktion wurde abgestoppt durch eine schnelle Filtration durch einen Whatman GF/C-Filter, welcher anschließend dreimal mit 5 ml eiskaltem Inkubationspuffer gewaschen wurde. Jeder Messwert wurde dreifach bestimmt. Die zurückbehaltene Radioaktivität wurde gemessen durch Einbringen des trockenen Filters in 10 ml einer toluolbasierenden Szintilationslösung und in einem Szintilationszähler (1219 Rackbeta Wallac) bei einer Effizienz von 51-55 % für Tritium gezählt.
  • b) [3H]SCH23390-Rezeptor Bindungsassay
  • Die Bindung von [3H]SCH23390 wurde mit Hilfe des gleichen Schnellfiltrationsassays untersucht wie unter a) beschrieben, jedoch in Abwesenheit von Ketanserin.
  • c) 8-OH-[3H]DPAT-Rezeptor Bindungsassay
  • Die 8-OH-[3H]DPAT-Bindung wurde in einer Lösung der folgenden Zusammensetzung untersucht:
  • 1 mM EDTA, 4 mM Magnesiumchlorid, 1,5 mM Kalziumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 120 mM Natriumchlorid, 25 mM Tris-HCl sowie 10 μM Nialamid und 0,1 % Ascorbinsäure und einer Membranproteinkonzentration von 0,7 mg pro ml, 0,6 nM Radioliganden und verschiedene Konzentrationen der zu testenden neuen Moleküle II bis V im Bereich von 10–10-10–4 M. Das Assay wurde in einem Endvolumen von 0,5 ml bei einem pH von 7,4 durchgeführt. Die Reaktionsgefäße wurde für 20 min. bei 37 °C inkubiert und die Reaktion wurde durch eine Vakuumfiltration durch einen Whatman GF/B-Filter abgestoppt. Die Filter wurden dreimal mit 5 ml eiskaltem 25 mM Tris-HCl Puffer (pH 7,4) gewaschen, und die an den Filter gebundene Radioaktivität wurde durch eine Flüssigszitilationsspektrometrie gemessen. Die spezifische Bindung an den 5-HT1A-Rezeptor wurde definiert als die Differenz zwischen der Bindung in Abwesenheit und in Anwesenheit von 10 μM 5-Hydroxytryptamin.
    •

Claims (16)

  1. Verbindungen der allgemeinen Strukturformel
    Figure 00200001
    wie auch der pharmakologisch akzeptablen Salze, wobei Ar ein Element der Gruppe: Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl und 3-Trifluoromethylphenyl ist.
  2. Verbindungen der allgemeinen Strukturformel,
    Figure 00200002
    wobei Ar ein Element der Gruppe Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl und 3-Trifluoromethylphenyl ist.
  3. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit Ameisensäure umgesetzt wird.
  4. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit Kohlenstoffdisulfid, XOH (X = Li, Na, K, R4N; R= Alkyl) und einem Alkohol der Gruppe Methanol, Ethanol, n-Propanol und/oder i-Propanol umgesetzt wird.
  5. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem aprotischen organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
  6. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit MNO2 (M= Li, Na, K) und einer schwachen Säure, vorzugsweise Essigsäure oder Propionsäure, umgesetzt wird.
  7. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 2 hergestellt wird.
  8. Ein Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Raney-Nickel erfolgt.
  9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Alkylierung von Aminen der allgemeinen Formel VIII,
    Figure 00220001
    wobei Ar ein Element der Gruppe Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl und 3-Trifluoromethylphenyl ist, mit 4-(2-Chloroethoxy)-2-nitrophenylamin VII
    Figure 00220002
    hergestellt wird.
  10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung VII gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Hydrolyse von Acetanilid IX
    Figure 00220003
    hergestellt wird.
  11. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung IX gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Nitrierung von Acetanilid X
    Figure 00230001
    hergestellt wird.
  12. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Reduktion und anschließender Acetylierung der Nitroverbindung XI
    Figure 00230002
    mit Zinkstaub in einer Mischung aus Essigsäure und Acetanhydrid hergestellt wird.
  13. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung XI gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Alkylierung von 4-Nitrophenol XII mit 1,2-Dichlorethan hergestellt wird.
  14. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 13 zur Herstellung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Alkylierung von 4-Nitrophenol XII mit 1,2-Dichlorethan eine Nitroverbindung XI, durch Reduktion und anschließende Acetylierung der Verbindung XI mit Zinkstaub in einer Mischung aus Essigsäure und Acetanhydrid ein Acetanilid X, durch Nitrierung der Verbindung X ein Acetanilid IX, durch Hydrolyse der Verbindung IX die Verbindung 4-(2-Chloroethoxy)-2-nitrophenylamin VII, durch Alkylierung von Aminen der allgemeinen Formel VIII (wobei Ar ein Element der Gruppe Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl und 3-Trifluoromethylphenyl ist) mit Verbindung VII eine Verbindung der allgemeinen Formel VI und schließlich durch Reduktion der Verbindung VI mit Raney-Nickel die Verbindung I hergestellt wird.
  15. Die Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung und/oder Vorbeugung gegen Leiden, insbesondere Nervenleiden, wobei die Verbindungen eine Änderung der Dopamin- und/oder Serotonin vermittelten Neurotransmission bewirken.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie gegebenenfalls übliche Hilfsstoffe enthält.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
EP2184272A4 (de) * 2007-08-21 2011-11-09 Shionogi & Co Piperazinderivat

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101815518B (zh) 2007-06-29 2013-01-09 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
SG195568A1 (en) * 2008-05-09 2013-12-30 Univ Emory Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS579769A (en) * 1980-06-23 1982-01-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 2-benzimidazolinone derivative
EP0694535A1 (de) * 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Nicht-peptidische Tachykinin-Rezeptor-Antagoniste
JP2002193946A (ja) * 2000-07-14 2002-07-10 Toyama Chem Co Ltd 新規ベンズイミダゾール誘導体またはその塩

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948775A (en) * 1997-03-19 1999-09-07 American Home Products Corporation 2- or 3-(substitutedaminoalkoxyphenyl)quinazolin-4-ones
US20040152740A1 (en) * 2002-09-09 2004-08-05 Nps Allelix Corporation Arylglycine derivatives for use as glycine transport inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS579769A (en) * 1980-06-23 1982-01-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 2-benzimidazolinone derivative
EP0694535A1 (de) * 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Nicht-peptidische Tachykinin-Rezeptor-Antagoniste
JP2002193946A (ja) * 2000-07-14 2002-07-10 Toyama Chem Co Ltd 新規ベンズイミダゾール誘導体またはその塩

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
JPWO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2009-07-16 塩野義製薬株式会社 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
EP2184272A4 (de) * 2007-08-21 2011-11-09 Shionogi & Co Piperazinderivat

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