DE1021361B - Verfahren zur Herstellung von 4-[2, 6, 6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(1) - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung eines Polyenaldehydes der Vitamin-Α- bzw. /J-Carotin-Reihe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthylidentria^lphosphin, dessen Arylgruppen Alkyl- oder Alkoxygruppen tragen können, mit einem 2-Oxopropanal-(l)-acetal in einem inerten Lösungsmittel kondensiert, erwärmt und das erhaltene Acetal in üblicher Weise mit Säure hydrolysiert.

Gegenüber einer bekannten Arbeitsweise zur Herstellung des 4-(2,6,6-Trimethylcyclohexyliden)-2-methylbuten-(2)-als-(l) (vgl. Lieb. Ann. d. Chem., Bd. 585, 1954, S. 126 bis 141) hat das vorliegende Verfahren den Vorteil technisch leichter zugänglicher Ausgangsstoffe. Während beim bekannten Verfahren 2,6,6-Trimethylcyclohexanon-(l) mit einem Alkoxyacetylen kondensiert werden muß, wird der Ausgangsstoff für das vorliegende Verfahren in technisch einfach durchführbarer Weise aus 2,6,6-Trimethylcyclohexanon-(l) erhalten. Die als Kondensationskomponente erforderlichen Acetale von 2-Oxopropanal-(l) können in besonders einfacher Weise aus Methylglyoxal gewonnen werden.

Die benötigten Ausgangsprodukte können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Die Dialkylacetale, wie das Diäthylacetal, können z. B. nach den Angaben in Beilstein, erstes Ergänzungswerk, 1928, S. 395, hergestellt werden. Das cyclische Äthylenacetal ist nach folgendem Verfahren erhältlich:

1 Mol Methylglyoxal und 1,2 Mol Äthylenglykol werden in der 3- bis 4fachen Menge Benzol in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure unter fortwährendem Abdestillieren des gebildeten Wassers einige Stunden gekocht. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch abgekühlt, in kalte Natriumbicarbonatlösung gegossen, die Benzollösung abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes erhält man das Methvlglyoxaläthylenacetal vom Kp. ₁₀102°; nf = 1,4845.

Herstellung von 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthylidentriarylphosphin

2,6,6-Trimethylcyclohexanon-(l) wird mit Lithiumacetylid kondensiert, an der Dreifachbindung partiell hydriert und mit einem Phosphortrihalogenid behandelt. Das erhaltene 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthylhalogenid wird in einem inerten Lösungsmittel mit einem Triarylphosphin kondensiert und das gebildete 2,6,6-Trimethyl cyclohexyliden äthyltriarylphosphoniumhalogenid zwecks Abspaltung von Halogenwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel mit der berechneten Menge Phenyl- oder Butyllithium versetzt. Unter Erwärmung geht das Phosphoniumhalogenid in Lösung. Es entsteht eine tiefrot- oder braungefärbte Lösung des 2,6,6-Trimethylcyclo- Verfahren zur Herstellung von

4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-

2-methy !buten- (2) -al- (1)

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 22. Juli 1SS5

Dr. Otto Isler, Dr. Rudolf Rüegg,

Dr. Marc Montavon, Basel,

und Dr. Paul Zeller, Neuallschwil, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

hexylidenäthylidentriarylphosphins, die man zweckmäßig direkt zur Kondensation verwendet.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 2-Oxopropanal-(l)-acetal mit einer 2,6, o-Trimethylcyclohexylidenäthylidentriarylphosphinverbindung kondensiert und das gebildete Kondensationsprodukt in der zweiten Stufe unter Abspaltung von Triarylphosphinoxyd in das Polyenaldehydacetal übergeführt. Beide Reaktionsstufen werden zweckmäßig im gleichen Reaktionsgefäß und ohne Isolierung des Zwischenproduktes durchgeführt. Man verwendet zur Umsetzung mit Vorteil äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe und arbeitet in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Petroläther, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Die Ausgangsverbindungen werden z. B. in einem Rührkessel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur vermischt, wobei man zweckmäßig die Luft durch ein inertes Gas, z. B. Stickstoff, ersetzt. Zur Kondensation geeignet sind niedere aliphatische Acetale des 2-Oxopropanals-(l), wie das Dimethyl-, Diäthyl- oder Dibutylacetal, oder cyclische Acetale, wie das Äthylen- oderPropylenacetal, und als 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthylidentriarylphosphinverbindung das 2,6,6 - Trimethylcyclohexylidenäthylidentriphenylphosphin. Die Kondensation erfolgt bei der Zugabe einer Lösung des Acetals zu einer Lösung des 2,6,6-Trimethyl-

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cyclohexylidenäthylidentriarylphosphins augenblicklich und ist exotherm. Je nach Wahl der Lösungsmittel und der Ausgangsstoffe bleiben die gebildeten Kondensationsprodukte in Lösung, oder sie fallen aus, wobei meist eine Entfärbung bzw. Aufhellung der Reaktionsmischung erfolgt. In der bevorzugten Ausführungsform der Kondensation wird das Ausgangsacetal in benzolischer Lösung zu einer Suspension oder zu einer Lösung des 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthylidentriarylphosphins zugefügt,

Beispiel 1

a) 4-[2,6,6~Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al- (Ϊ) -äthylenacetal

Zu einer tiefroten Suspension von 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthylidentriphenylphosphin — hergestellt aus 9,8 g 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthyltriphenylphosphoniumbromid (Schmp. 217 bis 218°) und 1,84 g Phenyllithium in 80 ecm trockenem Äther — fügt man wobei das Kondensationsprodukt ausfällt. Die Konden- io unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre allmählich sationsprodukte zerfallen beim Stehen allmählich und eine Lösung von 2,4 g 2-Oxopropanal-(l)-äthylenacetal beim Erwärmen schnell in die Polyenaldehydacetale und (Kp._lo 102°; w|⁶ = 1,4845) in 10 ecm trockenem Benzol in Triarylphosphinoxyd. Die Zersetzung gelingt sehr zu. Es bildet sich unter Entfärbung der Reaktionsleicht, am besten durch mehrstündiges Erwärmen des mischung ein voluminöser Niederschlag. Man rührt das Reaktionsgemisches auf 35 bis 80°. Nach Beendigung der 15 Gemisch noch weitere 20 Minuten, gibt 120 ecm trockenes Reaktion kann man die Polyenaldehydacetale durch Benzol zu, destilliert den Äther ab, bis die Temperatur der Schütteln der organischen Phase mit Wasser vom ent- Reaktionsmischung 60° erreicht hat, und rührt noch stan denen Triarylphosphinoxyd abtrennen und durch 6 Stunden in Stickstoff atmosphäre bei 60°. Nach dem Er-Einengen der getrockneten Lösung isolieren. Sie können kalten filtriert man das Unlösliche ab, wäscht das Filtrat durch Verteilen zwischen Lösungsmitteln, Chromato- 20 mit Wasser, trocknet es mit Natriumsulfat und dampft graphie oder Destillation gereinigt und von anhaftenden das Lösungsmittel ab. Um noch vorhandene phosphororganischen Phosphorverbindungen befreit werden. Man haltige Verunreinigungen zu entfernen, nimmt man den erhält so weitgehend reine Polyenaldehydacetale als färb- Rückstand in wenig Petroläther auf, filtriert durch eine lose oder schwachgelb gefärbte Öle, die im Ultraviolett- kurze Säule Aluminiumoxyd (nach Brockmann, Aktivispektrum charakteristische Absorptionsmaxima auf- 25 tätsgrad II) und dampft den Petroläther ab. Man erhält weisen. Man erhält 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden] 3,5 g 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-2-methylbuten-(2)-al-(l)-acetale, die im Ultraviolett- (2)-al-(l)-äthylenacetal. Durch Vakuumdestillation kann Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 248 mμ in Petrol- man ein fast farbloses Produkt erhalten. Kp._0i02 100°; äther aufweisen. Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 248 πιμ in Petrol-

In der Endstufe des Verfahrens werden die erhaltenen 30 äther.

Polyenaldehydacetale sauer hydrolysiert, wobei die ent- _b) 4.r_2j6,6-Trimethylcvcloh_exvliden]-2-methvl-

sprechenden Polyenaldehyde entstehen. Dies erfolgt in " buten-"(21 al (ί)

an sich bekannter Weise, z. B. durch Verrühren der

Polyenaldehydacetale in Gegenwart von Wasser in einem 6 g 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-

mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bei Raumtempera- 35 (2)-al-(l)-äthylenacetal werden in 80 ecm Äthylalkohol tür oder erhöhter Temperatur mit einer Mineralsäure, wie gelöst, mit 14 ecm 3n-Schwefelsäure versetzt und Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, wie 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf verdünnt Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Zweckmäßig werden man das Gemisch mit 200 ecm Eiswasser, extrahiert es die Polyenaldehydacetale mit 90%iger Essigsäure kurze mit 100 ecm Petroläther, wäscht die Petrolätherlösung Zeit auf 95° erwärmt oder in alkoholischer Lösung mit 40 mit Wasser und dann mit 5°/_oiger Natriumbicarbonatverdünnter Schwefelsäure einige Stunden verrührt. Um lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft das Verluste durch Zersetzung zu vermeiden, empfiehlt es sich, Lösungsmittel ab. Man erhält 4 g 4-[2,6,6-Trimethylin inerter Atmosphäre zu arbeiten und Antioxydations- cyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(l),dasdurchDestilmittel zuzufügen. lation gereinigt werden kann. Kp.„_₀₂85°; Ultraviolett-

Der nach vorliegendem Verfahren erhaltene Polyen- 45 absorptionsmaximum bei 288 πιμ in Petroläther. Das aldehyd, 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbu- Phenylsemicarbazon bildet aus Methylenchlorid—Metha-

ten-(2)-al-(l), besitzt im Ultraviolettspektrum charakteristische Absorptionsmaxima. Infolge der cis-trans-Isomerie an den Doppelbindungen gibt es verschiedene Raumformen dieses Aldehydes.

Das Verfahrensprodukt ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von Vitamin A und /3-Carotin. So kann 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(l) beispielsweise mit l-Oxy-3-methylpenten-

nol farblose Prismen vom Schmp. 158 bis 159°; Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 314 ΐημ in Petroläther.

Beispiel 2

a) 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(l )-diäthylacetal

3 g 1,1 Diäthoxypropanon-(2) werden, wie im Beispiel 1, mit 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthylidentriphenyl-

(2)-in-(4) kondensiert werden, das Kondensationsprodukt 55 phosphin — aus 9,8 g 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenin behebiger Reihenfolge acetyliert und an der Dreifach- äthyltriphenylphosphoniumbromid und 1,84 g Phenylbindung partiell hydriert und aus dem erhaltenen Ester
durch Einwirkung von wasserabspaltenden Mitteln

lithium in 80 ecm Äther hergestellt —- kondensiert und aufgearbeitet. Man erhält das 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden] -2 - methylbuten- (2) - al - (1) - diäthylacetal mit Kondensation mit Vinyläther, Erwärmen mit Säure, 60 einem Absorptionsmaximum im Ultraviolettspektrum erhält man o-P.o.ö-TrimethylcyclohexylidenJ-^-methyl- bei 248 πιμ in Petroläther. Ausbeute: 3,5 g.

Vitamin A gewonnen werden. Durch Bildung des Acetals,

hexadien-(2,4)-al-(l), welches durch Acetalisierung, Kondensation des gebildeten Acetals mit einem Propenyläther und Erwärmen des Kondensationsproduktes mit Säure in S-ß.o.ö-TrimethylcyclohexylidenJ^o-dimethyloctatrien- 65 (2,4,6)-al-(l) übergeführt werden kann. Dieses wird durch Kondensation mit Acetylen, anschließende doppelte Wasserabspaltung unter Umlagerung, Partialhydrierung der Dreifachbindung und Isomerisierung in /J-Carotin umgewandelt.

b) 4-r2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methvlbuten-(2)-al-(l)

5 g 4-r2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(l)-diäthylacetal werden in 90 ecm Eisessig gelöst, mit 10 ecm Wasser und 10 g Natriumacetat versetzt und 2 Stunden auf 95° erhitzt. Hierauf verdünnt man die Mischung mit 200 ecm Wasser, extrahiert sie mit Petrol-

70 äther, wäscht die Petrolätherlösung mit Wasser und mit

5%igerNatriumbicarbonatlösung,trocknet sie mitNatriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Durch Destillation im Vakuum erhält man das 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(l) vom Kp._0j0285°; Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 288 ΐημ in Petroläther. Ausbeute: 3 g.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird Schutz im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht begehrt.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE: IO

1. Verfahren zur Herstellung von 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(l), dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthylidentriarylphosphinverbindung, deren

Arylgruppen Alkyl- oder Alkoxygruppen tragen können, mit einem 2-Oxopropanal-(l)-acetal in einem inerten Lösungsmittel kondensiert, das Kondensationsprodukt vorzugsweise auf 35 bis 80° erwärmt und das erhaltene 4-[2,6,6-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(l)-acetal in üblicher Weise mit Säure hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenäthylidentriphenylphosphinund 2-Oxopropanal-(l)-äthylenacetal bzw. 2-Oxopropanal-(l)-diäthylacetal verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Lieb. Ann. d. Chem., Bd. 585, 1954, S. 126 bis 141.

© 709 846/489 12.