DE1021363B

DE1021363B - Verfahren zur Herstellung von Salzen des Benzyliden-(m-sulfonsaeure)-isonicotinoylhydrazons mit basischen Antibiotika

Info

Publication number: DE1021363B
Application number: DEL22365A
Authority: DE
Inventors: Henry Penau; Guy Hagemann
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1954-07-15
Filing date: 1955-07-04
Publication date: 1957-12-27

Description

Verfahren zur Herstellung von Salzen des Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazons mit basischen Antibiotika Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Salzen des Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazons mit basischen Antibiotika mit antituberkulöser Wirkung.
Das Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazon besitzt folgende Strukturformel: Man kann es durch Kondensation von Isonicotinsäurehydrazid mit m-Sulfonylbenzaldehyd in wäßrigem Medium gemäß Patent 953 344 herstellen. Seine übliche Handelsbezeichnung ist »Sulfoniazid«.
Das -Sulfoniazid« besitzt eine Sulfonsäuregruppe, die man gemäß der vorliegenden Erfindung mit den basischen Gruppen von basischen Antibiotika mit antituberkulöser Wirkung zu Salzen umsetzen kann.
Diese neuen Salze können zum Ersatz der basischen Antibiotika selbst bei ihrer Anwendung in der Humanmedizin, Veterinärmedizin und Tierzüchtung dienen, wobei dieselben Arten der Verabreichung angewandt werden. So können sie entweder in Form von öligen Lösungen oder Suspensionen oder in Form von Lösungen mit höherer Viskosität als Wasser oder auch in Form von Tabletten, Pillen oder anderen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zubereitungen angewandt werden; sie können auch in Form von Pulvern, Lösungen Suspensionen, Cremes oder Pomaden angewandt werden.
Diese neuen Salze bieten gegenüber den Antibiotika selbst beträchtliche Vorteile: sie sind im Vergleich zu den üblichen Salzen des "Sulfoniazids«, wie dem Sulfat oder Hydrochlorid, einerseits weniger giftig, andererseits -neigen sie in der Kombination mit den freien basischen Antibiotika, wie im Verlauf der Behandlung gewisser Infektionskrankheiten, wie der Tuberkulose, beobachtet wurde, eine stärkere Wirkung, als der Summe der Wirkungen der Ausgangssubstanzen entspricht.
Besonders bemerkenswert ist die Wirkung der "Sulfoniazid«-Streptomycin-Verbindung, die bei der Behandlung der Tuberkulose die Erzielung rascherer und wirksamerer Ergebnisse ermöglicht, als dies bei Behandlung mit p-Aminosalicylsäure, Isonicotinsäurehydrazid, Streptomycinsulfat und Gemischen dieser Verbindungen oder bei der gleichzeitigen Verabreichung von rSulfoniazid« in Form des Natriumsalzes und Streptomycinsulfat der Fall ist. Ein weiterer Vorteil dieser Salze des vSulfoniazids« mit den basischen Antibiotika, wie Streptomycin, die gegen Bazillus Koch wirksam sind, besteht darin, daß sie die Erzielung von überraschenden Ergebnissen mit sehr viel geringeren Dosen ermöglichen, als wenn diese Antibiotika allein oder in Kombination mit anderen Tuberkulosebekämpfungsmitteln angewandt werden. Auf diese Weise ist es möglich, die Infektionen mit Tuberkelbazillen wirksam zu bekämpfen, ohne daß die Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen besteht, die häufig beobachtet «;erden, wenn man wiederholt starke Dosen der freien basischen Antibiotika verwendet, z. B. Cochlearis- und Vestibularisschädigungen im Falle des Streptomyeins.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Salze zeichnen sich durch eine besonders gute Verträglichkeit aus, wenn sie bei intramuskulären Injektionen verwendet werden, was bei gewissen Salzen bekannter basischer Antibiotika mit antituberkulöser Wirkung nicht immer der Fall ist.

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß erhältlichen Salze sind aus den nachstehenden Vergleichsversuchen ersichtlich Ergebnisse von Vergleichsversuchen im Dubos-Medium beim p.H-Wert = 7. Auswertung nach 10 Tagen bei 37°

DHS = Dihydrostreptomy cin

INH = Isonicotinsäurehydrazid

G 605 = Benzyliden-(m-sulfonsäure)-iso-

nicotinoylhydrazon

Streptoniazid = Streptomycilidenisonicotinoylhy-

drazin (sulfat) mit 160i, Isoni-

cotinsäurehydrazin und 70",;,

Streptomycin

^DHS 605« = Salz des Dihydrostreptomycins mit

##Sulfoniazid« (G 605) (610 oSul-

foniazid", 391)j, DHS)

Es wurde berücksichtigt, daß. das Sulfat des Streptomycilidenisonicotinsäurehydrazids verwendet wurde, d. h., es wurden gleiche Gewichtsmengen an -DHS 605## und ##Streptoniazid.c verwendet.

Stämme von Minimale inliibierende Konzentrationen in ;"; ccm

Tuberkel- ##Strepto

bazillen D H S I N H ##G 605- I "DHS 605"

niazid ,

12701 .... 0,6 0,02 0,02 0,4 0,06

11493 .... 0,1 0,02 0,02 0,2 0,02

1106 ..... 0,2 0.06

12084 .... 0,6 5 5 0,6 2

Aus dieser Tabelle ergibt sich für Stämme von Tuberkelbazillen, die gegenüber verschiedenen Substanzen empfindlich sind, eine eindeutige Überlegenheit des- DHS 605<; gegenüber dem >#Streptoniazid«.

Basische Antibiotika, die mit "Sulfoniazid« Salze bilden, sind: Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Framycetin (ein Antibiotikum, das unter dem Namen .Antibiotikum E. F. 185<c in der französischen Patentschrift 1051202 beschrieben ist), Erythromycin, Neomycin und Streptothricin.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die Salze hergestellt, indem man das Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazon direkt mit dem basischen Antibiotikum umsetzt oder aber die Salze der beiden vorstehend genannten Stoffe umsetzt.
Die Reaktion wird in flüssigem Medium, wie Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, in dem wenigstens einer der Reaktionsteilnehmer löslich ist, durchgeführt. Wenn man eine doppelte Umsetzung vornimmt, so ist es zweckmäßig, ein Sulfat des Antibiotikums und das Bariumsalz des Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazons zu verwenden und in Wasser zu arbeiten, worin das gebildete Bariumsulfat unlöslich ist.
Das erhaltene Salz kann aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation oder durch Fällung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, abgetrennt werden.
Es sei erwähnt, daß alle diese Vorgänge steril durchgeführt werden können, wenn es sich um die Herstellung von injizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen handelt. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 10 g Streptomycinsulfat werden in 25 ccm destilliertem Wasser gelöst (Lösung A). Andererseits werden 15,3 g "Sulfoniazid;; in Form des kristallisierten Bariumsalzes in 37 ccm destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 90° gelöst (Lösung B). Die Lösung A wird nach und nach unter Rühren zu der Lösung B gegeben, dann wird das Gemisch ziemlich rasch auf 35° abgekühlt. Der Niederschlag von Bariumsulfat wird abfiltriert, und die wäßrige Lösung, welche die neue Verbindung enthält, wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Durch Wiederauflösen in 30 ccm Methanol, das 20"'o Wasser enthält, und Fällung der Lösung mit 30 ccm Aceton, Filtrieren und Trocknen des Niederschlags im Vakuum erhält man das Streptomycinsalz des Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinsäurehydrazids, das folgende Eigenschaften aufweist: Summenformel: C"H39012N 3 (C13H11N.304S) Molekulargewicht : 1496 Drehvermögen: [a'D'@ _ - 36 @ (c - 2 °,", in Wasser) Gehalt an "Sulfoniazid" (freie Säure) : 61,2 Aktivität (in y Streptomycinbase) : 387 y; mg Diese Verbindung ist in Wasser sehr gut löslich (etwa zu 401)j,), in Methanol mit 2011j, Wasser löslich, in Äthanol sehr wenig löslich, in Aceton, Benzol, Äther und den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich.
Beispiel 2 10 g Dihydrostreptomycinsulfat werden in 25 ccm destilliertem Wasser gelöst (Lösung A). Andererseits werden 15,3 g kristallisiertes Bariumsalz des "Sulfoniazidsa in 37 ccm destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 90° gelöst (Lösung B). Die Lösung A wird zu der Lösung B unter kräftigem Rühren der Mischung gegeben, die dann anschließend auf 40` abgekühlt wird. Nach dem Dekantieren und Filtrieren des Bariumsulfatniederschlages wird die wäßrige Lösung, welche die neue Verbindung enthält, unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 6 ccm eingeengt und mit 90 ccm Aceton gefällt. Nach dem Filtrieren und Trocknen im Vakuum erhält man das Dihydrostreptomycinsalz des Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoy lhydrazons mit folgenden Eigenschaften: Summenformel: C"H"O1zN; * 3 (C13H11N304S) Molekulargewicht : 1498 Drehvermögen: [a]D ° _ - 40° (c = 21)j', in Wasser) Gehalt an "Stilfoniazid,: (freie Säure) : 61 1);, Aktivität (in y Dihydrostreptomycinbase) : 380 y mg Diese Verbindung ist in Wasser sehr gut löslich (zu etwa 40"/',), in Methanol mit 201);o Wasser löslich, in reinem Methanol wenig löslich (1 °,i,), in Äthanol sehr wenig löslich und in Aceton, Benzol, Äther, Chloroform und den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich.
Beispiel 3 10 g Framycetinsulfat werden in 25 ccm destilliertem Wasser gelöst (Lösung A). Andererseits werden 18,7 g kristallisiertes Bariumsalz des -Sulfoniazids" in 47 ccm destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 90° gelöst (Lösung B). Die Lösung B, die auf 80° gekühlt ist, wird unter kräftigem Rühren zu der Lösung A gegeben, dann wird die Mischung rasch auf 40` gekühlt. Der Bariumsulfatniederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, und die wäßrige Lösung, welche die neue Verbindung enthält, wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit 15 Teilen Aceton gefällt. Nach dem Filtrieren und Trocknen im Vakuum erhält man das Framvcetinsalz des Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isollicotinoylhydrazids, welches die folgenden Eigenschaften aufweist: Summenformel ist nicht angebbar, da die Formel des Framvcetins noch nicht aufgeklärt ist.
Drehvermögen: -a-Il'- _ - 26° (c = 211:, in Wasser) Gehalt an -Sulfoniazid## (freie Säure) : 70 ";, Wirksamkeit (in y Framycetinbase) : 300 y/mg Diese Verbindung ist in Wasser sehr gut löslich (zu etwa 40"/,), in Methanol mit 20";, Wasser löslich und in Aceton, Benzol und den üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich. Beispiel 4 25 g Erythromycinbase werden in 100 ccm Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer Suspension von 10,5 g freiem "Sulfoniazid<; in 100 ccm Methanol versetzt und die Mischung kräftig gerührt, bis die Reaktion beendet ist, d. h. bis zur vollständigen Lösung der suspendierten Säure. Die methanolische Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein Viertel ihres Volumens eingeengt und die neue Verbindung in kristallinem Zustand durch Zugabe von 5 Volumina siedendem Wasser und anschließendes langsames Abkühlen isoliert. Nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum erhält man das Erythromycinsalz des Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazons, welches die folgenden Eigenschaften aufweist.
Formel: C,7Hc7,,;s 69N0,3 ' (CiaH"N.G4S) Drehvermögen: [a]ö ° _ - 50° (c = 2 °(o in Methanol) Gehalt an "Sulfoniazid<; (freie Säure): 31°;o Aktivität (in y Erythromycinbase) : 700 yjmg Diese Verbindung ist in Wasser wenig löslich (0,65 6/0 bei 25°), in Methanol und Äthanol löslich und in Äther, Benzol und Chloroform unlöslich.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Salzen des Ben zyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazons mit basischen Antibiotika mit antituberkulöser Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man das freie Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazon in bekannter Weise mit dem freien basischen Antibiotikum oder deren Salze miteinander in einem flüssigen Medium, wie Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, worin wenigstens einer der Reaktionsteilnehmer löslich ist, umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte aus der Reaktionsmischung durch Kristallisation oder durch Fällung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Antibiotikum mit antituberkulöser Wirkung Streptomycin, Dihydrostreptomycin oder Framycetin verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfat des basischen Antibiotikums und das Bariumsalz des Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazons in Wasser umsetzt.