DE1017165B

DE1017165B - Verfahren zur Herstellung von ª‰-Carotin

Info

Publication number: DE1017165B
Application number: DEH27327A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Isler; Dr Marc Montavon; Dr Rudolf Rueegg; Dr Paul Zeller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1955-06-27
Filing date: 1956-06-16
Publication date: 1957-10-10
Also published as: US3015680A; CH336370A

Description

Verfahren zur Herstellung von ß-Carotin Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von ß-Carotin.
Bei allen bisher bekannten Synthesen von ß-Carotin wird ß-Jonon als Ausgangsstoff verwendet. In der ersten Synthese von I n h o f f e n wurde daraus zunächst ein Cl-Aldehyd aufgebaut und beidseitig an Acetylendimagnesiumbromid angelagert (C10 -E- C2 + C" = C40). Einer weiteren Synthese von Inhoffen liegt das Aufbauschema Cl. -(- C4 -E- C18 = C40 zugrunde, wobei 2 Moleküle ß-C" Keton mit Butadiin verknüpft werden. Die übrigen Synthesen gehen von C" Acetylenverbindungen und Octen-(4)-dion-(2, 7) aus. Bei allen diesen Synthesen entstehen als Zwischenprodukte CQO Acetylendiole oder -tetrole, die in umständlicher und meist sehr verlustreicher Weise dehydratisiert werden müssen.
Es wurde nun gefunden, daß man das Kohlenstoffgerüst des ß-Carotins unter Vermeidung hydroxylgruppenhaltiger Zwischenprodukte mit Vorteil nach dem neuen Schema Clo + C2, -[- C10 = C4o aufbauen kann. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung vonß-Carotin ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2, 6, 11, 15-Tetramethylhexadecahexaen-(2, 4, 6,10,12,14)-in-(8)-dial-(1,16) in beliebiger Reihenfolge einerseits mit einem ß-Cyclogeranylentriarylphosphin, dessen Arylgruppen Alkyl-oder Alkoxygruppen tragen können, in einem inerten Lösungsmittel kondensiert und andererseits die mittelständige Dreifachbindung in an sich bekannter Weise einer katalytischen Partialhydrierung und Isomerisierung unterwirft.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt hergestellt werden 2, 6, 11, 15-Tetramethylhexadecahexaen-(2, 4, 6, 10, 12, 14)-in-(8)-dial-(1, 16) (C2- in-Dialdehyd) 2, 7-Dimethyloctadien-(2, 6)-in-(4)-dial-(1, 8) wird in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Orthoameisensäureäthylester, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p=I'oluolsulfonsäure, acetalisiert. Das entstandene Diacetal wird nun in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Zinkchlorid, mit einem Vinyläther, z. B. Äthylvinyläther, umgesetzt. Das erhaltene 4, 9-Dimethyldodecadien-(4, 8)-in-(6)-dialkoxy-(3, 10)-diacetal-(1, 12) wird mit Säure behandelt, z. B. durch Erwärmen mit Essigsäure auf 100°, wodurch Hydrolyse und Abspaltung von Alkohol aus den Stellungen 2,3 und 10, 11 bewirkt werden. Das so erhaltene 4, 9-Dimethyldodecatetraen-(2, 4, 8, 10)-in-(6)-dial-(1,12) vomSchmelzpunkt 165°C mit UV-Absorptionsmaxima bei 371 und 391 m#L (in reinem Alkohol) wird in analoger Weise acetalisiert, das entstandene Diacetal mit einem Propenyläther umgesetzt und das Kondensationsprodukt mit Säure behandelt, wobei der C20 in-Dialdehyd vom Schmelzpunkt 190 bis 192', UV-Absorptionsmaxima bei 410 und 436 m#t, Ei m = 3070 bzw. 3180 (in Petroläther) erhalten wird. ß-Cyclogeranylentriarylphosphin 1 Mol Cyclogeranylhalogenid, z. B. Cyclogeranylbromid, wird im Verlaufe einer Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,1 Mol Triarylphosphin in Benzol zugefügt. Nach 48stündigem Rühren filtriert man das gebildete Cyclogeranyltriarylphosphoniumhalogenid ab, wäscht es mit Benzol und Petroläther und trocknet es bei 40° im Wasserstrahlvakuum. Durch Umkristallisieren, Umfällen oder Ausziehen mit Lösungsmitteln können reine Präparate erhalten werden. Zwecks Abspaltung von Halogenwasserstoff suspendiert man die Phosphoniumsalze in absolutem Äther und versetzt die Suspension unter Rühren mit der berechneten Menge ätherischer Butyl- oder Phenyllithiumlösung. Es entstehen tiefgefärbte Lösungen oder Suspensionen, die zur Kondensation direkt verwendet werden können.
In der ersten Stufe wird der C2ö in-Dialdehyd oder der daraus durch Partialhydrierung und Isomerisierung hergestellte C2,- en-Dialdehyd, 2, 6, 11, 15-Tetramethylhexadecaheptaen-(2, 4, 6, 8, 10, 12, 14)-dial-(1, 16), mit der ß-Cyclogeranylentriarylphosphinverbindung kondensiert und das gebildete Kondensationsprodukt unter Abspaltung von Triarylphosphinoxyd in die Carotinverbindung übergeführt. Am besten verwendet man zur Kondensation äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe oder einen Überschuß der Triarylphosphinverbindung und arbeitet in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Petroläther, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Man vermischt die Ausgangsstoffe vorteilhaft bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, wobei man zweckmäßig die Luft durch ein inertes Gas, z. B. Stickstoff, ersetzt. Die Kondensation erfolgt bei der Zugabe einer Lösung des C"-in- bzw. C" en-Dialdehy ds zu einer Lösung des ß-Cyclogeranylentriarylphosphins, z. B. ß-Ccylogeranylentriphenylphosphin, augenblicklich und ist exotherm. je nach Wahl der Lösungsmittel bleibt das gebildete Kondensationsprodukt in Lösung oder fällt aus, wobei meist eine Aufhellung der Farbe erfolgt. In der bevorzugten Ausführungsform der Kondensation wird der C"-in- bzw. C2- en-Dialdehyd in Methylenchloridlösung zu einer Suspension oder zu einer Lösung von ß-CyclogeranylentriphenyIphosphin zugefügt, worin sowohl der C2,-en- oder -in-Dialdehyd als auch das entstehende Kondensationsprodukt löslich ist. Das kondensationsprodukt zerfällt bei langem Stehen allmählich und beim Erwärmen seiner Lösungen schnell in die Carotinverbindung und Triarylphosphinoxyd. Die Zersetzung gelingt sehr leicht durch mehrstündiges Kochen (40 bis 50°) des Realztionsgcmisches, am besten in Methylenchloridlösung. Nach Beendigung der Reaktion kann man das erhaltene Carotin durch Schütteln der organischen Phase mit Wasser vom entstandenen Triarylphosphinoxyd abtrennen, worauf die Carotinverbindung beim Einengen der getrockneten Lösung kristallisiert. Sie kann nötigenfalls durch Umkristallisieren, Lösungsmittelverteilung oder Chromatographie von anhaftenden organischen Phosphorverbindungen befreit werden. Eine vorteilhafte Aufarbeitung des erhaltenen Carotins besteht darin, daß man die Reaktionslösung mit viel Äthanol oder Methanol versetzt, wobei das Carotin in kristalliner Form ausfällt und alle Nebenprodukte in Lösung gehen.
Die Partialhydrierung und Isomerisierung erfolgt in der für Carotinverbindungen üblichen Weise, indem eine Suspension oder Lösung des C2,- in-Dialdehyds bzw. der 15, 15'-Dehydroverbindung des ß-Carotins in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester, Toluol oder Petroläther, mit einem bleivergifteten Palladiumkatalysator in Gegenwart von Chinolin hydriert wird. Die primär anfallende cis-Verbindung wird, vorzugsweise durch Wärmeeinwirkung, zur all-trans-Verbindung isomerisiert. Beispiel 1 a) 50 Gewichtsteile 2, 6, 11, 15-Tetramethylhexadecahexaen-(2, 4, 6,f0, 12, 14)-in-(8)-dial-(1, 16) werden in 600 Raumteilen Toluol suspendiert und nach Zugabe von 10 Gewichtsteilen eines mit Blei vergifteten Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators und 5 Raumteilen Chinolin unter Normalbedingungen hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme fast zum Stillstand kommt. Die Hydriermischung wird filtriert und der aus der gewünschten Verbindung und dem Katalysator bestehende Filterkuchen mit Aceton extrahiert. Aus der Acetonlösung erhält man 35 bis 40 Ge«ichtsteile 2, 6, 11, 15-Tetramethylhexadecaheptaen-(2, 4, 6, 8, 10, 12, 14)-dial-(1, 16) ; Smp. 190 bis 191°; UV-Absorptionsmaxima bei 408, 430 und 458 mp.; E1%. = 2930, 5240 und 5820 (in Petroläther).

b) Zu einer Lösung von ß-Cyclogeranylentriphenylphosphin (hergestellt aus 7,5 Gewichtsteilen rohem ß-CyclogeranyltriphenyIphosphoniumbromid und 1,2 Gewichtsteilen Phenyllithium in 100 Raumteilen Äther) läßt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2 Gewichtsteilen 2, 6, 11, 15-Tetramethyl-

hexadecaheptaen-(2, 4, 6, 8, 10, 12, 14)-dial-(1, f6)

50 Raumteilen Methylenchlorid tropfen. Man rührt das

Gemisch noch etwa 15 Minuten bei 30° und kocht es dann

5 Stunden unter Rückfluß. Darauf gibt man zur wen

Reaktionsmischung 60 Raumteile Methanol und läo't sie

unter Rühren auf 10° abkühlen. Der Kristallbrei wird in

einer CO.-Atmosphäre abgenutscht und mit 20 Ra'm-

teilen Methanol gewaschen. Das rohe ß-Carotin wird nmu

bei höchstens 40° in 30 Raumteilen Methylenchlerd g.-

löst, warm mit 50 Raumteilen Methanöl gefällt" u4d

2 Stunden mit Eiswasser gekühlt. Das unter Kohlendioxyd

filtrierte, mit Methanol gewaschene Produkt wird b,ei

40° im Vakuum getrocknet. Man erhält all-trans-ß-Carotin

vom Smp. 180`; UV-Absorptionsmaxima bei .453 und

480 m#t; E,%, = 2560 und 2230 (in Petroläther), Die

Ausbeute beträgt über 3 % der Theorie.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von ß-Cyclogeranylentrfpllevyl-

phosphin (hergestellt gemäß den Angaben im Beispiel i)

läßt man unter Rühren in einer Stickstoffatmohäte

eine Lösung von 2 Gewichtsteilen 2, 6, 11, 15@'"etr@-

methylhexadecahexaen-(2,4,6,10,12,14)-in,(8)-dial"(1,16)

in 200 Raumteilen trockenem Benzol zutropfen. .Aus der

vorerst dunkelbraunen Lösung fällt ein rotbr-uner

Niederschlag aus, der beim anschließenden 5- bis f ttindi-

gen Erwärmen auf 60° zum Teil wieder in Lösung geht.

Die warme Lösung wird filtriert und mit Benzol gewaschen,

bis das Eluat nur noch schwach gefärbt ist. Das Filtrat

wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat

getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rüehtand

wird mit Alkohol versetzt, wobei sich 15, 15'-Dehydro-

ß-carotin in feinen Blättchen abscheidet. Durch Um-

kristallisieren aus Methylenchlorid erhält man die, reine

Verbindung vom Smp. 156° ; UV-Absorptionsmaxia bei

432 und 4F6 m#t; E1%, == 2015 und 1665 (in PetrolÜ'her).

b) Zur Überführung in 15, 15'-cis-ß-Carotin wird: eine

Suspension von 15, 15'-Dehydro-ß-.carotin in Petrc,ther

in Gegenwart eines mit Chinolin und Blei inakt'

Palladiumkatalysators hydriert. Nachdem die Hyddtr'ng

zum Stillstand gekommen ist, wird filtriert. Der""'''$'lte7-

rückstand wird zwecks Abtrennung des Katalysatxs°:n

Methylenchlorid gelöst, das Filtrat wird eingeengt und

das 15, 15'-cis-ß-Carotin vom Schmelzpunkt 150 bis 151°

durch Erwärmen auf 80° in Petroläther zu all-trans-ß-

Carotin vom Schmelzpunkt 180° isomerisiert. Dfe''Aus-

beute, bezogen auf 2, 6, 11, 15-Tetrasnethyl-hexgdecä-

hexaen-(2, 4, 6, 10, 12, 14)-in-(8)-diol-(1, 16) beträgt 3e1

der Theorie.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von ß-Carotin,, da- durch gekennzeichnet, daß man 2, 6, 11, 15-T'etra- methylhexadecahexaen-(2, 4, 6, 10, 12, 14)-in-(8)eal- (1, 16) in beliebiger Reihenfolge einerseits miti,,Oinem ß-Cyclogeranylentriarylphosphin, dessen Arylgmppen Alkyl- oder Alkoxygruppen tragen können, in . inerten Lösungsmittel kondensiert und andere^its die mittelständige Dreifachbindung in an sich be- kannter Weise einer katalytischen Partialhydti''erüng und Isomerisierung unterwirft. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, daß die Kondensation in Gegenwaxt, von Methylenchlorid durchgeführt wird.