DE10208256A1

DE10208256A1 - Piperidinouracile

Info

Publication number: DE10208256A1
Application number: DE10208256A
Authority: DE
Inventors: Niel Svenstrup; Alexander Kuhl; Dietmar Flubacher; Michael Brands; Kerstin Ehlert; Christoph Ladel; Michael Otteneder; Joerg Keldenich
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-02-26
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2003-09-04
Also published as: AU2003210258A1; WO2003072574A1; JP2005523294A; EP1499612A1; US20060100224A1; CA2477224A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Piperidinouracile und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von bakteriellen Erkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft Piperidinouracile und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von bakteriellen Erkrankungen.
Gram-positive Eubakterien enthalten drei unterschiedliche DNA-Polymerase-Exo- Nucleasen, die als Pol 1, Pol 2 und Pol 3 bezeichnet werden. Pol 3 ist ein Enzym, welches für die replikative Synthese der DNA notwendig ist.
Die Eignung von Uracilderivaten für die Behandlung bakterieller Infektionen ist schon sein einiger Zeit bekannt. So beschreibt WO 01/29010 3-Aminocarbonyl-substituierte Phenylaminouracile, WO 96/06614 beschreibt 3-Alkyliden-substituierte Uracile, WO 00/71523 beschreibt 3-Alkanoyloxyalkyluracile und WO 00/20556 beschreibt Uracile mit Zink-Finger-aktiver Einheit als antibakterielle Verbindungen.
In J. Med Chem., 1999, 42, 2035, Antimicro. Agents and Chemotherapy, 1999, 43, 1982 und Antimicro. Agents and Chemotherapy, 2000, 44, 2217 sind Phenylaminouracile als antibakterielle Verbindungen beschrieben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue, alternative lösliche Verbindungen mit antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),

worin
R¹ Heteroaryl bedeutet,
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Alkanoyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Alkanoylamino, Cyano, Carboxy, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl,
R² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R³ ein Substituent der folgenden Formel

ist, worin
R^3-1 und R^3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylthio, Cycloalkyl und Halogen, oder
R^3-1 und R^3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkanoyl und Alkanoylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n- Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkanoyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Ethylcarbonyl.
Alkanoylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetylamino und Ethylcarbonylamino.
Cycloalyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4, insbesondere bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8, insbesondere 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
der Uracilring über die Positionen 3, 4 oder 5 an den Piperidinring gebunden ist,
R¹ Heteroaryl bedeutet,
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Heterocyclyl und Aryl,
R² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R³ ein Substituent der folgenden Formel

ist, worin
R^3-1 und R^3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆- Alkylthio, C₃-C₆-Cycloalkyl und Halogen, oder
R^3-1 und R^3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
der Uracilring über die Positionen 3, 4 oder 5 an den Piperidinring gebunden ist,
R¹ Heteroaryl bedeutet,
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen und Carboxy,
R² Wasserstoff bedeutet,
R³ ein Substituent der folgenden Formel

ist, worin
R^3-1 und R^3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Fluor und Chlor, oder
R^3-1 und R^3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C₅-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor oder Fluor substituiert ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin der Uracilring über die Positionen 3, 4 oder 5 an den Piperidinring gebunden ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, insbesondere ein 5-gliedriger aromatischer Heterocyclus.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ Isoxazolyl oder Furyl ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² Wasserstoff ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R³ ausgewählt wird aus der Gruppe
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R³ ausgewählt wird aus der Gruppe
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Verbindungen der allgemeinen Formel

worin
R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel

worin
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, und
X¹ Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder Hydroxy bedeutet,
umgesetzt werden.
Im Falle, dass X¹ für Halogen steht,
erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Dioxan oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
Im Falle, dass X¹ für Hydroxy steht,
erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von üblichen Kondensationsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlorid.
Übliche Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'- Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Besonders bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) und Triethylamin in Dimethylformamid oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) und Diisopropylethylamin in Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel

worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel

H₂N-R³ (V)

worin
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 100°C bis 150°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Ether wie Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder 1-Methylpyrrolidinon, bevorzugt sind Dioxan oder 1-Methylpyrrolidinon.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel

worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Methylenchlorid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 60°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck umgesetzt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) ist dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
nach Mitsunobu Bedingungen in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäuredialkylesters, bevorzugt in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester in Tetrahydrofuran bei 0°C bis Raumtemperatur unter Normaldruck um.
Die Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellungswege sollen durch folgende Abbildungen beispielhaft erläutert werden: Herstellung von Alkylpiperidinyl-6-chloruracilen

Herstellung von entschützten Alkylpiperidinyl-6-chloruracilen

Herstellung von 6-Aminoaryl-alkylpiperidinyluracilen

Herstellung von 6-Aminoaryl-alkyl-N'-acylpiperidinyluracilen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen, insbesondere Gram-positive Bakterien. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und gegebenenfalls systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph, epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z. B. Clostridium, ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum).
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Infektionskrankheiten beim Menschen wie z. B. septische Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, septische Arthritis, Mastitis, Tonsillitis, Genital-Infektionen und Augeninfektionen.
Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt:
Schwein: Sepsis, Metritis-Mastitis-Agalaktiae-Syndrom, Mastitis;
Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege): Sepsis, Bronchopneumonie, Mykoplasmose, Genitalinfektionen;
Pferd: Bronchopneumonien, puerperale und postpuerperale Infektionen;
Hund und Katze: Bronchopneumonie, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis;
Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere): Mycoplasmose, chronische Luftwegserkrankungen, Psittakose.
Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie z. B. Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Nocardia erweitert.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, optisch oder als Implantat. Bevorzugt ist parenterale Applikation.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern. Bevorzugt ist intravenöse Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Besonders bevorzugt ist die parenterale, insbesondere die intravenöse Applikation, z. B. als iv Bolus Injektion (d. h. als Einzelgabe, z. B. per Spritze), Kurzzeitinfusion (d. h. Infusion über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde) oder Langzeitinfusion (d. h. Infusion über einen Zeitraum von mehr als einer Stunde). Das applizierte Volumen kann dabei in Abhängigkeit von den speziellen Bedingungen zwischen 0,5 bis 30, insbesondere 1 bis 20 ml bei der iv Bolus Injektion, zwischen 25 bis 500, insbesondere 50 bis 250 ml bei der Kurzzeitinfusion und zwischen 50 bis 1000, insbesondere 100 bis 500 ml bei der Langzeitinfusion betragen. Hierzu kann es vorteilhaft sein, den Wirkstoff in fester Form bereitzustellen (z. B. als Lyophilisat) und erst unmittelbar vor der Applikation im Lösungsmedium zu lösen.
Hierbei (müssen die Applikationsformen steril und pyrogenfrei sein. Sie können auf wässrigen oder Mischungen aus wässrigen und organischen Lösungsmitteln basieren.
Dazu zählen z. B. wässrige Lösungen, Mischungen aus wässrigen und organischen Lösungsmitteln (insbesondere Ethanol, Polyethylenglykol (PEG) 300 oder 400), wässrige Lösungen enthaltend Cyclodextrine oder wässrige Lösungen enthaltend Emulgatoren (grenzflächenaktive Lösungsvermittler, z. B. Lecithin oder Pluronic F 68, Solutol HS15, Cremophor). Bevorzugt sind hierbei wässrige Lösungen.
Für die parenterale Applikation eignen sich weitgehend isotone und euhydrische Formulierungen, z. B. solche mit einem pH-Wert zwischen 3 und 11, besonders 6 und 8, insbesondere um 7,4.
Die Verpackung der Injektionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z. B. in Durchstichflaschen (Vials). Diese können ein Volumen von 1 bis 1000, insbesondere 5 bis 50 ml aufweisen. Aus diesen kann die Lösung direkt entnommen und appliziert werden. Im Falle eines Lyophilisats wird sie in dem Vial aufgelöst durch Zuspritzen eines geeigneten Lösungsmittels und dann entnommen.
Die Verpackung der Infusionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z. B. in Flaschen oder kollabierenden Kunststoffbeuteln. Diese können ein Volumen von 1 bis 1000, insbesondere 50 bis 500 ml aufweisen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen

aq.: wässrig
Bn: Benzyl
BOP: Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat
DMSO: Dimethylsulfoxid
DMF: Dimethylformamid
d. Th.: der Theorie
eq.: Äquivalent
ESI: Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h: Stunde
HPLC: Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS: Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS: Massenspektroskopie
NMR: Kernresonanzspektroskopie
Pd/C: Palladium/Kohle
RP-HPLC: Reverse Phase HPLC
RT: Raumtemperatur
R_t: Retentionszeit (bei HPLC)

HPLC- und LC-MS-Methoden

Methode 1

Instrument Micromass Quattro LCZ

Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm; Temperatur: 40°C; Fluss = 0.5 mlmin^-1; Eluent A = CH₃CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% A → 4 min 90% A → 6 min 90% A

Methode 2

Instrument Micromass Platform LCZ

Methode 3

Instrument: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR

Säule: Symmetry C18, 150 mm × 2.1 mm, 5.0 µm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0.3 g 35%ige HCl, Eluent A: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 2% A → 2.5 min 95%A → 5 min 95% A; Ofen: 70°C; Fluss: 1.2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm Ausgangsverbindungen Beispiel I 1-[(Benzyloxy)methyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
45 g (307.09 mmol) Chloruracil werden mit 600 ml Dimethylformamid zusammengegeben und auf 0°C gekühlt. Man gibt vorsichtig 3.22 g (405.46 mmol) Lithiumhydrid hinzu (stark exotherm) und rührt 10 Minuten nach. Dann werden 62.25 g (317.17 mmol) Benzylchlormethylether innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Man rührt 90 Minuten bei 0°C nach. Die Reaktionslösung wird mit 1000 ml 2%iger Natriumhydroxidlösung versetzt und mit 1000 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird noch einmal mit 100 ml 2%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 1 N Schwefelsäure auf pH3 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet.
Man erhält 57.1 g (70% d. Th.) Produkt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.69 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.45 (s, 1H). Beispiel II 4-(Hydroxymethyl)-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
12.1 g (105.06 mmol) 4-(Hydroxymethyl)piperidin werden zusammen mit 0.31 g (2.5 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 32.22 ml (231.13 mmol) Triethylamin in 305 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 24.07 g (110.31 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester portionsweise hinzu. Man rührt 50 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die Reaktionslösung wird mit 25 ml Wasser versetzt. Man trennt die Phasen ab und die organische Phase wird noch einmal mit 100 ml 1 M Salzsäure und einmal mit 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Man erhält 20 g (92% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.13 min
MS (ESIpos): m/z = 216 (M + H)⁺ Beispiel III 4-{[3-[(Benzyloxy)methyl]-4-chlor-2,6-dioxo-3,6-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl}-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
5 g (23.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel I, 6.19 g (23.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel II und 6.7 g (25.55 mmol) Triphenylphosphin werden in 153 ml Tetrahydrofuran zusammen gegeben. Man kühlt auf 0°C ab und tropft innerhalb von 10 Minuten 4.02 ml (25.55 mmol) Azodicarbonsäurediethylester hinzu. Es wird 72 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum ein und reinigt über Kieselgel 60.
Man erhält 7.43 g (69% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): R_t = 4.7 min
MS (ESIpos): m/z = 464 (M + H)⁺ Beispiel IV 6-Chlor-3-(4-piperidinylmethyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
9.85 g (21.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden mit 161 ml Trifluoressigsäure versetzt und auf Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Man nimmt noch einmal in Methanol auf und engt erneut im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus 30 ml Ethylacetat umkristallisiert.
Man erhält 5.43 g (99% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.32 min
MS (ESIpos): m/z = 244 (M + H)⁺ Beispiel V 6-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino)-3-(4-piperidinylmethyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
0.77 g (3.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden mit 0.93 g (7 mmol) 5- Aminoindan versetzt und auf 150°C erhitzt. Nach 2 Stunden kühlt man die Reaktionslösung ab. Man versetzt mit 10 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol und gibt dieses Gemisch unter Rühren auf 50 ml Dieethylether. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet.
Man erhält 0.667 g (61% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.37 min
MS (ESIpos): m/z = 341 (M + H)⁺ Beispiel VI 6-[(3-Ethyl-4-methylphenyl)amino]-3-(4-piperidinylmethyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel V aus 1 g (4.104 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV, 0.845 g (4.924 mmol) 3-Ethyl-4-methylanilin Hydrochlorid und 1.57 ml (9.02 mmol) N,N-Diisopropylethylamin.
Man erhält 0.498 g (35% d. Th.) Produkt
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.47 min
MS (ESIpos): m/z = 343 (M + H)⁺ Herstellungsbeispiele Beispiel 1 6-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino)-3-({1-[(5-methyl-4-isoxazolyl)carbonyl]- 4-piperidinyl}methyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
133.9 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel V werden zusammen mit 50 mg (0.39 mmol) 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure und 225.19 mg (0.43 mmol) 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinphosphoniumhexafluorophosphat in 1.5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. 55.93 mg (0.43 mmol) N,N-Diisopropylethylamin werden hinzugegeben und man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die Reaktionslösung wird mit 0.5 ml Wasser versetzt. Nach 15 Minuten filtriert man über eine Extrelut/Kieselgelkartusche. Es wird mit 3 ml Methanol/Dichlormethan im Verhältnis 2 : 1 nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Es wird über eine präparative HPLC gereinigt.
Man erhält 65 mg (37% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.57 min
MS (ESIpos): m/z = 450 (M + H).
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele können analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.

B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

in vitro-Wirkung

Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:

Klonierung, Expression und Reinigung von Pol III aus S. aureus

Zur Klonierung von polC mit einem N-terminalem His-Tag wird das Strukturgen polC mit Hilfe der PCR aus genomischer DNA von S. aureus amplifiziert. Mit Hilfe der Primer SAPol31 5'-GCGCCATATGGACAGAGCAACAAAAATTTAA-3' und SAPolrev 5'-GCGCGGATCCTTACATATCAAATATCGAAA-3' werden die Restriktionsschnittstellen NdeI und BamHI vor bzw. hinter dem amplifizierten Gen eingeführt. Nachdem das 4300 bp große PCR-Produkt mit NdeI und BamHI verdaut worden ist, wird es in den ebenfalls mit NdeI und BamHI verdauten Vektor pET15b (Novagen, USA) ligiert und in E. coli XL-1 Blue transformiert.
Nach Transformation in E. coli BL21(DE3) werden die Zellen zur Expression von PolC bei 30°C in LB-Medium mit 100 µg/ml Ampicillin bis zu einer OD_595nm von 0,5 kultiviert, auf 18°C abgekühlt und nach Zusatz von 1 mM IPTG 20 Stunden weiter inkubiert. Die Zellen werden durch Zentrifugation geerntet, einmal in PBS mit 1 mM PMSF gewaschen und in 50 mM NaH₂PO₄ pH 8,0, 10 mM Imidazol, 2 mM β- Mercaptoethanol, 1 mM PMSF, 20% Glycerin aufgenommen. Die Zellen werden mit Hilfe einer French Press bei 12.000 psi aufgeschlossen, die Zelltrümmer abzentrifugiert (27.000 xg, 120 min. 4°C) und der Überstand mit einer entsprechenden Menge Ni-NTA-Agarose (Fa. Quiagen, Deutschland) 1 Stunde bei 4°C gerührt. Nach dem Einfüllen in eine Säule wird die Gelmatrix mit 50 mM NaH₂PO₄ pH 8,0, 2 mM β-Mercaptoethanol, 20 mM Imidazol, 10% Glycerin gewaschen und das gereinigte Protein wird anschließend mit demselbem Puffer, welcher 100 mM Imidazol enthält, eluiert. Das gereinigte Protein wird mit 50% Glycerin versetzt und bei -20°C gelagert.

Bestimmung der IC₅₀ gegen Polymerase III

Die Aktivität von PolC wird in einer enzymatisch gekoppelten Reaktion gemessen, wobei das während der Polymerisation gebildete Pyrophosphat mit Hilfe der ATP- Sulfurylsae in ATP umgewandelt wird, welches mit Hilfe der Firefly-Luciferase detektiert wird. Der Reaktionsansatz enthält in einem Endvolumen von 50 µl 50 mM Tris/Cl pH 7,5; 5 mM DTT, 10 mM MgCl₂, 30 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA, 10% Glycerol, je 20 µM dATP, dTTP, dCTP, 2 U/ml aktivierte Kalbsthymus-DNA (Fa. Worthington, USA), 20 µM APS und 0,06 mM Luciferin. Die Reaktion wird durch Zusatz von gereinigter PolC in einer Endkonzentration von ~2 nM, gestartet und 30 min bei 30°C inkubiert. Die Menge an gebildetem Pyrophosphat wird anschließend durch Zugabe von ATP-Sulfurylase (Sigma, USA) in einer Endkonzentration von 5 nM und Inkubation bei 30°C für 15 min in ATP umgewandelt. Nach Zugabe von 0,2 nM Firefly-Luciferase wird die Lumineszenz in einem Luminometer für 60 s gemessen. Als IC₅₀ wird die Konzentration eines Inhibitors angegeben, die zu einer 50%igen Inhibition der Enzymaktivität von PolC führt. Tabelle A

Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) gegenüber einer Reihe von Keimen

Die MHK-Werte gegen verschiedene Bakterienstämme (S. aureus, S. pneumoniae, E. faecalis) wurden unter Verwendung der Mikrodilutionsmethode in BHI-Bouillon durchgeführt. Die Bakterienstämme wurden über Nacht in BHI-Bouillon (Staphylokokken) bzw. BHI-Bouillon + 10% Rinderserum (Streptokokken, Enterokokken) angezüchtet. Die Testsubstanzen wurden in einem Konzentrationsbereich von 0,5 bis 256 µg/ml geprüft. Nach serieller Verdünnung der Testsubstanzen wurden die Microtiterplatten mit den Testkeimen beimpft. Die Keimkonzentration lag bei ca. 1 × 10⁶ Keimen/ml Suspension. Die Platten wurden bei 37°C unter 8% CO₂ (für Streptokokken, Enterokokken) für 20 h inkubiert. Als MHK-Wert wurde die niedrigste Konzentration protokolliert, bei der das sichtbare Wachstum der Bakterien vollständig inhibiert wurde.

in vivo-Wirkung

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bakterieller Infektionen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:

Systemische Infektion mit S. aureus 133

S. aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon angezüchtet. Die Übernachtkultur wird 1 : 100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 × mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung (303) gewaschen. Danach wird am Photometer (Modell LP 2W, Fa. Dr. Lange, Deutschland) eine Zellsuspension mit einer Extinktion von 50 Einheiten in 303 eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1 : 15) wird diese Suspension 1 : 1 mit einer 10%igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung werden 0,25 ml/20 g Maus ip appliziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 × 10E⁶ Keimen/Maus. Die ip- Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1-Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette

Zusammensetzung

100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung

Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension

Zusammensetzung

1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Intravenös applizierbare Lösung

Zusammensetzung

1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.

Herstellung

Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 µm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

1. Verbindungen der Formel

worin
R¹ Heteroaryl bedeutet,
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Alkanoyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Alkanoylamino, Cyano, Carboxy, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl,
R² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R³ ein Substituent der folgenden Formel

ist, worin
R^3-1 und R^3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylthio, Cycloalkyl und Halogen, oder
R^3-1 und R^3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert ist.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
der Uracilring über die Positionen 3, 4 oder 5 an den Piperidinring gebunden ist,
R¹ Heteroaryl bedeutet,
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Heterocyclyl und Aryl,
R² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R³ ein Substituent der folgenden Formel

ist, worin
R^3-1 und R^3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆- Alkylthio, C₃-C₆-Cycloalkyl und Halogen, oder
R^3-1 und R^3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert ist.

3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
der Uracilring über die Positionen 3, 4 oder 5 an den Piperidinring gebunden ist,
R¹ Heteroaryl bedeutet,
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen und Carboxy,
R² Wasserstoff bedeutet,
R³ ein Substituent der folgenden Formel

ist, worin
R^3-1 und R^3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Fluor und Chlor, oder
R^3-1 und R^3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C₅-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor oder Fluor substituiert ist.

4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin der Uracilring über die Positionen 3, 4 oder 5 an den Piperidinring gebunden ist.

5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R¹ ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ist.

6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R² Wasserstoff ist

7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R³ ausgewählt wird aus der Gruppe

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel

worin
R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel

worin
R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X¹ Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder Hydroxy bedeutet.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.

11. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe bakterieller Infektionen.

12. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe bakterieller Infektionen.

13. Verfahren zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.