DE10213184A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven beta-Aminocarbonsäuren aus recemischen N-acylierten beta-Aminosäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven beta-Aminocarbonsäuren aus recemischen N-acylierten beta-AminosäurenInfo
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Abstract
Es wird ein Verfahrung zur Herstellung von optisch aktiven beta-Aminocarbonsäuren aus racemischen N-acylierten beta-Aminocarbonsäuren durch enantioselektive Hydrolyse der N-acylierten beta-Aminocarbonsäure in Gegenwart einer Hydrolase als Biokatalysator, wobei der N-Acylsubstituent der N-acylierten beta-Aminocarbonsäure (I) Struktur I DOLLAR F1,worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Alkylresten, OH, Alkoxyresten und Aryloxyresten; R3 ausgewählt ist aus Halogen, Alkoxyresten und Aryloxyresten; (II) Struktur IIA oder IIB DOLLAR F2 oder die Struktur der entsprechenden Salze oder (III) Struktur III DOLLAR F3 oder die Struktur des entsprechenden Salzes aufweist, beschrieben.
Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven β-Aminocarbonsäuren.
- Optisch aktive β-Aminocarbonsäuren treten in Naturstoffen wie Alkaloiden und Antibiotika auf und deren Isolierung gewinnt zunehmend an Interesse, nicht zuletzt wegen deren steigender Bedeutung als essentielle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimitteln (siehe u. a.: E. Juaristi, H. Lopez-Ruiz, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 983-1004). Sowohl die freie Form optisch aktiver β-Aminocarbonsäuren als auch deren Derivate zeigen interessante pharmakologische Effekte und können auch bei der Synthese modifizierter Peptide eingesetzt werden.
- Als Herstellungsmethoden für β-Aminocarbonsäuren haben sich bislang die klassische Racematspaltung über diastereomere Salze (vorgeschlagene Route in: H. Boesch et al., Org. Proc. Res. Developm. 2001, 5, 23-27) und insbesondere die diastereoselektive Addition von Lithium-Phenylethylamid (A. F. Abdel-Magid, J. H. Cohen, C. A. Maryanoff, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 955-970) etabliert. Letztere Methode gilt als intensiv erforscht und wird trotz zahlreicher dabei auftretender Nachteile bevorzugt angewandt. Zum einen werden stöchiometrische Mengen eines chiralen Reagenzes benötigt, was im Vergleich zu katalytischen asymmetrischen Methoden einen großen Nachteil darstellt. Außerdem werden teure und zudem gefährliche Hilfsstoffe wie beispielsweise n- Butyllithium zur Aktivierung des stöchiometrischen Reagenz durch Deprotonierung benötigt. Für eine genügende Stereoselektivität ist zudem die Durchführung der Reaktion bei niedrigen Temperaturen von ca. -70°C wichtig, was einen hohen Anspruch an das Reaktormaterial, zusätzliche Kosten und einen hohen Energieverbrauch bedeutet.
- Die Herstellung von optisch aktiven β-Aminocarbonsäuren auf biokatalytischem Wege spielt zwar gegenwärtig nur eine untergeordnete Rolle, ist aber insbesondere aufgrund der ökonomischen und ökologischen Vorteile biokatalytischer Reaktionen wünschenswert. Es entfällt der Einsatz stöchiometrischer Mengen eines chiralen Reagenzes und stattdessen werden geringe, katalytische Mengen von Enzymen eingesetzt, die natürliche und umweltfreundliche Katalysatoren darstellen. Diese im wässrigen Medium effizient eingesetzten Biokatalysatoren weisen neben ihren katalytischen Eigenschaften und ihrer hohen Wirksamkeit zudem, im Gegensatz zu einer Vielzahl von synthetischen metallhaltigen Katalysatoren, den Vorteil auf, dass auf die Verwendung metallhaltiger, insbesondere schwermetallhaltiger und somit toxischer Einsatzstoffe verzichtet werden kann.
- Im Stand der Technik wurde z. B. bereits mehrfach über die enantioselektive N-Acylierung von β-Aminocarbonsäuren berichtet.
- So beschreiben L. T. Kanerva et al. in Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 7, No. 6, S. 1707-1716, 1996 die enantioselektive N-Acylierung von Ethylestern verschiedener alicylischer β-Aminocarbonsäuren mit 2,2,2- Trifluorethylester in organischen Lösungsmitteln und Lipase SP 526 aus Candida antarctica oder Lipase PS aus Pseudomonas cepacia als Biokatalysator.
- V. M. Sánchez et al. untersuchten die biokatalytische Racematspaltung von (±)-Ethyl-3-aminobutyrat (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, No. 1, S. 37-40, 1997) mit Lipase aus Candida antarctica über die Herstellung des N-acetylierten β-Aminocarbonsäureesters.
- In EP-A-8 890 649 ist eain Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminosäureestern aus racemischen Aminosäureestern durch enantioselektive Acylierung mit einem Carbonsäureester in Gegenwart einer Hydrolase, ausgewählt aus der Gruppe Amidase, Protease, Esterase und Lipase, und nachfolgende Isolierung des nicht umgesetzten Enantiomers des Aminosäureesters offenbart.
- WO-A-98/50575 betrifft ein Verfahren zur Gewinnung einer chiralen β-Aminocarbonsäure oder ihrer entsprechenden Ester durch Inberührungbringen einer racemischen β- Aminocarbonsäure, eines Acyldonors und Penicilin G Acylase unter Bedingungen, um ein Enantiomer der racemischen β- Aminocarbonsäure stereoselektiv zu acylieren, wobei das andere Enantiomer im wesentlichen nicht umgesetzt wird, und man so eine chirale β-Aminocarbonsäure erhält.
- Wünschenswert wäre insbesondere die Übertragung einer bei den α-Aminocarbonsäuren industriell bereits praktizierten Biokatalyse-Technologie auf β-Aminocarbonsäuren. Von Interesse ist vor allem die Racematspaltung von racemischen N-Acetyl-α-aminocarbonsäuren oder entsprechenden an der N- Acetylgruppe substituierten Derivaten über enzymatische Deacetylierung unter Einsatz von Hydrolasen, insbesondere Acylasen. Die racemischen Ausgangsverbindungen sind leicht mit Hilfe von Essigsäurederivaten herstellbar und deren Synthese gelingt zudem in situ, so dass die N-acetylierten Produkte ohne zusätzlichen Isolierungsschritt direkt in der biokatalytischen Reaktion eingesetzt werden können. Die Ausbeuten von Acetylierungsreaktionen liegen im quantitativen Bereich, und die Ausgangsverbindungnen, so z. B. Chloressigsäure, Methoxyessigsäure oder Acetanhydrid, sind preiswerte und in großen Mengen verfügbare Chemikalien. Ein weiterer Vorteil solcher Acetylderivate im Vergleich zu anderen Acylderivaten ist die leichte Abtrennbarkeit der IV- Acetylaminocarbonsäure von der Essigsäure (bzw. deren substituierten Derivate) nach der Reaktion.
- Die Anwendung dieses Konzepts scheiterte allerdings bislang für β-Aminocarbonsäure. Leider stellte sich heraus, dass sich Hydrolasen, insbesondere Acylasen, für derartige Reaktionen nicht zu eignen scheinen. H. K. Chenault, J. Dahmer, G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364 stellten fest, dass sich weder acyclische noch cyclische N-Acyl-β-aminocarbonsäuren als Substrate eignen. Bezüglich der acylischen Verbindung wurde eine N- Acetylverbindung untersucht. Dieses Ergebnis wurde durch eigene Versuche der Erfinder mit anderen Hydrolasen, insbesondere Acylasen, bestätigt.
- Lediglich über die enantioselektiven Hydrolyse von racemischen N-Phenylacetyl-β-aminocarbonsäuren mit Penicillin Acylase wurde bislang berichtet (V. A. Soloshonok, V. K. Svedas, V. P. Kukhar, A. G. Kirilenko, A. V. Rybakova, V. A. Soloüenko, N. A. Fokina, O. V. Kogut, I. Y. Galaev, E. V. Kozlova, I. P. Shishkina, S. V. Galushko, Synlett 1993, 339-341; 7. Soloshonok,, A. G. Kirilenko, N. A. Fokina, T. P. Shishkina, S. V. Galushko, V. P. Kukhar, V. K. Svedas, E. V. Kozlova, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1119-1126; V. Soloshonok,. N. A. Fokina, A. V. Rybakova, I. P. Shishkina, S. V. Galushko, A. E. Sochorinsky, V. P. Kukhar, M. V. Savchenko, V. K. Svedas, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1601-1610; G. Cardillo, A. Tolomelli, C. Tomasini, Eur. J. Org. Chem. 1999, 155-161): Nachteilig bei diesem Verfahren ist die schwierige Aufarbeitung des Produktgemisches nach der enantioselektiven Hydrolyse. Nach Abtrennung der freien β-Aminocarbonsäure erhält man ein Gemisch aus Phenylessigsäure und N-Phenyläcetyl-β- Aminocarbonsäure, das schwierig aufzutrennen ist.
- Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, eine neues einfach und wirtschaftlich durchführbares Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven β- Aminocarbonsäuren zur Verfügung zu stellen.
- Die Aufgabe wird überraschenderweise gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven β- Aminocarbonsäuren aus racemischen N-acylierten β- Aminocarbonsäuren durch enantioselektive Hydrolyse der N- acylierten β-Aminocarbonsäure in Gegenwart einer Hydrolase als Biokatalysator, wobei der N-Acylsubstituent der N- acylierten β-Aminocarbonsäure. (I) Struktur I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und Fluor; Alkylresten mit vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl und tert.- Butyl; OH; Alkoxyresten mit vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen, insbesondere Methoxy und Ethoxy, und Aryloxyresten mit vorzugsweise 6 bis 14 C-Atomen, insbesondere Phenoxy; und
R3 ausgewählt ist aus Halogen, vorzugsweise Chlor, Alkoxyresten mit vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen, insbesondere Methoxy, und Aryloxyresten mit vorzugsweise 6 bis 14 C-Atomen, insbesondere Phenoxy; (II) Struktur IIA oder IIB
oder die Struktur der entsprechenden Salze oder (III) Struktur III
oder die Struktur des entsprechenden Salzes aufweist. - Entgegen bisherigen Erkenntnissen aus der Literatur und eigenen Forschungsergebnissen der Erfinder findet völlig unerwartet eine Reaktion der speziellen N-acylierten β- Aminocarbonsäuren mit einer Hydrolase statt.
- Besonders effektiv verläuft die enantioselektive Hydrolyse mit einem N-Acylsubstituent der Struktur I, wenn R3 Chlor ist, gegebenenfalls auch R1 oder R2 Chlor ist, oder wenn R3 Methoxy ist oder wenn R1, R2 und R3 jeweils Fluor sind. Beispielhafte N-Acylsubstituenten sind N-Chloracetyl, N- Dichloracetyl, N-Methoxyacetyl und N-Trifluoracetyl. Ein weiterer Vorteil dieser N-Acylsubstituenten ist, dass die bei der Hydrolyse daraus entstehenden Essigsäurederivate wegen ihres relativ geringen Molekulargewichts leicht vom Produktgemisch abgetrennt werden können.
- Insbesondere ist das Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven aromatischen β-Aminocarbonsäuren durch Umsetzung einer N-acylierten β-Aminocarbonsäure der nachfolgenden Struktur IV geeignet,
worin der N-Acylsubstituent wie zuvor definiert ist; R4 ausgewählt ist aus H; Alkylresten mit vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; OH, Alkoxyresten mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy und Ethoxy; und Halogen, und X für ein Heteroatom, vorzugsweise N, oder CH steht, Besonders vorteilhaft ist es, wenn der N-Acylsubstituent die Struktur I aus Anspruch 1 aufweist, worin R1 und R2 jeweils H sind und R3 Chlor ist, und R4 gleich H ist und X gleich CH ist. - Insbesondere geeignet ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver 3-Amino-3-phenylpropionsäure (β-Amino-β-phenylpropionsäure) aus der entsprechenden racemischen N-acylierten 3-Amino-3-phenylpropionsäure.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch vorteilhaft zur Herstellung von optisch aktiven aliphatischen β- Aminocarbonsäuren durch Umsetzung einer N-acylierten β- Aminocarbonsäure der nachfolgenden Struktur V,
worin R5 für eine Alkylcrruppe, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl- oder tert.- Butylgruppe, oder eine aubstituierte Alkylgruppe, insbesondere eine substituierte Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl- oder tert.-Butylgruppe steht. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenen, Benzyl und N-, O- und S-haltigen Substituenten. - Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten racemischen N- acylierten β-Aminocarbonsäuren gewinnt man allgemein aus der racemischen β-Aminocarbonsäure durch Umsetzung mit geeigneten Säurechloriden oder -anhydriden. Es ist auch die Herstellung der racemischen N-acylierten β-Aminocarbonsäuren in situ und der direkte Einsatz in die biokatalytische Reaktion möglich.
- Als Hydrolasen können in dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Vielzahl von Enzymen eingesetzt werden; geeignete Hydrolasen sind beispielsweise Acylasen, Proteasen, Lipasen oder Esterasen, vorzugsweise Acylasen. Als besonders geeignet hat sich dabei der Einsatz von Schweinenierenacylase vom Typ I erwiesen. Die Reaktion gelingt aber auch unter Einsatz einer Protease, vorzugsweise aus Aspergillus, und bevorzugter aus Aspergillus oryzae.
- Das verwendete Enzym kann in nativer oder immobilisierter Form eingesetzt werden. Es ist auch die Verwendung von gentechnisch veränderten Enzymen möglich.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in wässriger Lösung durchcreführt. Der pH-Wert liegt dabei üblicherweise zwischen 6 und 10, vorzugsweise zwischen 7 und 9.
- In wässriger Lösung beträgt die Konzentration der N- acylierten β-Aminocarbonsäure bevorzugt 2 bis 40 Gew.-%, bevorzugter 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge im Reaktionsgemisch.
- Außer in wässriger Lösung kann das erfindungsgemäße Verfahren auch in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise wassermischbaren Lösungsmitteln wie etwa Methanol und Ethanol, sowie in entsprechenden Mischungen von organischen Lösungsmitteln mit Wasser durchgeführt werden.
- Die zuzusetzende Menge an Enzym hängt von der Art der Hydrolase und der Aktivität der Enzympräparation ab. Die für die Reaktion optimale Enzymmenge kann vom Fachmann leicht durch einfache Vorversuche ermittelt werden.
- Die Hydrolyse der N-acylierten β-Aminocarbonsäure unter Enzymkatalyse wird üblicherweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60°C, insbesondere zwischen 20 und 40°C durchgeführt.
- Der Reaktionsverlauf lässt sich leicht mit üblichen Methoden, beispielsweise mittels HPLC verfolgen. Man beendet die Racematspaltung sinnvollerweise bei einem Umsatz von 50% der racemischen N-acylierten β-Aminocarbonsäure. Dies geschieht in der Regel durch Entfernen des Enzyms aus dem Reaktionsraum, beispielsweise durch Filtration, vorzugsweise Ultrafiltration.
- Durch die enantioselektive Hydrolyse der racemischen Nacylierten β-Aminocarbonsäure entsteht aus dem einen Enantiomer die entsprechende β-Aminocarbonsäure, während das andere Enantiomer im wesentlichen nicht umgesetzt wird. Das nun vorliegende Gemisch aus N-acylierter β-Aminocarbonsäure und β-Aminocarbonsäure lässt sich leicht mit üblichen Methoden trennen. Gut geeignet zur Trennung des Gemisches sind beispielsweise Extraktions- und/oder Filtrationsverfahren bei geeigneten pH-Werten.
- Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich noch ökonomischer gestalten, wenn man nach Abtrennung des gewünschten Enantiomers das verbliebene, nicht gewünschte Enantiomer nach im Stand der Technik bekannten Methoden racemisiert und erneut in das Verfahren einführt.
- Durch diese Rückführung wird es möglich, insgesamt mehr als 50% des gewünschten Enantiomers aus der racemischen N- acylierten β-Aminocarbonsäure zu gewinnen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich nicht nur zur Herstellung von optisch aktiven β-Aminocarbonsäuren, sondern kann auch Teil komplizierter Mehrstufensynthesen, beispielsweise bei der Herstellung von Arzneimitteln oder Pflanzenschutzmitteln sein.
- Die Erfindung soll nun anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht werden.
- In einem Reaktionsgefäß werden eine Lösung, bestehend aus 900 µl eines 50 mM Natriumphosphatpuffers mit pH = 8,0, 100 µl einer 0,1 M wässrigen Lösung von rac-N-Acetyl-3- amino-3-phenylpropionsäure und 5 mg Schweinenierenacylase vom Typ I (Hersteller: Sigma) bei 30°C für 24 h gerührt und anschließend mittels HPLC (Säule: Nautilus; Eluent: H2O und Acetonitril im Volumenverhältnis 80 : 20 mit 0,1 Vol-% Trifluoressigsäure, 220 nm, 1 ml/min. Injektion: 900 µl Eluent + 100 µl Reaktionsmischung) die Umsatzrate bestimmt. Die Umsatzrate liegt bei <1%.
- In einem Reaktionsgefäß werden eine Lösung, bestehend aus 950 µl eines 50 mM Natriumphosphatpuffers mit pH = 8,0, 50 µl einer 10%-igen (w/vol.%) Lösung von rac-N-Chloracetyl- 3-amino-3-phenylpropionsäure in Aceton und 5 mg Schweinenierenacylase vom Typ I (Hersteller: Sigma) bei 30°C für 24 h gerührt und anschließend mittels HPLC (Säule: Nautilus; Eluent: H2O und Acetonitril im Volumenverhältnis 80 : 20 mit 0,1 Vol-% Trifluoressigsäure, 220 nm, 1 ml/min. Injektion: 900 µl Eluent + 100 µl Reaktionsmischung) die Umsatzrate bestimmt. Die Umsatzrate liegt bei 14%.
- In einem Reaktionsgefäß werden 50 ml einer wässrigen Lösung, bestehend aus einem Kaliumphosphatpuffer mit pH = 7,0 sowie von 127 mg rac-N-Chloracetyl-3-amino-3-phenylpropionsäure (0,5 mmol) vorgelegt. Anschließend gibt man 120 mg der Schweinenierenacylase vom Typ I (Hersteller: Sigma) hinzu und lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (ca. 25°C) reagieren. Der Umsatz liegt nach 5 Tagen bei 9% und nach 19 Tagen bei 46% (gemäß HPLC der Reaktionsprobe).
- In einem Reaktionsgefäß werden 50 ml einer wässrigen Lösung von 127 mg rac-N-Chloracetyl-3-anino-3-phenylpropionsäure (0,5 mmol), die mittels NaOH auf pH = 8,2 eingestellt wurde, vorgelegt und auf eine Temperatur von 30°C gebracht. Anschließend gibt man 120 mg der Schweinenierenacylase vom Typ I (Hersteller: Sigma) hinzu und lässt das Reaktionsgemisch bei einer Reaktionstemperatur von 30°C reagieren. Nach 5 Tagen liegt der Umsatz bei 24% (gemäß HPLC der Reaktionsprobe). Nach einem Zeitraum von 13 Tagen wird das Reaktionsgemisch zunächst durch Ultrafiltration von der Enzymkomponente abgetrennt. Es wird ein klares Filtrat erhalten, aus dem dann die Umsatzrate sowie die Enantioselektivität in Bezug auf die gebildete optisch aktive 3-Amino-3-phenylpropionsäure bestimmt werden. Die Umsatzrate liegt dabei bei 35% und für die Enantioselektivität wurden >98% ee ermittelt.
- In einem Reaktionsgefäß werden eine Lösung, bestehend aus 950 µl eines 50 mM Natriumphosphatpuffers mit pH = 7,5, 50 µl einer 10%-igen (w/vol.%) Lösung von rac-N-Chloracetyl-3- amirio-3-phenylpropionsäure in Aceton, und 5 mg Protease aus Aspergillus oryzae (Hersteller: Sigma: Protease XXIII) bei 30°C für 4 Tage gerührt und anschließend mittels HPLC wie in Beispiel 2 die Umsatzrate bestimmt. Die Umsatzrate liegt bei 6%.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven β-
Aminocarbonsäuren aus racemischen N-acylierten β-
Aminocarbonsäuren durch enantioselektive Hydrolyse der
Nacylierten β-Aminocarbonsäure in Gegenwart einer Hydrolase
als Biokatalysator, wobei der N-Acylsubstituent der
Nacylierten β-Aminocarbonsäure
(I) Struktur I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Alkylresten, OH, Alkoxyresten und Aryloxyresten,
R3 ausgewählt ist aus Halogen, Alkoxyresten und Aryloxyresten,
(II) Struktur IIA oder IIB
oder die Struktur der entsprechenden Salze oder
(III) Struktur III
oder die Struktur des entsprechenden Salzes aufweist.
(I) Struktur I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Alkylresten, OH, Alkoxyresten und Aryloxyresten,
R3 ausgewählt ist aus Halogen, Alkoxyresten und Aryloxyresten,
(II) Struktur IIA oder IIB
oder die Struktur der entsprechenden Salze oder
(III) Struktur III
oder die Struktur des entsprechenden Salzes aufweist.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass der N-Acylsubstituent der N-acylierten β-
Aminocarbonsäure Struktur T aufweist, worin R1, R2 jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Chlor, Brom,
Fluor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl,
tert.-Butyl, Methoxy und Ethoxy und R3 ausgewählt ist aus
Chlor und Methoxy.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass R1 und R2 jeweils H sind und R3 Chlor ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass R1 gleich H ist und R2 und R3 jeweils Chlor sind.
5. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass R1 und R2 jeweils H sind und R3 Methoxy ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass R1, R2 und R3 jeweils Fluor sind.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet,
dass die N-acylierte β-Aminocarbonsäure eine aromatische
N-acylierte β-Aminocarbonsäure der Struktur IV ist
worin der N-Acylsubstituent wie in Anspruch 1 definiert ist; R4 ausgewählt ist aus H, Alkylresten, OH, Alkoxyresten, und Halogen, und X für ein Heteroatom, vorzugsweise N, oder CH steht.
worin der N-Acylsubstituent wie in Anspruch 1 definiert ist; R4 ausgewählt ist aus H, Alkylresten, OH, Alkoxyresten, und Halogen, und X für ein Heteroatom, vorzugsweise N, oder CH steht.
8. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass der N-Acylsubstituent die Struktur I aus Anspruch 1
aufweist worin R1 und R2 jeweils H sind und R3 Chlor ist,
und R4 gleich H ist und X gleich CH ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Hydrolase eine Acylase, Protease, Lipase oder
Esterase ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Acylase Schweinenierenacylase vom Typ I ist.
11. Verfahren nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Hydrolase eine Protease aus Aspergillus ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Protease aus Aspergillus oryzae ist.
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