DE10223784A1 - Neue Formulierung zur parenteralen Applikation von Crobenetine - Google Patents
Neue Formulierung zur parenteralen Applikation von CrobenetineInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine neue Formulierung, enthaltend Crobenetine oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze zur parenteralen Anwendung.
Description
- Die Erfindung betrifft eine neue Formulierung von (-)-(1R,2"S)-2-(2"-Benzyloxy)- propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (BIII 890) oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere seines Hydrochlorids, zur parenteralen, insbesondere zur intravenösen Anwendung, deren Herstellung und Verwendung.
- Mit den Bezeichnungen "BIII 890" und "Wirkstoff" ist stets die aus der WO 99/14199 bekannte Verbindung (-)-(1R,2"S)-2-(2"-Benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl- 6,7-benzomorphan der Formel:
in Form der freien Base oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, insbesondere in Form ihres Hydrochlorids, gemeint. Andere Bezeichnungen für BIII 890 sind Crobenetine und [2R-[2,3(S*),6]]- 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11,11-trimethyl-3-[2-(phenylmethoxy)propyl]-2,6-methano-3- benzazocin-10-ol. BIII 890 ist ein Natrium-Kanal-Blocker mit neuroprotektiven Eigenschaften; die Hauptindikationsgebiete sind thromboembolischer Schlaganfall, Hirnverletzungen und Schmerz. - Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Formulierung für den Wirkstoff BIII 890, insbesondere für dessen Hydrochlorid, bereitzustellen.
- Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation, umfassend den Wirkstoff BIII 890 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid, und Mannitol als einen Hilfsstoff. Die Menge an Mannitol wird bevorzugterweise so gewählt, das eine isotonische Lösung erhalten wird.
- Gegebenenfalls enthalten die erfindungsgemäßen, pharmazeutische Zusammensetzungen außerdem weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe, wie beispielsweise einen Essigsäure/Acetat-Puffer, bestehend aus Essigsäure und Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer, bestehend z. B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat. Üblicherweise wird die Menge der Pufferkomponenten so gewählt, daß ein bestimmter pH-Wert und eine bestimmte Pufferkapazität erreicht wird. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektionszwecke.
- Bevorzugterweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung neben dem Isotonanz Mannitol einen Essigsäure/Acetat-Puffer. Besonders bevorzugt ist dabei ein 0,005 bis 0,05-molarer, vorzugsweise ein 0,005 bis 0,02-molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 3,8 bis 5, ganz besonders bevorzugt ist ein 0,01-molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 4. Die Konzentrationsangabe bezieht sich hierbei auf die Gesamtkonzentration von Essigsäure und Acetat zusammen; das Verhältnis von Essigsäure zu Acetat ergibt sich aus dem gewünschten pH-Wert. Der angegebene pH-Wert wird sowohl in der reinen Puffer- als auch in der fertigen Injektions- bzw. Infusionslösung gemessen.
- Die folgende Tabelle gibt als Beispiele die genaue Zusammensetzung eines 0,005-, 0,01- bzw. 0.05-molaren Essigsäure/Acetat-Puffers für bestimmte pH-Werte wieder. Die Konzentrationen sind jeweils in mg/ml angegeben und beziehen sich auf 99%- ige Essigsäure ("HOAc") bzw. Natriumacetat-Trihydrat ("NaOAc"):
- Für die oben genannten Indikationen ist eine leichte Steuerbarkeit der Dosierung erforderlich, um die Aufrechterhaltung von Steady-State-Plasmaspiegeln sicher gewährleisten zu können. Die erfindungsgemäße, parenterale Formulierung von BIII 890 erfüllt diese Voraussetzungen.
- Eine erfindungsgemäße Ausführung einer parenteralen Zubereitung von BIII 890 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, wie z. B. das Hydrochlorid, enthält den Wirkstoff in Dosierungen von 1 mg/kg Körpergewicht bis 30 mg/kg Körpergewicht täglich, vorzugsweise im Bereich 3-15 mg/kg Körpergewicht. Die Mengen-, Konzentrations- bzw. Dosierungsangaben beziehen sich stets auf die Wirkstoffbase, unabhängig davon, ob BIII 890 in Form der "Base" (= Verbindung der auf Seite 1 angegebenen Formel) oder in Form eines der pharmakologisch verträglichen Salze eingesetzt wird.
- Die Anwendung erfolgt vorzugsweise über eine kontinuierliche Infusion über 24 Stunden oder gegebenenfalls über mehrere Tage, um einen Steady-State-Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten. Die Applikationsvolumina liegen im Bereich von 100 bis 500 ml, d. h. die Anwendungskonzentrationen des Wirkstoffs liegen im Bereich 50 mg/500 ml = 0,1 mg/ml (0,01%) bis 1500 mg/500 ml = 3 mg/ml (0,3%). Bevorzugt ist eine Konzentration von 0,03% (g/v) bis 0,2% (g/v); besonders bevorzugt ist eine Konzentration von 0,03% (g/v) bis 0,07% (g/v).
- Durch Gabe eines bestimmten Volumens einer der erfindungsgemäßen Injektions- bzw. Infusions-Lösungen kann die verabreichte Menge des Wirkstoffs gesteuert werden. Beispielsweise entspricht die Applikation von 250 ml einer Lösung gemäß Beispiel 3 einer Gabe von 175 mg BIII 890 täglich.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: BEISPIELE
Beispiel 1 Infusionslösung 250 mg/500 mL ("0,01-molarer" Acetatpuffer pH 4) BIII 890 Hydrochlorid 274 mg* Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 250,5 mg Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml *) entspricht 250 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 2 Infusionslösung 250 mg/500 mL ("0,01-molarer" Acetatpuffer pH 4,5) BIII 890 Hydrochlorid 274 mg* Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 180,0 mg Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml *) entspricht 250 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 3 Infusionslösung 350 mg/500 mL ("0,02-molarer" Acetatpuffer pH 4) BIII 890 Hydrochlorid 383,6 mg** Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 501,0 mg Natriumacetat-Trihydrat 226,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml **) entspricht 350 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 4 Infusionslösung 700 mg/250 mL ("0,01-molarer" Acetatpuffer pH 4) BIII 890 Hydrochlorid 767 mg*** Mannitol 11000 mg Essigsäure 99% 125,25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml ***) entspricht 700 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 5 Infusionslösung 700 mg/500 mL (0,005-molarer" Acetatpuffer pH 4,5) BIII 890 Hydrochlorid 767 mg*** Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 90,0 mg Natriumacetat-Trihydrat 132,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml ***) entspricht 700 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 6 Infusionslösung 200 mg/100 mL ("0,01-molarer" Acetatpuffer pH 4) BIII 890 Hydrochlorid 219,1 mg**** Mannitol 5000 mg Essigsäure 99% 50,1 mg Natriumacetat-Trihydrat 22,6 mg Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml ****) entspricht 200 mg BIII 890 in Form der Base
Claims (19)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Mannitol und BIII 890 oder eines
seiner pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Hydrochlorid
von BIII 890 als Wirkstoff verwendet wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zusätzlich einen Puffer enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich um einen Essigsäure/Acetat-Puffer handelt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß der Essigsäure/Acetat-Puffer eine molare Konzentration zwischen 0,05 und 0,5
und einen pH-Wert von 3,8 bis 5 hat.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur
parenteralen Gabe.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur intravenösen Anwendung bestimmt
ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,1 mg/ml
und 3 mg/ml liegt.
9. Verwendung von Mannitol zur Herstellung eines Arzneimittels, enthaltend BIII 890
oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere sein
Hydrochlorid, zur Behandlung von Schlaganfall.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel
zusätzlich einen Puffer enthält.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen
Essigsäure/Acetat-Puffer handelt.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der
Essigsäure/Acetat-Puffer eine molare Konzentration zwischen 0,05 und 0,5 und einen pH-Wert
von 3,8 bis 5 hat.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur intravenösen Anwendung bestimmt
ist.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,1 mg/ml und 3 mg/ml liegt.
15. Verfahren zur Behandlung von akutem Schlaganfall, dadurch gekennzeichnet,
daß eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10
verwendet wird.
16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur
parenteralen Applikation zur Behandlung von Schlaganfall, enthaltend BIII 890 oder
eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß
Mannitol als Isotonanz verwendet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
Zusammensetzung zusätzlich einen Puffer enthält.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich um einen Essigsäure/Acetat-Puffer handelt.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch
gekennzeichnet, daß der Essigsäure/Acetat-Puffer eine molare Konzentration zwischen 0,05
und 0,5 und einen pH-Wert von 3,8 bis 5 hat.
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