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DE102020105700A1 - Arylcyclohexylamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Arylcyclohexylamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung Download PDF

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DE102020105700A1
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alkyl
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perfluoroalkoxy
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DE102020105700.8A
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English (en)
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Sherif El Sheikh
Henrik Weber
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Original Assignee
Fachhochschule Koeln
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft das technische Gebiet der pharmazeutischen Synthese und Wirkstoffentwicklung und ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten sowie die mit dem Verfahren erhältlichen Reaktions- und Zwischenprodukte. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere Arzneimittel oder Medikamente, umfassend die cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate sowie deren Verwendung als Medikament, insbesondere bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, vorzugsweise von neurodegenerativen Erkrankungen bzw. psychischen Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das technische Gebiet der pharmazeutischen Synthese und Wirkstoffentwicklung.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten sowie die mit dem Verfahren erhältlichen Reaktions- und Zwischenprodukte.
  • Speziell betrifft die vorliegende Erfindung cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivate und bicyclische Carbamat-Derivate als (Zwischen-)Produkte des genannten Verfahrens sowie cyclische 2-Amino-1-on-Derivate, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivate, deren Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, als finale Reaktionsprodukte und pharmazeutische Wirkstoffe.
  • Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere Arzneimittel oder Medikamente, umfassend die cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate sowie deren Verwendung als Medikament, insbesondere bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, vorzugsweise von neurodegenerativen Erkrankungen bzw. psychischen Erkrankungen.
  • Unter dem Begriff neurodegenerative Erkrankung wird eine Vielzahl von Erkrankungen zusammengefasst, welche durch einen schrittweisen Verlust der synaptischen bzw. neuronalen Plastizität von Nervenzellen des zentralen Nervensystems gekennzeichnet sind. Durch diese fortschreitende Veränderung von Nervenzellen kommt es sukzessive auch zu einer Veränderung des Gehirns, was sich im weiteren Verlauf der neurodegenerativen Erkrankung in Form verschiedener neurologischer und psychiatrischer Symptome äußert. In Deutschland sind derzeit etwa 2 Millionen Menschen von einer neurodegenerativen Erkrankung betroffen. Diese Zahl wird durch den demografischen Wandel bis zum Jahr 2050 noch auf über 3 Millionen Menschen steigen.
  • Ein Syndrom, das infolge neurodegenerativer Prozesse des Gehirns auftritt, ist die Demenz. Unter Demenz wird eine Kombination verschiedener Symptome des zunehmenden Abbaus kognitiver, emotionaler und sozialer Fähigkeiten verstanden, die mit fortschreitendem Verlauf zu einer Beeinträchtigung der beruflichen und später allgemein sozialen Funktionen des Betroffenen führen. Gleichwertig bzw. ersetzend für den Begriff Demenz wird seit dem Jahr 2013 die Formulierung „neurokognitive Störung“ verwendet.
  • Eine Demenz bzw. neurokognitive Störung kann somit aufgrund einer neurodegenerativen Erkrankung, beispielsweise infolge der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder Pick-Krankheit, entstehen. Darüber hinaus kann eine Demenz bzw. neurokognitive Störung beispielsweise auch durch Schädel-Hirn-Traumata, Tumore oder Wassereinlagerungen im Gehirn hervorgerufen werden.
  • Das Risiko der Demenzentwicklung steigt mit zunehmendem Alter, wobei die häufigste Form der kognitiven Störung, die sogenannte Alzheimer-Demenz, in der Regel erst jenseits des sechzigsten Lebensjahres auftritt. Schätzungsweise sind allein in der Bundesrepublik Deutschland derzeit ca. zwei Millionen Menschen von Demenz betroffen. Neben dem hohen Alter als Hauptrisikofaktor begünstigen kardiovaskuläre Faktoren wie beispielsweise Bluthochdruck, Übergewichtigkeit oder eine Diabeteserkrankung die Entwicklung von Demenz. Ein anderer maßgeblicher Faktor für das Auftreten von Demenz sind Depressionen.
  • Unter Depressionen wird üblicherweise eine psychische Erkrankung verstanden, welche sich durch eine bedrückte Stimmung, anhaltendes Grübeln und ein allgemein vermindertes Antriebsgefühl ausdrückt. Weiterhin beobachtet werden unter Anderem regelmäßig eine Abnahme bzw. ein Verlust der Lebensfreude, des Selbstwertgefühls, der Leistungsfähigkeit, des Einfühlungsvermögens oder des Interesses am täglichen Leben. Maßgeblich ist hierbei, dass diese Symptome unverhältnismäßig lange andauern und in ihrer Schwere bzw. Dauer in keinem angemessenen Verhältnis zu den symptomauslösenden Faktoren stehen. Diese auslösenden Faktoren können dabei sehr vielfältig sein und lassen sich sowohl auf biologische wie auch psychologische Einflüsse zurückführen. Die Quote depressiver Erkrankungen liegt in Deutschland etwa bei über 8 %, was etwa 4 Millionen erwachsenen Menschen entspricht.
  • Ebenso wie der Demenz liegt auch Depressionen letztlich ein Verlust synaptischer Plastizität zugrunde, wodurch Synapsen, Nervenzellen oder auch ganze Hirnareale die Fähigkeit verlieren, sich zur Optimierung laufender Prozesse nutzungsabhängig in ihrer Anatomie und Funktion zu verändern. Eine spezifische Therapie zur Behandlung dieses Verlusts der synaptischen bzw. neuronalen Plastizität, welche unter Anderem kennzeichnend für neurodegenerative Prozesse ist, existiert bisher nicht.
  • Für das dissoziative Anästhetikum Ketamin, welches ein chirales Arylcyclohexylamin darstellt, wurde beobachtet, dass dieses bei der Behandlung besonders hartnäckiger bzw. schwer therapierbarer Depressionen unerwartet wirksam ist. So stellte sich bei Patienten, denen Ketamin intravenös verabreicht wurde, innerhalb kurzer Zeit eine Verbesserung des depressiven Zustands ein, welche zum Teil bis zu sieben Tage anhielt. Der dem antidepressiven Effekt des Ketamins zugrundeliegende Effekt konnte schließlich auf einen Metaboliten des Ketamins, das 6-Hydroxynorketamin (HNK), zurückgeführt werden, wobei die genaue Wirkweise noch umstritten ist. Es konnte jedoch beobachtet werden, dass 6-Hydroxynorketamin im Gegensatz zu Ketamin keine psychotrope Wirkung hat, was die Möglichkeit eines Einsatzes als Wirkstoff im Vergleich zu Ketamin prinzipiell erhöht.
  • Als Medikament zur Verabreichung über eine längere Dauer, beispielsweise für die Behandlung von Depressionen, ist Ketamin aufgrund seiner dissoziativen sowie berauschenden und betäubenden Wirkung ungeeignet und birgt langfristig ein erhöhtes Abhängigkeitsrisiko. Darüber hinaus weist Ketamin eine chronische Harnblasentoxizität auf und kann auch nephrotoxisch wirken. Aus den vorgenannten Gründen ist eine Verabreichung von Ketamin nur unter ärztlicher Aufsicht und Überwachung im Krankenhaus möglich.
  • Auch 6-Hydroxynorketamin ist trotz der nicht vorhandenen psychotropen Wirkung für eine Verwendung als Wirkstoff bzw. Arzneimittel ungeeignet. Die Verbindung ist stark polar und weist bei direkter Verabreichung nur eine geringe Bioverfügbarbarkeit auf. Im Maus-Modell etwa wurde eine Wirkung, die mit der von 10 mg/kg Ketamin vergleichbar ist, erst ab sehr hohen Dosen von 25 mg/kg und mehr beobachtet (P Zanos et al., NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites, Nature 2016, Vol. 533(7604), S. 481-6). Hierbei erschwert die hohe Polarität von 6-Hydroxynorketamin ein Überwinden der Blut-Hirn-Schranke, sodass der Wirkort und dementsprechend die antidepressive Wirkung von 6-Hydroxynorketamin nur unzureichend erreicht werden. Wie für Ketamin ist auch für 6-Hydroxynorketamin eine hohe Harnblasen- bzw. Nierentoxizität anzunehmen.
  • Es besteht also ein weiterhin unverminderter Bedarf an Verbindungen bzw. Wirkstoffen, die bei der Behandlung von psychischen bzw. neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden können und dabei ein verbessertes Wirkprofil aufweisen.
  • Aufgrund der generellen Wirksamkeit von Ketamin bzw. 6-Hydroxynorketamin wurden bereits Derivate des Ketamins synthetisiert.
  • So beschreibt beispielsweise die WO 2019/192602 A1 unterschiedliche Derivate der Ketamin-Metaboliten Norketamin und 6-Hydroxynorketamin sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Das vorgeschlagene Verfahren ist allerdings nur für eine begrenzte Auswahl von Verbindungen anwendbar und vor allem ungeeignet für die Synthese höher bzw. mehrfach substituierter Derivate.
  • Darüber hinaus scheiden sämtliche Verbindungen, die elektronenreiche Substituenten, insbesondere am Arylrest, tragen, auf Grund ihrer unzureichenden Reaktivität aus. Die beschriebenen 6-Hydroxynorketamin-Derivate sind zudem gleichfalls stark polar, was ihrer effektiven Verwendung als Medikament entgegensteht. Wie die Stammverbindung selbst kann für die beschriebenen 6-Hydroxynorketamin-Derivate eine zu geringe Bioverfügbarkeit sowie zu schnelle Ausscheidung aus dem Körper erwartet werden.
  • Die WO 2013/056229 A1 beschreibt ebenfalls Derivate von Norketamin und 6-Hydroxynorketamin sowie darüber hinaus Prodrugs von 6-Hydroxynorketaminen. Die hierzu beschriebenen Synthesemethoden sind wiederum nur begrenzt anwendbar bzw. variierbar und beispielweise nicht für sterisch anspruchsvolle Substituenten oder Substituenten mit elektronenreichen Gruppen geeignet. Die Bandbreite zugänglicher Derivate ist somit letztlich stark eingeschränkt.
  • Zudem sind Prodrugs polarer Verbindungen in der Praxis oft ineffizient und ihre Zulassung als Medikament sehr erschwert. Es werden zusätzliche Syntheseschritte benötigt und es muss nachgewiesen werden, ob und wie alle Spaltprodukte des Prodrugs verstoffwechselt werden. Dabei resultieren aus der Spaltung von Prodrugs in die eigentlich aktive Verbindung häufig reaktive Zwischenprodukte, die beispielsweise toxische Eigenschaften haben.
  • Die im Stand der Technik beschriebenen Derivate von Ketamin und dessen Metaboliten sind durch die zugrunde liegenden, in ihrer Variabilität bzw. Flexibilität beschränkten Synthese- bzw. Herstellungsverfahren im Hinblick auf die zugänglichen Strukturen folglich stark limitiert. Die erhaltenen Derivate sind im Allgemeinen stark polare Verbindungen, die nur wenig bioverfügbar sind und schnell ausgeschieden werden. Damit sind diese Verbindungen als Wirkstoffe zur Behandlung von beispielsweise Depressionen kaum geeignet.
  • Vor diesem Hintergrund wäre ein Verfahren, das die Herstellung strukturell vielfältiger Derivate von Ketamin, Norketamin und 6-Hydroxynorketamin ermöglicht, äußerst wünschenswert. Darüber hinaus sind auch die so zugänglichen Derivate von besonderem Interesse, um so eventuelle neue Wirkstoffe für die gezielte und effiziente Behandlung von neurodegenerativen und psychischen Erkrankungen, die insbesondere das zentrale Nervensystem mit involvieren, bereitzustellen. Viele der Verbindungen, die potentiell gut zellgängig und dementsprechend wirksam sind, sind über die bisher bekannten Synthesemethoden jedoch nicht herstellbar, da insbesondere die Elektronendichte am Aromaten einen stark limitierenden Faktor der Synthesemethoden darstellt.
  • Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die zuvor geschilderten, mit dem Stand der Technik verknüpften Probleme und Nachteile zu überwinden bzw. diese zumindest jedoch abzuschwächen.
  • Insbesondere ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin zu sehen, ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Ketamins bzw. dessen Metaboliten Norketamin und 6-Hydroxynorketamin bereitzustellen.
  • Darüber hinaus ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin zu sehen, neue Derivate des Ketamins bzw. dessen Metaboliten Norketamin und 6-Hydroxynorketamin zur Verfügung zu stellen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten gemäß Anspruch 1; weitere vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspektes sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß einem zweiten sowie dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivate nach Anspruch 11 sowie ein Verfahren zu deren Herstellung nach Anspruch 12.
  • Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gemäß einem vierten Aspekt bicyclische Carbamate nach Anspruch 13 sowie gemäß einem fünften Aspekt ein Verfahren zur deren Herstellung nach Anspruch 14.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß einem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind cyclische 2-Amino-1-on-Derivate nach Anspruch 15.
  • Darüber hinaus Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß einem siebten sowie achten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung der cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate zur Anregung bzw. Wiederherstellung der synaptischen Plastizität von Neuronen nach Anspruch 17 und neuronalen Plastizität von Neuronen nach Anspruch 18.
  • Schließlich Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß einem neunten sowie zehnten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung der cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate als Medikament nach Anspruch 19 sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend cyclische 2-Amino-1-on-Derivatee nach Anspruch 20.
  • Es versteht sich von selbst, dass im Folgenden genannte, besondere Ausgestaltungen, insbesondere besondere Ausführungsformen oder dergleichen, welche nur im Zusammenhang mit einem Erfindungsaspekt beschrieben sind, auch in Bezug auf die anderen Erfindungsaspekte gelten, ohne dass dies einer ausdrücklichen Erwähnung bedarf.
  • Weiterhin ist bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen, insbesondere gewichtsbezogenen Mengenangaben zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass in der Summe der Inhaltsstoffe, Zusatz- bzw. Hilfsstoffe oder dergleichen stets 100 % bzw. 100 Gew.% resultieren. Dies versteht sich für den Fachmann aber von selbst.
  • Zudem gilt, dass alle im Folgenden genannten Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten oder explizit angegebenem Bestimmungsverfahren oder aber mit für den Fachmann an sich geläufigen Bestimmungsmethoden bestimmt bzw. ermittelt werden können.
  • Dies vorausgeschickt, wird nachfolgend der Gegenstand der vorliegenden Erfindung näher erläutert.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten, wobei in einem ersten Reaktionsschritt ein aromatisches Acrylsäurederivat, insbesondere ein am α-Kohlenstoff aromatisch substituiertes Acrylsäurederivat, in einer Cyclisierungsreaktion in ein cyclisches 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat überführt wird.
  • Wie überraschenderweise herausgefunden wurde, bietet das erfindungsgemäße Verfahren auf eine besonders einfache und effiziente Weise Zugang zu einer Vielzahl verschiedener cyclischer 2-Amino-1-on-Derivate.
  • Unter Derivaten werden dabei im Rahmen der vorliegenden Erfindung Substanzen verstanden, die Abkömmlinge einer chemischen Verbindung, d. h. einer sogenannten Stammverbindung, sind und demnach in einem engen strukturellen Verwandtschaftsgrad zueinanderstehen. Insbesondere weisen Derivate Struktureinheiten auf, die den Funktionalitäten bzw. funktionellen Gruppen der zugrunde liegenden Stammverbindung ähnlich sind, wobei zumindest ein Strukturelement dieser Funktionalitäten bzw. funktionellen Gruppen im Derivat im gleichen Oxidationszustand vorliegt wie in der Stammverbindung. So sind beispielsweise Oxime und Hydrazone Derivate der Aldehyde und Ketone oder Ester und Amide Derivate der Carbonsäuren.
  • Als Stammverbindung im Sinne der vorliegenden Erfindung kann gemäß dieser Definition ein cyclisches 2-Amino-1-keton angesehen werden. Diese Struktureinheit findet sich dementsprechend in den erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten regelmäßig wieder.
  • Die Grundstruktur der erfindungsgemäßen Derivate leitet sich nun vorzugsweise vom Cyclohexan ab, wobei auch cyclische Kohlenwasserstoffe umfasst sind, die eine Doppelbindung aufweisen, d. h. Cyclohexene. Die Grundstruktur erfindungsgemäßer cyclischer 2-Amino-1-on-Derivate weist außerdem eine Carbonyl-Gruppe sowie benachbart zu dieser, d. h. gemäß IUPAC-Zählweise in 2-Position, eine, insbesondere primäre, sekundäre oder tertiäre, Amino-Gruppe auf. Dabei werden in diesem Zusammenhang insbesondere Derivate mit primären oder tertiären Amino-Gruppen, vorzugsweise tertiären Amino-Gruppen, bevorzugt.
  • Insbesondere ist es erfindungsgemäß also vorgesehen, dass das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe von 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivaten, 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivaten, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivaten.
  • Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens besteht insbesondere darin, dass dieses Zugang zu einer Vielzahl verschiedener Derivate von cyclischen 2-Amino-1-ketonen erlaubt, wobei insbesondere auch solche Produkte zugänglich werden, die mit bisherigen Syntheseverfahren nicht hergestellt werden konnten. Vor allem die Herstellung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten, die sterisch anspruchsvolle Substituenten bzw. elektronenreiche Substituenten tragen, war bisher nicht bzw. nur sehr eingeschränkt möglich. Insbesondere für den Fall, gemäß dem in der 2-Position, zusätzlich zur Amino-Gruppe, ein Rest mit den vorgenannten Substituenten eingebracht werden soll, stand bisher kein Herstellungsverfahren zur Verfügung, das eine sinnvolle bzw. praktisch verlässlich umsetzbare Synthese dieser Derivate ermöglichte.
  • Unter einem Substituenten wird dabei im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Atom oder eine Atomgruppe, d. h. ein insbesondere organischer Rest bzw. eine funktionelle Gruppe, welche(s) in einem Molekül ein Wasserstoffatom ersetzt, dieses also substituiert, verstanden. Es können hierbei insbesondere ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Atome oder Atomgruppen ersetzt sein.
  • Die Reste, die neben der 2-Amino-Gruppe eingebracht werden, sind dabei vorzugsweise ausgewählt aus aromatischen, insbesondere Aryl- oder Heteroarylresten.
  • Unter einem Aromat, einem aromatischen Rest oder einer aromatischen Gruppe, wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere eine cyclische Verbindung oder ein cyclischer Rest bzw. eine cyclische Gruppe mit einem durchgängigen, konjugierten π-Elektronensystem verstanden, welches gemäß der Hückel-Regel 4n + 2 π-Elektronen, mit n = 0 oder einer natürlichen Zahl, enthält, verstanden. Die Aromaten bzw. aromatischen Gruppen oder aromatischen Reste können dabei auch weiter substituiert sein.
  • Unter dem Begriff „Aryl“ ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein aromatisches System zu verstehen, dessen konjugiertes π-System ausschließlich Kohlenstoffatome aufweist.
  • Unter dem Begriff „Heteroaryl“ ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ein aromatisches System zu verstehen, dessen konjugiertes π-System mindestens ein vom Kohlenstoff verschiedenes Atom, d. h. ein Heteroatom, aufweist. Vorzugsweise ist dieses Heteroatom ausgewählt aus Elementen der dritten, fünften und sechsten Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente, insbesondere aus Bor, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor und Schwefel.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei den cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten somit um cyclische 2-Amino-2-aryl-1-on-Derivate oder cyclische 2-Amino-2-heteroaryl-1-on-Derivate, wobei die Derivate vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe von 2-Amino-2-aryl-cyclohexan-1-on-Derivaten, 2-Amino-2-heteroaryl-cyclohexan-1-on-Derivaten, 2-Amino-2-aryl-cyclohexen-1-on-Derivaten, 2-Amino-2-heteroaryl-cyclohexen-1-on-Derivaten, insbesondere 2-Amino-2-aryl-cyclohexan-1-on-Derivaten und 2-Amino-heteroaryl-cyclohexan-1-on-Derivaten. Besonders gute Ergebnisse werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung darüber hinaus erhalten, wenn die Amino-Gruppe ausgewählt ist aus primären und tertiären Amino-Gruppen, insbesondere tertiären Amino-Gruppen.
  • Ein entsprechend substituiertes Derivat der erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-ketone stellt somit insbesondere auch ein Derivat des Ketamins bzw. dessen Metaboliten Norketamin und 6-Hydroxynorketamin dar. Für diese Verbindungen stehen derzeit insgesamt nur wenige Herstellungsverfahren zur Verfügung, die darüber hinaus in der Regel im Hinblick auf ihre Variationsfähigkeit stark limitiert sind.
  • Die aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren gehen üblicherweise von verfügbaren bzw. bereits vorhandenen Cyclohexanonen aus, die jedoch nur begrenzt in α-Position zur Carbonyl-Gruppe modifiziert bzw. funktionalisiert werden können. Raumgreifende Gruppen, wie bspw. substituierte Aromaten, können auf diesem Weg nicht angeknüpft werden, da ungünstige sterische Verhältnisse die entsprechenden Reaktionen be- bzw. verhindern. Dementsprechend sind die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren im Hinblick auf ihre Variabilität und somit generell Anwendbarkeit stark eingeschränkt.
  • Die vorliegende Erfindung überwindet diesen Nachteil, indem die cyclische Grundstruktur erst aufgebaut wird. Hierzu wird eine Cyclisierungsreaktion durchgeführt, in deren Rahmen ein aromatisches Acrylsäurederivat zu einem cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat, d. h. einem Cyclohexen, umgesetzt wird. An dieser Reaktion nimmt lediglich die Doppelbindung des aromatischen Acrylsäurederivats teil, sodass insbesondere in der Peripherie der Doppelbindung strukturell breit variiert werden kann. Dies stellt einen besonderen und zentralen Vorteil des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens dar.
  • So wird es in Rahmen der vorliegenden Erfindung erstmals möglich, auch solche cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate bereitzustellen, die insbesondere sterisch anspruchsvolle bzw. elektronenreiche Substituenten tragen, sodass dem erfindungsgemäßen Verfahren eine besondere Variabilität und Flexibilität innewohnt.
  • Insbesondere wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit nur einem Herstellungsverfahren eine besonders große Anzahl strukturell vielfältiger Verbindungen zugänglich, sodass in vorteilhafter Weise auch ein breites Spektrum an Verbindungen mit unterschiedlichen chemischen, biologischen bzw. physikalischen Eigenschaften abgedeckt werden kann.
  • Darüber hinaus zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere auch dadurch aus, dass in nur wenigen Verfahrens- bzw. Reaktionsschritten aus aromatischen Acrylsäurederivaten als Ausgangspunkt cyclische 2-Amino-1-on-Derivate erhalten werden können. Weiterhin kommen die vergleichsweise wenigen Reaktionsschritte vorzugsweise ohne aufwändige Reinigungsschritte aus, sodass das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren auch sehr zeiteffizient und einfach durchzuführen ist. Außerdem können die Ausgangsverbindungen ebenso wie die im Rahmen des Verfahrens verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel, insbesondere unkompliziert bezogen bzw. leicht synthetisch bereitgestellt werden.
  • Die einzelnen Reaktionsschritte weisen zudem insbesondere eine hohe Spezifität und Selektivität auf, sodass das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren zielgerichtet und ohne eine signifikante Bildung von Nebenprodukten durchgeführt werden kann. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist daher auch besonders anwenderfreundlich und leicht zu handhaben.
  • Die Zwischenprodukte, welche im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten werden, zeichnen sich weiterhin insbesondere dadurch aus, dass sie einen weiten Spielraum für zusätzliche Modifikationen bzw. Funktionalisierungen erlauben. Beispielsweise kann bei dem im ersten Reaktionsschritt erhaltenen cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat eine Modifizierung der Doppelbindung des Cyclohexengerüstes vorgenommen werden. Dies ermöglicht einen insbesondere direkten sowie unkomplizierten Zugang zu cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten, bzw. deren Vorstufen, die unterschiedliche Substitutionsmuster aufweisen. Insbesondere eine solche synthetische Flexibilität sowie die Gestattung eines solchen Grades an struktureller Diversität wird für die Zielverbindungsklasse, d. h. für die erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate, mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erstmals ermöglicht.
  • Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ermöglicht somit, insbesondere im Hinblick auf die Verwendung der cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate, auch die Bereitstellung einer Vielzahl unterschiedlicher potentieller neuer Wirkstoffe, bspw. für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Demenz, bzw. psychischen Erkrankungen, insbesondere Depressionen. Hierfür ist insbesondere auch von Vorteil, dass die erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate ein ausgewogeneres Hydrophilie- und Lipophilie-Profil aufweisen können, sodass ihre Aufnahme in den Körper und insbesondere auch ein Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke erleichtert werden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird es somit erstmals möglich, eine große Bandbreite an Ketamin-, Norketamin- und Hydroxynorketamin-Derivaten sowie weiteren, strukturell ähnlichen Verbindungen herzustellen. Hierbei lässt sich insbesondere die Polarität der Zielverbindungen gut einstellen und es sind speziell solche Derivate zugänglich, die im Vergleich zu Ketamin, Norketamin oder Hydroxynorketamin deutlich geringere Polaritäten aufweisen. Dadurch ist einerseits eine potentiell höhere Wirksamkeit, insbesondere im Hinblick auf die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, gegeben, da die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Derivate, insbesondere die Fähigkeit dieser zur Passage von Zellmembranen bzw. der Blut-Hirn-Schranke, deutlich erhöht ist. Andererseits kann auch die Verweilzeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Körper erhöht werden, was insbesondere durch eine langsamere Metabolisierung bzw. renale Ausscheidung der Derivate bedingt ist. Dies ermöglicht prinzipiell den Zugang zu neuen Wirkstoffen und Arzneimitteln, welche eine verbesserte Wirksamkeit bei geringeren Nebenwirkungen, etwa einer gesenkten Harnblasentoxizität, aufweisen.
  • Mit Blick auf den ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es für die Cyclisierungsreaktion nun vorzugsweise vorgesehen, dass die Cyclisierungsreaktion eine Cycloaddition, insbesondere eine [4+2]-Cycloaddition, vorzugsweise eine Diels-Alder-Reaktion, ist.
  • Unter einer Cyclisierungsreaktion wird dabei im Rahmen der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen eine Reaktion verstanden, die ein cyclisches Produkt liefert. Die Reaktion kann sowohl von einer als auch mehreren Ausgangsverbindungen ausgehen, welche im Rahmen der Cyclisierungsreaktion beispielsweise unter Ausbildung eines Vierrings, Fünfrings, Sechsrings, usw. reagieren. Erfindungsgemäß wird es hierbei bevorzugt, wenn die Cyclisierungsreaktion bimolekular, d. h. unter Beteiligung zweier Moleküle, abläuft.
  • Weiterhin wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung unter einer [4+2]-Cycloaddition ein derartiger Reaktionstyp verstanden, bei dem vier π-Elektronen einer Ausgangsverbindung sowie zwei π-Elektronen einer zweiten Ausgangsverbindung an der Reaktion beteiligt sind. Ein spezieller Fall der [4+2]-Cycloaddition ist die Diels-Alder-Reaktion, bei welcher im Allgemeinen ein Dien, d.h. eine Ausgangsverbindung mit vier π-Elektronen, und ein Dienophil, d.h. eine Ausgangsverbindung mit zwei π-Elektronen, miteinander zu einem Cyclohexen-Derivat umgesetzt werden.
  • In diesem Sinne handelt es sich bei dem aromatischen Acrylsäurederivat erfindungsgemäß vorzugsweise um ein Dienophil. Dementsprechend ist es gemäß den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen für die Cyclisierungsreaktion insbesondere vorgesehen, dass das aromatische Acrylsäurederivat durch Umsetzung mit einem Dien in das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat überführt wird.
  • Hierbei werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders gute Ergebnisse erzielt, wenn das aromatische Acrylsäurederivat durch Umsetzung mit einem 1,3-Butadienolderivat in das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat überführt wird. Gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden also vorzugsweise 1,3-Butadienolderivate als Diene in der Cyclisierungsreaktion verwendet.
  • Erfindungsgemäß wird es weiterhin bevorzugt, wenn das aromatische Acrylsäurederivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure DE102020105700A1_0001
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl;
    PG =
    Schutzgruppe.
  • Im Hinblick auf den Rest R1 hat es sich insbesondere bewährt, wenn R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten; und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0002
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    • R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1Cx-alkyl), COS(C1Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl;
    mit
    x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10.
  • Bevorzugt ist R1 für R1 = Aryl dabei ausgewählt aus Arylresten der allgemeinen Formel II. Des Weiteren ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung, insbesondere im Hinblick auf die Reste R11, R12, R13, ganz besonders bevorzugt, wenn x = 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, ist.
  • Gleichfalls kann es im Hinblick auf die Struktur bzw. Zusammensetzung des Restes R1 vorgesehen sein, dass R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten.
  • Ganz besonders bevorzugt wird es hierbei im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wenn R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Thienylresten, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten.
  • Vorzugsweise ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung weiterhin vorgesehen, dass die Heteroaryle Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Alkylresten, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propylresten, Halogenalkylresten, insbesondere Fluoralkyl-, Chloralkylresten, Perfluoralkylresten, insbesondere Trifluormethyl-, Pentafluorethylresten, Alkoxyresten, insbesondere Methoxy-, Ethoxy-, Propoxyresten, Perfluoralkoxyresten, insbesondere Trifluormethoxy-, Pentafluorethoxyresten, und/oder Nitroresten enthalten. Dies gilt für sämtliche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung mit R1 = Heteroaryl.
  • Insbesondere erlaubt es die vorliegende Erfindung also, dass eine Vielzahl von aromatischen Strukturen mit unterschiedlichsten Substitutionsmustern bzw. unterschiedlichen Heteroatomen im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können. Auf diese Weise werden insbesondere ein besonders hoher Variantenreichtum und eine hohe Flexibilität für das erfindungsgemäße Verfahren erreicht.
  • Dieser besondere Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens beruht insbesondere auf der Tatsache, dass das Hexan- bzw. Hexengrundgerüst der cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate, welche eine einfache Derivatisierung und Synthese verschiedener Wirkstoffe ermöglicht, erst im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere der Cyclisierungsreaktion, aufgebaut wird. An der Cylisierungsreaktion sind vorteilhafter Weise nur die betreffenden Doppelbindungen beteiligt. Dies eröffnet einen insbesondere großen Spielraum für die Auswahl des Restes R1, da dieser nur wenig Einfluss auf den Reaktionsverlauf hat und somit bspw. raumgreifend oder auch elektronenscheibend ausgebildet sein kann.
  • Im Hinblick auf die Carbonsäurefunktion des aromatischen Acrylsäurederivats ist es erfindungsgemäß vorzugsweise vorgesehen, dass diese mit einer Schutzgruppe (PG) blockiert, bevorzugt mit dieser verestert, ist.
  • Unter einer Schutzgruppe (PG) wird dabei im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere ein Substituent verstanden, der während einer insbesondere mehrstufigen chemischen Synthese an einer bestimmten funktionellen Gruppe in eine Verbindung eingeführt wird, um diese vorübergehend zu schützen und so eine unerwünschte Reaktion an dieser Gruppe zu verhindern.
  • Hierbei hat es sich bewährt, wenn die Schutzgruppe (PG) ausgewählt ist aus der Gruppe von pH-labilen Schutzgruppen und/oder redoxlabilen Schutzgruppen, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Benzyl-, para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, Alkyl-, Allylgruppen, vorzugsweise para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethylgruppen, bevorzugt para-Methoxybenzyl-, Alkyloxycarbonylgruppen.
  • Die vorgenannten Schutzgruppen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass sie unkompliziert und in hohen Ausbeuten eingeführt werden können sowie zuverlässig die Reaktivität der Carbonsäure-Funktion einschränken. Gleichzeitig können die vorgenannten Schutzgruppen unter vergleichsweise milden Bedingungen nahezu vollständig entfernt werden, wobei die entsprechenden Bedingungen insbesondere gut in das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren integriert werden können.
  • Für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren hat es sich nun als vorteilhaft erwiesen, wenn das aromatisch Acrylsäurederivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure DE102020105700A1_0003
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel IV
    Figure DE102020105700A1_0004
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(Ci-Cx-alkyl);
    und
    x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten und/oder Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethylgruppe.
  • Im Rahmen einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird es weiterhin bevorzugt, wenn das aromatisch Acrylsäurederivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel V
    Figure DE102020105700A1_0005
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel VI
    Figure DE102020105700A1_0006
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    und
    x = 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Thienylresten, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl.
  • Was nun das 1,3 Butadienolderivat anbelangt, so kann dieses im Rahmen der vorliegenden Erfindung üblicherweise aus dem Fachmann an sich bekannten Derivaten des 1,3-Butadienols ausgewählt sein. Erfindungsgemäß hat es sich jedoch bewährt, wenn das 1,3-Butadienolderivat ausgewählt ist aus elektronenreichen 1,3-Butadienolderivaten, insbesondere aus 1,3-Butadienolderivaten der allgemeinen Formel VII
    Figure DE102020105700A1_0007
    mit
    • R' =
    C1-Cx-alkyl, C1-Cx-vinyl, C1Cx-allyl; Phenyl, Benzyl; Trialkylsilyl;
    und
    x = 2 bis 10.
  • Besonders bevorzugt wird es im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wenn das 1,3-Butadienolderivat ausgewählt ist aus Butadienoxysilanen der allgemeinen Formel VIII
    Figure DE102020105700A1_0008
    mit
    • R' =
    Trialkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl, Triphenylsily, tertButyldiphenylsilyl, vorzugsweise Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl.
  • Durch die Verwendung elektronenreicher 1,3-Butadienolderivate ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere sichergestellt, dass die Reaktivität des Diens hoch genug ist, sodass die Cyclisierungsreaktion vorzugsweise schnell und vollständig abläuft. Weiterhin kann in vorteilhafter Weise eine eventuell zu hohe Elektronendichte des Dienophils, d. h. des aromatischen Acrylsäurederivats, kompensiert werden bzw. die Diskrepanz der elektronischen Zustände insbesondere zum Vorteil eines hinreichend begünstigten Reaktionsverlaufs genutzt werden. Die vorgenannten Reste R' tragen hierbei insbesondere dazu bei, dass die Elektronendichte im Dien erhöht ist.
  • Im Hinblick auf die Reaktionsbedingungen, unter welchen die Cyclisierungsreaktion, bzw. insbesondere die Umsetzung des aromatischen Acrylsäurederivats mit dem 1,3-Butadienolderivat, durchgeführt wird, können diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung ausgewählt sein aus dem Fachmann an sich bekannten Reaktionsbedingungen für Cyclisierungen.
  • Erfindungsgemäß werden insbesondere gute Ergebnisse erzielt, wenn die Umsetzung des aromatischen Acrylsäurederivats mit dem 1,3-Butadienolderivat mit einem Verhältnis von aromatischen Acrylsäurederivaten zu 1,3-Butadienolderivat im Bereich von 0,5 : 1 bis 1 : 20, insbesondere 1:1 bis 1 : 15, vorzugsweise 1 : 2 bis 1 : 10, durchgeführt wird.
  • Weiterhin hat es sich als zweckdienlich erwiesen, wenn die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Lösungsmittel aus cyclischen, insbesondere aromatischen, Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Xylol oder deren Mischungen, durchgeführt wird.
  • Erfindungsgemäß wird dabei unter einem inerten Lösungsmittel ein solches Lösungsmittel verstanden, das selbst nicht an der Reaktion teilnimmt. Gleichwohl kann es jedoch sein, dass das Lösungsmittel in gewissem Maße Einfluss auf den Reaktionsverlauf nimmt, beispielsweise indem es die Ausgangsverbindung in gewisser, insbesondere vorteilhafter, Weise, etwa durch eventuelle π-Wechselwirkungen, so koordiniert, dass die Cyclisierung begünstig bzw. insbesondere beschleunigt wird.
  • Darüber hinaus hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung bewährt, wenn die Umsetzung unter Zufuhr von Wärme, insbesondere bei Temperaturen in einem Bereich von 50 bis 250 °C, vorzugsweise 75 bis 200 °C, bevorzugt 100 bis 175 °C, durchgeführt wird.
  • Innerhalb der vorgenannten Temperaturbereiche wurden dabei für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren insbesondere hohe bzw. vollständige Umsätze beobachtet, sowie gleichfalls eine hohe Selektivität und Spezifizität der Cyclisierungsreaktion.
  • Weiterhin wird es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Umsetzung über eine Dauer von 5 bis 300 min, insbesondere 10 bis 250 min, vorzugsweise 15 bis 200 min, durchgeführt wird.
  • Im Rahmen der vorgenannten Reaktionsdauern kann dabei üblicherweise eine vollständige Umsetzung der Ausgangsverbindungen zum cyclisierten Produkt beobachtet werden, wohingegen die Bildung von Nebenprodukten vernachlässigbar ist.
  • Schließlich hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Radikalfängers, insbesondere in Gegenwart eines Dihydroxybenzols, vorzugsweise in Gegenwart von Hydrochinon, durchgeführt wird.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde im Hinblick auf den Radikalfängerzusatz insbesondere beobachtet, dass die Umsetzung der Ausgangsverbindungen miteinander in vorteilhafter Weise dahingehend verbessert werden kann, dass eine Bildung von störenden Nebenprodukten, insbesondere polymerisierten Nebenprodukten, besonders effektiv unterdrückt wird.
  • Für den ersten Reaktionsschritt ist es erfindungsgemäß nun insbesondere vorgesehen, dass das erhaltene cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    Figure DE102020105700A1_0009
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0010
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1Cx-alkyl), COS(C1Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl;
    mit
    x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10;
    und insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere Benzyl-, para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, Alkyl-, Allylgruppen, vorzugsweise paraMethoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethylgruppen, bevorzugt para-Methoxybenzyl-, Alkyloxycarbonylgruppen;
    R' =
    Trialkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl, Triphenylsily, tertButyldiphenylsilyl; vorzugsweise Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl.
  • Gleichfalls hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung bewährt, wenn das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel X
    Figure DE102020105700A1_0011
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel IV
    Figure DE102020105700A1_0012
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);
    mit
    x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten und/oder Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethylgruppe;
    R' =
    Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl.
  • Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es weiterhin vorgesehen, dass das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel XI
    Figure DE102020105700A1_0013
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel VI
    Figure DE102020105700A1_0014
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    und
    x = 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Thienylresten, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl;
    R' =
    Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl.
  • Im weiteren Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es nun vorzugsweise vorgesehen, dass sich an die Herstellung des cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäureDerivats im ersten Reaktionsschritt ein zweiter Reaktionsschritt anschließt. In diesem Rahmen hat es sich bewährt, wenn in einem zweiten Reaktionsschritt das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat in ein bicyclisches Carbamat-Derivat überführt wird.
  • Hierbei kann es vorzugsweise vorgesehen sein, dass in einem Teilschritt des zweiten Reaktionsschrittes das Cyclohexen-Gerüst, insbesondere die Doppelbindung des Cyclohexen-Gerüstes, funktionalisiert wird, vorzugsweise zur Verbindung XII
    Figure DE102020105700A1_0015
    mit den Resten R4, R5, R6, insbesondere wobei die Reste R4, R5, R6, je unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe von
    • R4, R5, R6 = H;
    NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(Ci-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);
    mit
    x =
    2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, weiter bevorzugt 2 bis 3; und
    y =
    0, 1, wobei für mindestens einen der Reste R4, R5, R6 y = 1 gilt.
  • Somit kann im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens zu einem frühen Zeitpunkt des Herstellungsprozesses eine weiterführende Modifizierung bzw. Funktionalisierung des Cyclohexangrundgerüstes vorgenommen werden, so dass auf vorteilhafte Weise eine Vielzahl von strukturell verschiedenen Verbindungen noch auf der Stufe des cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivats zugänglich sind.
  • Dies ist insbesondere von Vorteil, wenn mit dem erfindungsgemäßen Verfahren cyclische 2-Amino-1-on-derivate mit unterschiedlichen Substitutionsmustern bereitgestellt werden sollen, da diese Form der Funktionalisierung bzw. Modifizierung insbesondere leicht und direkt durch gezielte Reaktionen der Doppelbindung zugänglich ist.
  • Weiterhin hat es sich erfindungsgemäß bewährt, wenn in einem weiteren Teilschritt des zweiten Reaktionsschrittes die Carbonsäure-Gruppe durch Azidierung in ein Carbonsäureazid überführt wird.
  • Unter eine Azidierung wird dabei im Rahmen der vorliegenden Erfindung das Einführen einer Azidgruppe, insbesondere an der Carbonsäurefunktion, verstanden. Carbonsäureazide sind demnach Derivate der Carbonsäure und weisen die allgemeine Struktur R-C(O)N3 auf.
  • Hierfür hat es sich erfindungsgemäß als vorteilhaft erwiesen, wenn in einem der Azidierung vorgelagerten Reaktionsschritt die Schutzgruppe (PG) und/oder der Rest R', insbesondere die Schutzgruppe (PG) und der Rest R', vorzugsweise unter reduktiven und/oder basischen bzw. sauren Bedingungen, entfernt werden.
  • In diesem Sinne wird es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Entfernung der Schutzgruppe (PG) bzw. des Rests R', insbesondere der Schutzgruppe (PG) und der Rest R', hydrogenolytisch, d.h. durch Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff an einem Metallkatalysator, und/oder unter basischen bzw. sauren Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart von Fluoridionen, beispielsweise unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), durchgeführt wird. Gleichfalls kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung jedoch auch auf dem Fachmann an und für sich geläufige Protokolle zur Entfernung von Schutzgruppen zurückgegriffen werden.
  • Für den zweiten Reaktionsschritt hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung außerdem bewährt, wenn die Azidierung mit einem Reagenz ausgewählt aus der Gruppe von anorganischen Aziden, insbesondere Natriumazid, und/oder organischen Aziden, insbesondere Sulfonylaziden, Phosphorylaziden, vorzugsweise Tosylazid, Diphenylphosphorylazid, oder deren Mischungen durchgeführt wird.
  • Hierbei werden im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders gute Ergebnisse erzielt, wenn das Reagenz für die Azidierung in einem 1- bis 20-fachen Überschuss, insbesondere einem 1- bis 10-fachen Überschuss, vorzugsweise einem 1,5- bis 7-fachen Überschuss, jeweils bezogen auf die Menge des eingesetzten cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivats, verwendet wird.
  • Die eingesetzten Azide erlauben insbesondere eine milde Azidierung der Carbonsäure-Funktion und haben darüber hinaus den Vorteil, dass aus den Reagenzien gebildete Nebenprodukte leicht und unaufwändig abgetrennt werden können. Somit kann im Rahmen des zweiten Reaktionsschrittes in vorteilhafter Weise auf aufwändige Reinigungs- bzw. Trennungsverfahren verzichtet werden.
  • Außerdem werden für das erfindungsgemäße Verfahren besonders gute Ergebnisse erhalten, wenn die Azidierung in Gegenwart einer Base, insbesondere einer organischen Base, vorzugsweise einer Stickstoffbase, bevorzugt eines tertiären Amins, weiter bevorzugt Triethylamin, durchgeführt wird.
  • Alternativ können im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch andere Basen, insbesondere Stickstoffbasen, verwendet werden, wobei geeignete Basen, insbesondere Stickstoffbasen, dem Fachmann an und für sich geläufig sind. Besonders bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung generell solche Basen, die nur geringe nucleophile Eigenschaften aufweisen, wie dies beispielsweise für höher substituierte Amine der Fall ist.
  • In Verbindung mit den vorgenannten Azid-Reagenzien können so im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders milde Bedingungen für die Azidierung bereitgestellt werden, welche insbesondere auch durch weitere eventuelle Substituenten, wie sie zuvor aufgezählt wurden, gut toleriert werden können. Gleichzeitig werden unter Verwendung der vorgenannten Reagenzien insbesondere hohe Umsätze sowie eine äußerst spezifische bzw. selektive Reaktion der Carbonsäure erreicht.
  • Was nun die Wahl des Lösungsmittels anbelangt, so kann dieses im Allgemeinen aus dem Fachmann an sich geläufigen Lösungsmitteln ausgewählt sein. Insbesondere relevant ist hierbei lediglich, dass das Lösungsmittel die Ausgangsstoffe und Reagenzien, die für die Azidierung verwendet werden, gut zu lösen vermag und gleichzeitig nicht an der Azidierung teilnimmt.
  • Besonders gute Ergebnisse werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung dann erhalten, wenn die Azidierung in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Lösungsmittel aus cyclischen, insbesondere aromatischen, Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Toluol, durchgeführt wird.
  • Weiterhin ist es für das erfindungsgemäße Verfahren von Vorteil, wenn die Azidierung unter Zufuhr von Wärme, insbesondere bei Temperaturen in einem Bereich von 40 bis 200 °C, vorzugsweise 50 bis 150 °C, bevorzugt 60 bis 125 °C, durchgeführt wird.
  • Darüber hinaus hat es sich bewährt, wenn die Azidierung über eine Dauer von 1 Stunden bis 48 Stunden, insbesondere 1,5 bis 36 Stunden, vorzugsweise 1,5 bis 24 Stunden, durchgeführt wird.
  • Insbesondere können im Rahmen der vorliegenden Erfindung in den vorgenannten Temperatur- bzw. Zeitbereichen sehr gute bzw. vollständige Umsätze der Ausgangsverbindungen beobachtet werden, ohne dass eine Bildung von Nebenprodukten verzeichnet werden kann. In diesem Sinne ist auch der zweite Reaktionsschritt vorzugsweise durch eine hohe Selektivität und Spezifizität gekennzeichnet und kann dementsprechend auch für eine breite Auswahl unterschiedlicher Ausgangsverbindungen zuverlässig durchgeführt werden.
  • Für die Überführung zum bicyclischen Carbamat-Derivat hat es sich schließlich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn in einem weiteren Teilschritt des zweiten Reaktionsschrittes das Carbonsäureazid, insbesondere durch Umlagerung zum korrespondierenden Isocyanat, zum Carbamat cyclisiert wird.
  • Erfindungsgemäß erfolgt die Carbamat-Bildung insbesondere in situ, d.h. unmittelbar in Folge der Azidierung zum Carbonsäureazid. Die Cyclisierung beruht dabei vorzugsweise auf einer dieser vorausgehenden Umlagerung des Carbonsäureazids zum korrespondierenden Isocyanat gemäß der sogenannten Curtius-Reaktion. Die daraufhin ablaufende intramolekulare Reaktion zum bicyclischen Carbamat-Derivat unter Einbezug der benachbarten Hydroxygruppe liefert dann zielgerichtet sowie mit insbesondere hohen Ausbeuten das entsprechende bicyclische Carbamat-Derivat.
  • Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die Cyclisierung zum Carbamat, je nach Konfiguration des Eduktes, welches beispielsweise endo- und/oder exo-konfiguriert sein kann, zwar ein syn-/anti-Isomerengemisch liefert, für dieses jedoch im Allgemeinen auf eine aufwändige Separation der Isomere verzichtet werden kann. Im weiteren Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens können üblicherweise alle Isomere gleichwertig weiterverwendet werden, da die 1-Hydroxy-Gruppe nachfolgend im Allgemeinen zu einem Keton oxidiert wird.
  • Dabei ist es erfindungsgemäß bevorzugt vorgesehen, dass das bicyclische Carbamat-Derivat ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XIII
    Figure DE102020105700A1_0016
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0017
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1Cx-alkyl), COS(C1Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl;
    und insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R2, R3 =
    je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alky; C1-Cx-cycloalkyl;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl,C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);
    mit
    x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und
    y = 0, 1.
  • Weiterhin hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung als vorteilhaft erwiesen, wenn das bicyclische Carbamat-Derivat ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XIV
    Figure DE102020105700A1_0018
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel IV
    Figure DE102020105700A1_0019
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(Ci-Cx-alkyl);
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten und/oder Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    mit
    x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3; und
    y = 0, 1.
  • Darüber hinaus kann es gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass das bicyclische Carbamat-Derivat ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XV
    Figure DE102020105700A1_0020
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel VI
    Figure DE102020105700A1_0021
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Thienylresten, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-perfluoroalkoxy;
    mit
    x = 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3; und
    y = 0, 1.
  • Es kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung, insbesondere im Hinblick auf die Reste R4, R5, R6, also vorzugsweise vorgesehen sein, dass das bicyclische Carbamat ein Cyclohexen-Gerüst bzw. ein Cyclohexan-Gerüst aufweist. Für den Fall, dass das bicyclische Carbamat ein Cyclohexen-Gerüst aufweist, gilt insbesondere für die Reste R4, R5 y = 0. Weist das bicyclische Carbamat ein Cyclohexan-Gerüst auf, so gilt insbesondere für die Reste R4, R5 y = 1. Dies ist in den vorgenannten Strukturformeln durch die gestrichelt dargestellten Bindungen zu den Resten R4, R5 bzw. der gestrichelt dargestellten Doppelbindung verdeutlicht.
  • Ausgehend von dem im zweiten Reaktionsschritt erhaltenen bicyclischen Carbamat-Derivat ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung nun vorzugsweise vorgesehen, dass in einem dritten Reaktionsschritt das bicyclische Carbamat-Derivat in das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivat, vorzugsweise das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, überführt wird.
  • Hierfür hat es sich zunächst bewährt, wenn in einem Teilschritt des dritten Reaktionsschrittes die Carbamat-Gruppe unter Bildung eines monocyclischen 2-Amino-1-ol-Derivats entfernt wird.
  • Erfindungsgemäß werden hierbei besonders gute Ergebnisse erzielt, wenn die Entfernung der Carbamat-Gruppe unter reduktiven und/oder basischen Bedingungen, insbesondere in Gegenwart von Alkalisalzen, vorzugsweise Natriumsalzen, Lithiumsalzen oder deren Mischungen, bevorzugt Lithiumsalzen, durchgeführt wird.
  • Ganz besonders bevorzugt wird es hierbei, wenn das Alkalisalz, insbesondere das Lithiumsalz, ausgewählt ist aus der Gruppe der Hydroxide und/oder Tetrahydridometallate, insbesondere Lithiumhydroxid und/oder Lithiumaluminiumhydrid ist.
  • In diesem Zusammenhang hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Entfernung der Carbamat-Gruppe in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere einem Lösungsmittel aus cyclischen, insbesondere Sauerstoff-haltigen, Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Mischung, durchgeführt wird.
  • Gleichfalls hat es sich bewährt, wenn die Entfernung der Carbamat-Gruppe bei Temperaturen in einem Bereich von -10 bis 250 °C, vorzugsweise -5 bis 200 °C, bevorzugt 0 bis 175 °C, durchgeführt wird.
  • Darüber hinaus ist es vorzugsweise vorgesehen, dass die Umsetzung über eine Dauer von 10 Minuten bis 48 Stunden, insbesondere 15 Minuten bis 36 Stunden, vorzugsweise 20 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt wird.
  • Unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen, insbesondere im Rahmen der vorgenannten Zeit- bzw. Reaktionsdauer, kann in vorteilhafter Weise eine zuverlässige und vollständige Entfernung der Carbamat-Gruppe erreicht werden, ohne dass eine wesentliche Bildung von Nebenprodukten beobachtet werden kann.
  • Gleichfalls ist es insbesondere ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, dass je nach Auswahl der reduktiven und/oder basischen Bedingungen, insbesondere des Alkalisalzes, unterschiedliche Reaktionsprodukte, wie beispielsweise ein primäres oder Methyl-substituiertes, sekundäres Amin, erhalten werden können. Damit erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren einen insbesondere leichten sowie direkten Zugang zu Derivaten des Ketamins bzw. dessen Metaboliten Norketamin und 6-Hydroxynorketamin. Der diesbezügliche Reaktionsschritt kann somit insbesondere in gewisser Weise auch als Verzweigungspunkt verstanden werden, der es ermöglicht, leicht zu einer Vielzahl unterschiedlicher metabolischer Stufen des Ketamins zu gelangen. So führt eine Umsetzung mit Basen, wie insbesondere Lithiumhydroxid, selektiv zur Bildung des primären Amins, wohingegen reduktive Bedingungen, wie insbesondere die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4), selektiv ein sekundäres Amin als Produkt liefert.
  • Im Anschluss an diesen Teilschritt ist es erfindungsgemäß nun vorzugsweise vorgesehen, dass in einem weiteren Teilschritt des dritten Reaktionsschrittes die Hydroxy-Gruppe unter Bildung des 2-Amino-1-on-Derivats, oxidiert wird.
  • In diesem Zusammenhang hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Oxidation unter sauren Bedingungen, insbesondere in Gegenwart einer Chrom(VI)-Verbindung, durchgeführt wird.
  • Hierbei wird es erfindungsgemäß besonderes bevorzugt, wenn die Chrom(VI)-verbindung Chrom(VI)-oxid, insbesondere gelöst in Schwefelsäure, ist. Vorzugsweise erfolgt die Oxidation der Hydroxy-Gruppe unter Bildung des 2-Amino-1-on-Derivats also unter Bedingungen, die denen der Jones-Oxidation entsprechen. In diesem Zusammenhang wurde insbesondere überraschenderweise festgestellt, dass vor allem die Jones-Oxidation geeignet ist, um die gewünschte Oxidation der Hydroxy-Gruppe zum Keton zu erreichen, wohingegen alternative Oxidationen vorrangig zum korrespondierenden, insbesondere nicht erwünschten, N-Oxid führen.
  • Hierzu wird es weiterhin bevorzugt, wenn die Oxidation in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere einem niedrigsiedenden Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, Aceton oder deren Mischung, durchgeführt wird.
  • Darüber hinaus hat es sich bewährt, wenn die Oxidation bei Temperaturen in einem Bereich von -30 bis 60 °C, vorzugsweise -25 bis 50 °C, bevorzugt -20 bis 45 °C, durchgeführt wird.
  • Schließlich werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders gute Ergebnisse erhalten, wenn die Umsetzung über eine Dauer von 5 Minuten bis 24 Stunden, insbesondere 10 Minuten bis 18 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 12 Stunden, durchgeführt wird.
  • Falls eine weitere Diversifizierung, d.h. Modifizierung bzw. Funktionalisierung, des cyclischen 2-Amino-1-on-derivats gewünscht ist, kann es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung außerdem anbieten, dass in einem weiteren Teilschritt des dritten Reaktionsschrittes die 2-Aminogruppe funktionalisiert, insbesondere alkyliert, vorzugsweise zweifach alkyliert, wird.
  • In diesem Fall hat es sich insbesondere bewährt, wenn die Funktionalisierung, insbesondere Alkylierung, vorzugsweise zweifache Alkylierung, mit Resten ausgewählt aus der Gruppe von C1-Cx-alkyl, C1-Cx-cycloalkyl, durchgeführt wird, insbesondere mit x = 2 bis 20, vorzugsweise 2 bis 15, bevorzugt 2 bis 10, weiter bevorzugt 2 bis 5, besonders bevorzugt 2 bis 3, ist. In diesem Zusammenhang wird es, insbesondere für die zweifachen Alkylierung, bevorzugt, wenn die Reste je unabhängig voneinander ausgewählt sind.
  • Im Rahmen einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist es, insbesondere für die zweifache Alkylierung, auch möglich, dass die Reste gemeinsam ausgewählt sind. Dann ist es vorzugsweise vorgesehen, dass die Reste ausgewählt sind aus der Gruppe von C1-Cx-cycloalkyl mit x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3, vorzugsweise Pyrrolidyl-, Piperidyl, Imidazyl-, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten.
  • Gleichfalls ist es möglich, sofern nicht zu einem früheren Zeitpunkt des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens bereits erfolgt, dass in einem weiteren Teilschritt des dritten Reaktionsschrittes das Cyclohexen-Gerüst, insbesondere die Doppelbindung des Cyclohexen-Gerüstes, funktionalisiert wird, vorzugsweise zur Verbindung XVI
    Figure DE102020105700A1_0022
    mit den Resten R4, R5, R6 insbesondere wobei die Reste R4, R5, R6, je unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe von
    • R4, R5, R6=
    NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cxalkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cxperfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);
    mit
    x =
    2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, weiter bevorzugt 2 bis 3; und
    y =
    0, 1, wobei für mindestens einen der Reste R4, R5, R6 y = 1 gilt.
  • Im Hinblick auf die weitere Funktionalisierung des Cyclohexen-Gerüstes ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung dabei einerseits besonders bevorzugt, wenn die Doppelbindung des Cyclohexen-Gerüsts funktionalisiert wird, insbesondere unter Erhalt des korrespondierenden Cyclohexan-Derivats.
  • Eine solche Funktionalisierung kann im Rahmen der vorliegenden beispielsweise mittels Hydrierung, insbesondere unter einer Wasserstoffatmosphäre, vorzugsweise an einem Palladium-Katalysator, vorgenommen werden.
  • Weiter ist es im Rahmen einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorgesehen, dass die 6-Position der erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate funktionalisiert, insbesondere hydroxyliert wird.
  • Ganz besonders bevorzugt wird es in diesem Zusammenhang, wenn die Funktionalisierung, insbesondere Hydroxylierung, der 6-Position der erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate oxidativ, vorzugsweise unter Verwendung einer organischen Persäure, erfolgt.
  • Eine derartige oxidative Hydroxylierung der erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate kann beispielsweise mittels der Rubottom-Oxidation erreicht werden. Hierbei wird zunächst, insbesondere unter Verwendung von Lithiumdiisopropylamid, in α-Position zur Carbonyl-Gruppe der cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate zum korrespondierenden Enolat deprotoniert und dieses anschließend zum Silylenolether, beispielsweise mit Trimethylsilylchlorid, umgesetzt. Nachfolgend wird, insbesondere unter Verwendung einer organischen Persäure, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, in α-Position formal oxidiert, insbesondere unter Ausbildung eines Epoxids, welches nachfolgend zum α-Siloxyketon umlagert. Abschließend erfolgt vorzugsweise die Spaltung des Silylethers zum entsprechenden α-Hydroxyketon.
  • Hierbei ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere von Vorteil, dass diese bevorzugt Ausführung der Funktionalisierung, insbesondere Hydroxylierung, der 6-Position der erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate ausschließlich syn-konfigurierte Produkte liefert, das heißt nur solche cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate, bei welchen die 2-Amino-Gruppe und die eingeführte 6-Hydroxy-Gruppe auf der gleichen Seite des Cyclohexanrings angeordnet sind. Dies stellt insbesondere auch deshalb einen besonderen Vorteil der vorliegenden Erfindung dar, weil nicht nur aufwendige Reinigungs- und Separationsschritte umgangen werden können, sondern insbesondere auch zielgerichtet nur solche Derivate synthetisiert werden, die als Wirkstoffe bzw. Wirkanaloga von Ketamin und dessen Metaboliten potenziell wirksam sind. Hierfür ist insbesondere speziell die Konfiguration der 2-Amino-Gruppe und der 6-Hydroxy-Gruppe entscheidend, wobei insbesondere R,R-konfigurierte Derivate bevorzugt sind sowie potentiell auch am wirksamsten.
  • Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist somit insbesondere vorgesehen, dass das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivat, vorzugsweise das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XVII
    Figure DE102020105700A1_0023
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0024
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1Cx-alkyl), COS(C1Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl;
    und insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R2, R3 =
    je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alky; C1-Cx-cycloalkyl; oder gemeinsam C1-Cx-cycloalkyl, insbesondere Pyrrolidyl-, Piperidyl, Imidazyl-, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);
    mit
    x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und
    y = 0, 1.
  • Weiter bevorzugt wird es im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wenn das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivat, vorzugsweise das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XVIII
    Figure DE102020105700A1_0025
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel IV
    Figure DE102020105700A1_0026
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(Ci-Cx-alkyl);
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten und/oder Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R2, R3 =
    je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alkyl; C1-Cx-cycloalkyl;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cxalkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    mit
    x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3; und
    y = 0, 1.
  • Des Weiteren kann es im Rahmen einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivat, vorzugsweise das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XIX
    Figure DE102020105700A1_0027
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel VI
    Figure DE102020105700A1_0028
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Thienylresten, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R2, R3 =
    je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alkyl; C1-Cx-cycloalkyl;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-perfluoroalkoxy;
    mit
    x = 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3; und
    y = 0, 1.
  • Es kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung, insbesondere im Hinblick auf die Reste R4, R5, R6, also vorzugsweise vorgesehen sein, dass das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat ein Cyclohexen-Gerüst bzw. ein Cyclohexan-Gerüst aufweist. Für den Fall, dass das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat ein Cyclohexen-Gerüst aufweist, gilt insbesondere für die Reste R4, R5 y = 0. Weist das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat ein Cyclohexan-Gerüst auf, so gilt insbesondere für die Reste R4, R5 y = 1. Dies ist in den vorgenannten Strukturformeln durch die gestrichelt dargestellten Bindungen zu den Resten R4, R5 bzw. der gestrichelt dargestellten Doppelbindung verdeutlicht.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren der Zugang zu einer Vielzahl von verschiedenen Derivaten von 2-Amino-1-ketonen erreicht werden. Insbesondere kann im Rahmen des zielgerichteten sowie kurzen Herstellungsverfahrens nach der vorliegenden Erfindung auf einfache Weise und unter milden Verfahrensbedingungen aus leicht verfügbaren Ausgangsverbindungen in nur wenigen Schritten eine große Bandbreite unterschiedlichster cyclischer 2-Amino-1-on-Derivate erzeugt werden.
  • Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren zeichnet sich darüber hinaus insbesondere durch hohe Umsätze und Ausbeuten sowie eine hohe Spezifizität bzw. Selektivität der durchgeführten Reaktionen aus. Demgemäß resultieren aus den jeweiligen Reaktionsschritten insbesondere zuverlässig die gewünschten Reaktionsprodukte, wohingegen eine Bildung von Nebenprodukten kaum bzw. gar nicht beobachtet bzw. festgestellt werden kann.
  • Ein wesentlicher Bestandteil des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens ist hierbei die initiale Cyclisierungsreaktion, welche erstmals gestattet, dass insbesondere auch sterisch anspruchsvolle Substituenten, wie beispielsweise Aryl bzw. Heteroarylgruppen mit gegebenenfalls weiteren sterisch anspruchsvollen bzw. elektronenreichen Resten, in einer Synthese von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten eingesetzt werden können. Auf diese Weise können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren vor allem auch vollkommen neuartige Derivate von cyclischen 2-Amino-1-ketonen bereitgestellt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein cyclisches 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat, dessen Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    Figure DE102020105700A1_0029
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0030
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1Cx-alkyl), COS(C1Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl;
    mit
    x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10;
    und insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere Benzyl-, para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, Alkyl-, Allylgruppen, vorzugsweise paraMethoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethylgruppen, bevorzugt para-Methoxybenzyl-, Alkyloxycarbonylgruppen;
    R' =
    Trialkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl, Triphenylsily, tertButyldiphenylsilyl; vorzugsweise Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl.
  • Die erfindungsgemäßen cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivate zeichnen sich insbesondere durch ihre hohe strukturelle Vielfalt bzw. Variabilität sowie darüber hinaus auch die Möglichkeit aus, noch weiter modifiziert bzw. funktionalisiert werden zu können, insbesondere im Bereich der Doppelbindung des Cyclohexen-Grundkörpers. In diesem Sinne stellen die erfindungsgemäßen Cyclohexenon-Derivate besonders vielseitige Zwischenstufen im Rahmen der Synthese von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten dar, welche sowohl leicht und unaufwändig zugänglich sind als auch in vielfältiger Weise in Folgereaktionen eingesetzt werden können.
  • In diesem Zusammenhang wird es erfindungsgemäß weiter bevorzugt, wenn das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel X
    Figure DE102020105700A1_0031
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel IV
    Figure DE102020105700A1_0032
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);
    mit
    x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten und/oder Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethylgruppe;
    R' =
    Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl.
  • Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es außerdem vorgesehen sein, dass das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel XI
    Figure DE102020105700A1_0033
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel VI
    Figure DE102020105700A1_0034
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    und
    x = 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Thienylresten, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl;
    R' =
    Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu den erfindungsgemäßen cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivaten kann auf die obigen Ausführungen zu dem erfindungsgemäßen Verfahren verwiesen werden, welche in Bezug auf die cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivate entsprechend gelten.
  • Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivaten, insbesondere nach der vorliegenden Erfindung, wobei ein aromatisches Acrylsäurederivat, insbesondere ein an α-Kohlenstoff aromatisch substituiertes Acrylsäurederivat, in einer Cyclisierungsreaktion mit einem 1,3-Butadienolderivat umgesetzt wird.
  • Erfindungsgemäß ist es hierbei vorzugsweise vorgesehen, dass die Cyclisierungsreaktionen eine Cycloaddition, insbesondere eine [4+2]-Cycloaddition, vorzugsweise eine Diels-Alder-Reaktion, ist.
  • Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich außerdem bewährt, wenn das aromatische Acrylsäurederivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure DE102020105700A1_0035
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0036
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1Cx-alkyl), COS(C1Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl;
    mit
    x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10;
    und insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere Benzyl-, para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alky-loxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, Alkyl-, Allylgruppen, vorzugsweise para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-gruppen, bevorzugt para-Methoxybenzyl-, Alkyloxycarbonylgruppen.
  • Besonders gute Ergebnisse werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung erhalten, wenn das aromatische Acrylsäurederivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure DE102020105700A1_0037
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel IV
    Figure DE102020105700A1_0038
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);
    und
    x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten und/oder Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethylgruppe.
  • Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird es bevorzugt, wenn das aromatisch Acrylsäurederivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel V
    Figure DE102020105700A1_0039
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel VI
    Figure DE102020105700A1_0040
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    und
    x = 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Thienylresten, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    PG =
    pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl.
  • Im Hinblick auf das 1,3-Butadienolderivat hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung als vorteilhaft erwiesen, wenn das 1,3-Butadienolderivat ausgewählt ist aus elektronenreichen 1,3-Butadienolderivaten, insbesondere aus 1,3-Butadienolderivaten der allgemeinen Formel VII
    Figure DE102020105700A1_0041
    mit
    • R' =
    C1-Cx-alkyl, C1-Cx-vinyl, C1-Cxallyl; Phenyl, Benzyl; Trialkylsilyl;
    mit
    x = 2 bis 10.
  • Besonders bevorzugt wird es im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wenn das 1,3-Butadienolderivat ausgewählt ist aus Butadienoxysilanen der allgemeinen Formel VIII
    Figure DE102020105700A1_0042
    mit
    • R' =
    Trialkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl, Triphenylsily, tertButyldiphenylsilyl, vorzugsweise Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl.
  • Im Hinblick auf die Reaktionsbedingungen bzw. Bedingungen während der Umsetzung der beiden vorgenannten Ausgangsverbindungen im Rahmen der Cyclisierungsreaktion, so sind diese dem Fachmann im Allgemeinen bekannt.
  • Besonders gute Ergebnisse werden für das erfindungsgemäße Verfahren jedoch erzielt, wenn die Umsetzung des aromatischen Acrylsäurederivats mit dem 1,3-Butadienolderivat mit einem Verhältnis von aromatischem Acrylsäurederivat zu 1,3-Butadienolderivat im Bereich von 0,5 : 1 bis 1 : 20, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 15, vorzugsweise 1 : 2 bis 1 : 10, durchgeführt wird.
  • Weiterhin hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Lösungsmittel aus cyclischen, insbesondere aromatischen, Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Xylol oder deren Mischungen, durchgeführt wird.
  • Gleichfalls hat es im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bewährt, wenn die Umsetzung unter Zufuhr von Wärme, insbesondere bei Temperaturen in einem Bereich von 50 bis 250 °C, vorzugsweise 75 bis 200 °C, bevorzugt 100 bis 175 °C, durchgeführt wird.
  • Darüber hinaus ist es vorzugsweise vorgesehen, dass die Umsetzung über eine Dauer von 5 bis 300 min, insbesondere 10 bis 250 min, vorzugsweise 15 bis 200 min, durchgeführt wird.
  • Nicht zuletzt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders gute Ergebnisse erzielt, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Radikalfängers, insbesondere in Gegenwart eines Dihydroxybenzols, vorzugsweise in Gegenwart von Hydrochinon, durchgeführt wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivaten zeichnet sich insbesondere durch ein zuverlässiges Erreichen von hohen Umsätzen aus, wobei gleichsam eine hochselektive Bildung der gewünschten Reaktionsprodukte beobachtet werden kann. Dies ist insbesondere überraschend, da im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise auch elektronenreiche bzw. sterisch tendenziell gehinderte Diene eingesetzt werden, deren Reaktivität dementsprechend verringert ist. Dass dennoch hohe Umsätze sowie gute Ausbeuten erzielt werden, ist insbesondere auf die erfindungsgemäße vorteilhafte Kombination der Ausgangsverbindungen zurückzuführen, welche so erstmals im Rahmen der Synthese von cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivaten sowie darauf aufbauend cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten beschrieben wurde.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auf die obigen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf erfindungsgemäße Verfahren entsprechend gelten.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein bicyclisches Carbamat-Derivat, dessen Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
    Figure DE102020105700A1_0043
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0044
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1Cx-alkyl), COS(Ci-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl;

    und insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); mit
    x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und
    y = 0, 1
  • Ebenso wie das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat zeichnet sich auch das erfindungsgemäße bicyclische Carbamat-Derivat insbesondere dadurch aus, dass es ein besonderes Potential für weitere vielfältige Modifizierungen bzw. Funktionalisierungen der Molekülstruktur aufweist.
  • Vorzugsweise kann ausgehend von dem bicyclischen Carbamat-Derivat in wenigen und unkomplizierten Schritten eine große Bandbreite von Zielverbindungen bereitgestellt werden. Diese Zielverbindungen können dabei insbesondere ausgewählt sein aus Derivaten des Ketamins bzw. dessen Metaboliten Norketamin und 6-Hydroxynorketamin.
  • Damit stellt das erfindungsgemäße bicyclische Carbamat-Derivat, ebenso wie das erfindungsgemäße cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat, eine zentrale Zwischenstufe der einfachen Synthese von cyclischen 2-Amino-1 -on-Derivaten dar. Beispielsweise ist es ausgehend von den bicyclischen Carbamat-Derivaten der vorliegenden Erfindung möglich, sowohl Cyclohexen-basierte als auch Cyclohexan-basierte Zielverbindungen darzustellen, welche außerdem ein variantenreiches Substitutionsmuster am Cyclohexanring aufweisen können.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird es dabei besonders bevorzugt, wenn die Verbindung, d.h. das bicyclische Carbamat-Derivat, ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
    Figure DE102020105700A1_0045
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel IV
    Figure DE102020105700A1_0046
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12 , R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);

    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten und/oder Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    mit
    x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3; und
    y = 0, 1.
  • Darüber hinaus kann es gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass das bicyclische Carbamat-Derivat ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XV
    Figure DE102020105700A1_0047
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel VI
    Figure DE102020105700A1_0048
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Thienylresten, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-perfluoroalkoxy;
    mit
    x = 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3; und
    y = 0, 1.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu den erfindungsgemäßen bicyclischen Carbamat-Derivaten kann auf die obigen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die bicyclischen Carbamat-Derivate entsprechend gelten.
  • Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein Verfahren zur Herstellung eines bicyclischen Carbamat-Derivats, insbesondere nach der vorliegenden Erfindung, wobei ein, insbesondere erfindungsgemäßes, cyclisches 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat mit einem Azid-Reagenz azidiert wird.
  • Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich in diesem Zusammenhang bewährt, wenn die Schutzgruppe (PG) und/oder der Rest R', insbesondere die Schutzgruppe (PG) und der Rest R', vorzugsweise unter reduktiven und/oder basischen bzw. sauren Bedingungen, entfernt werden.
  • In diesem Sinne wird es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Entfernung der Schutzgruppe (PG) bzw. des Rests R', insbesondere der Schutzgruppe (PG) und der Rest R', hydrogenolytisch, d.h. durch Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff an einem Metallkatalysator, und/oder unter basischen bzw. sauren Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart von Fluoridionen, beispielsweise unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), durchgeführt wird. Gleichfalls kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung jedoch auch auf dem Fachmann an und für sich geläufige Protokolle zur Entfernung von Schutzgruppen zurückgegriffen werden.
  • Im Rahmen einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird es dabei bevorzugt, wenn zunächst die Schutzgruppe (PG) hydrogenolytisch, d.h. durch Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff an einem Metallkatalysator, und/oder unter basischen bzw. sauren Bedingungen entfernt wird, bevor nachfolgend der Rest R' unter basischen bzw. sauren Bedingungen, insbesondere in Gegenwart von Fluoridionen, entfernt wird. In diesem Zusammenhang ist es vorzugsweise auch möglich, dass das Cyclohexen-Gerüst, insbesondere die Doppelbindung des Cyclohexen-Gerüstes, im Zuge der Entfernung der Schutzgruppe (PG) bzw. im Vorfeld der Entfernung des Restes R' funktionalisiert wird.
  • Im Hinblick auf die Azidierungsbedingungen hat es sich darüber hinaus im Rahmen der vorliegenden Erfindung als vorteilhaft erwiesen, wenn die Azidierung mit einem Reagenz ausgewählt aus der Gruppe von anorganischen Aziden, insbesondere Natriumazid, und/oder organischen Aziden, insbesondere Sulfonylaziden, Phosphorylaziden, vorzugsweise Tosylazid, Diphenylphosphorylazid, oder deren Mischungen durchgeführt wird.
  • Hierbei werden im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders gute Ergebnisse erzielt, wenn das Reagenz für die Azidierung in einem 1- bis 20-fachen Überschuss, insbesondere einem 1- bis 10-fachen Überschuss, vorzugsweise einem 1,5- bis 7-fachen Überschuss, jeweils bezogen auf die Menge des eingesetzten cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivats, verwendet wird.
  • Darüber hinaus werden für das erfindungsgemäße Verfahren besonders gute Ergebnisse erzielt, wenn die Azidierung in Gegenwart einer Base, insbesondere einer organischen Base, vorzugsweise einer Stickstoffbase, bevorzugt eines tertiären Amins, weiter bevorzugt Triethylamin, durchgeführt wird.
  • Alternativ können im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch andere Basen, insbesondere Stickstoffbasen, verwendet werden, wobei geeignete Basen, insbesondere Stickstoffbasen, dem Fachmann an und für sich geläufig sind. Besonders bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung generell solche Basen, die nur geringe nucleophile Eigenschaften aufweisen, wie dies beispielsweise für höher substituierte Amine der Fall ist.
  • Gleichfalls hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Azidierung in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Lösungsmittel aus cyclischen, insbesondere aromatischen, Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Toluol, durchgeführt wird.
  • Darüber hinaus wird es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Azidierung unter Zufuhr von Wärme, insbesondere bei Temperaturen in einem Bereich von 40 bis 200 °C, vorzugsweise 50 bis 150 °C, bevorzugt 60 bis 125 °C, durchgeführt wird.
  • Schließlich ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise vorgesehen, dass die Azidierung über eine Dauer von 1 Stunde bis 48 Stunden, insbesondere 1,5 bis 36 Stunden, vorzugsweise 1,5 bis 24 Stunden, durchgeführt wird.
  • Insbesondere ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung zudem vorgesehen, dass das Carbonsäureazid, insbesondere durch Umlagerung zum korrespondierenden Isocyanat, zum Carbamat cyclisiert wird.
  • Falls zudem eine weitere Modifizierung bzw. Funktionalisierung gewünscht wird, hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere bewährt, wenn in einem der Azidierung vorgelagerten Reaktionsschritt das Cyclohexen-Gerüst, insbesondere die Doppelbindung des Cyclohexen-Gerüstes, funktionalisiert wird, vorzugsweise zur Verbindung IX
    Figure DE102020105700A1_0049
    mit den Resten R4, R5, R6, insbesondere wobei die Reste R4, R5, R6, je unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe von
    • R4, R5, R6=
    NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(Ci-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);
    mit
    x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10, bevorzugt 2 bis 5,
    weiter bevorzugt 2 bis 3; und
    y = 0, 1, wobei für mindestens einen der Reste R4, R5, R6 y = 1 gilt.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auf die obigen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf erfindungsgemäße Verfahren entsprechend gelten.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist ein cyclisches 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivat, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, dessen Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
    Figure DE102020105700A1_0050
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0051
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl;
    oder wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R2, R3 =
    je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alkyl; C1-Cx-cycloalkyl; C1-Cx-alky; C1-Cx-cycloalkyl oder gemeinsam C1-Cx-cycloalkyl, insbesondere Pyrrolidyl-, Piperidyl, Imidazyl-, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl);
    mit
    x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und
    y = 0, 1.
  • Insbesondere wird es im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, wenn die Verbindung, d. h. das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat, ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII
    Figure DE102020105700A1_0052
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl,
    wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel IV
    Figure DE102020105700A1_0053
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(Ci-Cx-alkyl);
    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten
    und/oder Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R2, R3 =
    je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alkyl; C1-Cx-cycloalkyl;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cxalkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;
    mit
    x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3; und
    y = 0, 1.
  • Des Weiteren kann es im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivat, vorzugsweise das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XIX
    Figure DE102020105700A1_0054
    mit
    • R1 =
    Aryl, Heteroaryl, wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus Arylresten der allgemeinen Formel VI
    Figure DE102020105700A1_0055
    mit, jeweils unabhängig voneinander,
    R11, R12, R13 =
    H; NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl;

    und wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Thienylresten, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;
    R2, R3 =
    je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alkyl; C1-Cx-cycloalkyl;
    R4, R5, R6 =
    je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-perfluoroalkoxy;
    mit
    x = 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3; und
    y = 0, 1.
  • Ganz besonders bevorzugt wird es nun im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wenn die Verbindung, d. h. das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat, ausgewählt ist aus der Gruppe von
    Figure DE102020105700A1_0056
    Figure DE102020105700A1_0057
    Figure DE102020105700A1_0058
    Figure DE102020105700A1_0059
    Figure DE102020105700A1_0060
    Figure DE102020105700A1_0061
    Figure DE102020105700A1_0062
    Figure DE102020105700A1_0063
    Figure DE102020105700A1_0064
    Figure DE102020105700A1_0065
    Figure DE102020105700A1_0066
    Figure DE102020105700A1_0067
    Figure DE102020105700A1_0068
    Figure DE102020105700A1_0069
    Figure DE102020105700A1_0070
    mit
    • R2, R3 =
    je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alkyl; C1-Cx-cycloalkyl;
    R4 = H;
    NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-perfluoroalkoxy;
    mit
    x = 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu den erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten kann auf die obigen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate entsprechend gelten.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem siebten Aspekt der vorliegenden Erfindung - sind erfindungsgemäße cyclische 2-Amino-1-on-Derivate, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivate, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate, deren Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, zur Verwendung zur Anregung und/oder Wiederherstellung der neuronalen Plastizität von Neuronen.
  • In diesem Sinne auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivaten oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivaten, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivaten, nach der vorliegenden Erfindung oder erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, deren Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, zur Anregung und/oder Wiederherstellung der neuronalen Plastizität von Neuronen.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu der erfindungsgemäßen Verwendung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten kann auf die obigen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend gelten.
  • Wiederum ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem achten Aspekt der vorliegenden Erfindung - sind erfindungsgemäße cyclische 2-Amino-1-on-Derivate, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivate, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate, deren Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, zur Verwendung zur Anregung und/oder Wiederherstellung der synaptischen Plastizität von Neuronen.
  • In diesem Sinne auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die die Verwendung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivaten oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivaten, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivaten, nach der vorliegenden Erfindung oder erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, deren Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, zur Anregung und/oder Wiederherstellung der synaptischen Plastizität von Neuronen.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu der erfindungsgemäßen Verwendung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten kann auf die obigen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend gelten.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem neunten Aspekt der vorliegenden Erfindung - sind erfindungsgemäße cyclische 2-Amino-1-on-Derivate, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivate, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate, deren Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, zur Verwendung als Medikament, insbesondere bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, vorzugsweise von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, und/oder psychischen Erkrankungen, insbesondere Depressionen.
  • Insbesondere konnte für die erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate beobachtet werden, dass diese in der Lage sind, Prozesse anzustoßen, welche zur Wiederherstellung der synaptischen Plastizität von Nervenzellen beitragen können. Hierzu tragen die erfindungsgemäßen Verbindungen in vorteilhafter Weise bei, indem sie insbesondere die Neubildung und Weiterverzweigung von Dendriten der Nervenzellen unterstützen.
  • Auf diese Weise können neurodegenerative Prozesse letztlich gestoppt, wenn nicht gar umgekehrt, werden, sodass insbesondere eine wirksame Behandlung zugrundeliegender neurodegenerativer Erkrankungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen möglich werden kann.
  • Auch haben die erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate das Potential, bei der Rehabilitation nach Schlaganfällen, traumatischen oder hypoxischen Hirnschädigungen wirksam die Regeneration von Nervenzellen zu unterstützen.
  • Für weitergehende Einzelheiten zur Verwendung der erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate kann auf die obigen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die Verwendung entsprechend gelten.
  • Schließlich ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem zehnten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere Arzneimittel oder Medikament, umfassend cyclische 2-Amino-1-on-Derivate, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate oder 2-Aminocyclohexen-1 -on-Derivate, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1 -on-Derivate, nach der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise zur Verwendung bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, bevorzugt von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Demenz und/oder Neurokognitiver Störung auf Grund von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Krankheit, Schädel-Hirn-Trauma, Huntington-Krankheit, mit Lewy-Körpern, und/oder psychischen Erkrankungen, insbesondere Depressionen
  • Für weitergehende Einzelheiten zu der pharmazeutischen Zusammensetzung kann auf die obigen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die Zusammensetzung entsprechend gelten.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend in nicht beschränkender Weise anhand von Ausführungsbeispielen verdeutlicht.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren und insbesondere die einzelnen Reaktionsschritte des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens weiterführend veranschaulicht werden.
  • Im Überblick ist es erfindungsgemäß dabei vorzugsweise vorgesehen, dass das Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten nach dem folgenden generellen Reaktionsschema verläuft, wobei für die Definitionen der Reste R', PG, R1, R2, R3, R4y, R5y und R6y auf die obigen Ausführungen zu den einzelnen Aspekten der vorliegenden Erfindung verwiesen sei:
    Figure DE102020105700A1_0071
  • Synthese von cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derviaten:
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift
  • Figure DE102020105700A1_0072
  • Zu einer Lösung des aromatischen Acrylsäurederivats in Xylol und/oder THF wird bei Raumtemperatur ein 2- bis 8-facher Überschuss des 1,3-Butadienolderivats gegeben. Die erhaltene Mischung wird daraufhin bei 75 °C bis 200 °C für 5 bis 250 Minuten gerührt.
  • Nach Ablauf dieser Zeit wird die Reaktion beendet, indem im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wird. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatografisch an Kieselgel mit einem Lösungsmittelgemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat gereinigt.
  • Spezifisches Beispiel: Synthese von rac-4-Methoxybenzyl-6-((triethylsilyl)oxy)-1, 2,3,6-tetrahydro-[1, 1'-biphenyl]-1-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 134 mg 4-Methoxybenzyl-2-phenylacrylat (0.50 mmol, 1.00 Äq.) in 0.5 ml o-Xylol werden 553 mg (E)-(Buta-1,3-dien-1-yloxy)triethylsilan (3.00 mmol, 6.00 Äq.) und eine kleine Spatelspitze Hydrochinon gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 20 Minuten in der Mikrowelle bei 140°C erhitzt.
  • Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (0→10% Ethylacetat gegen Cyclohexan).
  • Es werden 180 mg (0.40 mmol, 80%) eines endo-/exo-Gemisches (1:1) von rac-4-Methoxybenzyl-6-((triethylsilyl)oxy)-1,2,3,6-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-1-carboxylat als farbloses Öl erhalten.
  • Übersicht und Charakterisierung der hergestellten cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derviate
  • Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über die erfindungsgemäß hergestellten 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivate sowie die jeweils erzielten Ausbeuten.
    Produkt Charakterisierung
    Figure DE102020105700A1_0073
    (endo-/exo-Gemisch (1:1)) Ausbeute: 80%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.37 - 6.69 (m, 9H, H8-12, H16-17), 6.03 - 5.67 (m, 2H, H4/H5), 5.18 - 4.60 (m, 3H, H6/H14), 3.82 - 3.71 (m, 3H, H19), 2.55 - 1.34 (m, 4H, H2/H3), 0.97 - 0.65 (m, 9H, H21/H23/H25), 0.62 - 0.09 (m, 6H, H20/H22/H24).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 174.1, 174.0, 159.4, 159.2, 141.4, 139.5, 131.5, 129.9, 129.5, 129.3, 128.8, 128.4, 128.1, 128.0, 128.0, 127.0, 126.8, 126.7, 126.7, 126.7, 113.7, 113.6, 68.2, 67.1, 66.1, 65.8, 55.3, 55.3, 55.2, 55.0, 25.0, 23.9, 23.1, 22.8, 7.0, 6.7, 5.5, 4.8.
    Figure DE102020105700A1_0074
    (endo-/exo-Gemisch (1:1)) Ausbeute: 73%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.36 - 6.68 (m, 8H, H8-10/H12/H17-18), 5.99 - 5.69 (m, 2H, H4-5), 5.16 - 4.61 (m, 3H, H6/H15), 3.85 - 3.68 (m, 6H, H13/H20), 2.50 - 1.38 (m, 4H, H2-3), 1.02 - 0.68 (m, 9H, H22/H24/H26), 0.62 - 0.15 (m, 6H, H21/H23/H25).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 174.0, 173.8, 159.4, 159.4, 159.2, 159.2, 143.0, 141.1, 131.6, 130.1, 129.9, 129.5, 129.4, 128.9, 128.8, 128.4, 128.1, 127.0, 119.3, 119.2, 113.7, 113.6, 113.1, 112.8, 112.2, 111.5, 68.3, 67.1, 66.1, 65.8, 55.3, 55.2, 55.1, 55.1, 25.2, 23.9, 23.1, 22.8, 6.9, 6.7, 5.4, 4.8.
    Figure DE102020105700A1_0075
    (endo-/exo-Gemisch (1:1)) Ausbeute: 79%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.58 - 6.69 (m, 8H, H8-9/H17-18), 6.05 - 5.67 (m, 2H, H4-5), 5.17 - 4.61 (m, 3H, H6/H15), 3.80 - 3.76 (m, 3H, H20), 2.57 - 1.30 (m, 4H, H2-3), 0.98 - 0.63 (m, 9H, H22/H24/H26), 0.63 - 0.11 (m, 6H, H21/H23/H25).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 173.4, 173.2, 159.6, 159.4, 145.5, 143.7, 131.7, 130.0, 129.5, 129.1, 128.9, 128.0, 127.7, 127.2, 127.1, 126.7, 124.9, 124.9, 113.7, 113.6, 68.2, 66.8, 66.4, 66.1, 55.5, 55.2, 55.2, 55.2, 25.0, 23.7, 23.2, 22.6, 6.9, 6.6, 5.4, 4.8.
    Figure DE102020105700A1_0076
    (endo-/exo-Gemisch (2:1)) Ausbeute: 78%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.52 - 6.72 (m, 8H, H8-11, H16-17), 6.05 - 5.67 (m, 2H, H4-5), 5.15 - 4.55 (m, 3H, H6/H14), 3.77 - 3.73 (m, 3H, H19), 2.58 - 1.17 (m, 4H, H2-3), 0.96 - 0.70 (m, 9H, H21/H23/H25), 0.61 - 0.23 (m, 6H, H20/H22/H24).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 173.6, 173.3, 159.4, 159.3, 139.2, 137.8, 133.5, 131.9, 130.8, 130.5, 130.1, 129.9, 129.7, 129.7, 129.2, 128.3, 128.1, 128.1, 127.9, 127.4, 127.1, 126.2, 126.0, 113.6, 68.8, 66.4, 66.4, 55.6, 55.2, 55.1, 26.9, 23.4, 23.0, 22.3, 7.0, 6.7, 5.5, 4.8.
    Figure DE102020105700A1_0077
    (endo-/exo-Gemisch (8:3)) Ausbeute: 92%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 8.56 (d, 3J = 4.8 Hz, 1H, H11), 7.59 (t, 3J = 7.8, 1H, H9), 7.24 (d, 3J = 8.0 Hz, 1H, H8), 7.13 (dd, 3J = 7.5, 4.8, 1H, H10), 6.01 - 5.95 (m, 1H, H5), 5.76 - 5.70 (m, 1H, H4), 5.04 (d, 3J = 5.1 Hz, 1H, H6), 3.61 (s, 3H, H13), 2.50 - 2.33 (m, 2H, H2), 2.08 - 1.97 (m, 1H, H3A), 1.45 - 1.26 (m, 1H, H3B), 0.96 (t, 3J = 7.9 Hz, 9H, H15/H17/H19), 0.62 (q, 3J = 7.9, 6H, H14/H16/H18).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 173.9 (s, 1C, C12), 159.4 (s, 1C, C7), 149.1 (d, 1C, C11), 136.0 (d, 1C, C9), 130.7 (d, 1C, C4), 127.5 (d, 1C, C5), 121.7 (d, 1C, C8), 121.2 (d, 1C, C10), 66.8 (d, 1C, C6), 58.0 (s, 1C, C1), 51.9 (q, 1C, C13), 24.6 (t, 1C, C2), 22.6 (t, 1C, C3), 6.9 (q, 3C, C15/C17/C19), 5.4 (t, 3C, C14/C16/C18).
  • Herstellung der bicvclischen Carbamat-Derivate:
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift
  • Figure DE102020105700A1_0078
  • Die aus dem ersten Reaktionsschritt erhaltenen cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivate werden zunächst unter Standardbedingungen entschützt bzw. deblockiert, d.h. die Reste PG und R' werden entsprechend allgemeinen Standardprotokollen, bspw. unter reduktiven oder sauren Bedingungen, entfernt. Die erhaltenen Rohgemische werden anschließend säulenchromatografisch an Kieselgel mit einem Lösungsmittelgemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat gereinigt.
  • Die entschützten bzw. deblockierten cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivate werden in einem nächsten Teilschritt des zweiten Reaktionsschrittes in THF bzw. Toluol gelöst sowie mit einem 1- bis 5-fachen Überschuss Triethylamin und einem 1- bis 5-fachen Überschuss Diphenylphosphorylazid versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird über 1 bis 36 Stunden bei 40 bis 125 °C gerührt.
  • Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser beendet, und der nach wässriger Aufarbeitung und Extraktion erhaltene Rückstand säulenchromatografisch an Kieselgelen mit einem Lösungsmittelgemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat gereinigt.
  • Im Rahmen der Herstellung des bicyclischen Carbamats kann außerdem auch eine Modifizierung der Doppelbindung des Cyclohexen-Gerüstes erfolgen. Beispielsweise kann im Rahmen einer reduktiven Entfernung der Schutzgruppe PG auch eine Hydrierung der Doppelbindung erreicht werden. Dafür bietet sich insbesondere eine Umsetzung der entsprechenden cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivate unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Palladium-Katalysators an. Diesbezügliche Reaktionsvorschriften sind im Allgemeinen aber auch bekannt.
  • Andere Modifizierungsvarianten, wie beispielsweise die Öffnung der Doppelbindung im Zuge von Substitutionsreaktionen, beispielsweise mit Heteroatom(gruppen)en wie insbesondere Halogenen oder Hydroxy-Gruppen, können ebenfalls bevorzugt im Rahmen der Herstellung des bicyclischen Carbamats durchgeführt werden.
  • Spezifisches Beispiel: Synthese von 3a-Phenylhexahydrobenzo[d]oxazol-2(3H)-on
  • 180 mg (0.40 mmol, 1.00 Äq.) rac-4-Methoxybenzyl 6-((triethylsilyl)oxy)-1,2,3,6-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-1-carboxylat werden in 4 ml Methanol gelöst, eine Spatelspitze Palladium (10%) auf aktivierter Kohle zugegeben und die Reaktionsmischung 17 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 4 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und 308 µl Trifluoressigsäure (4.00 mmol, 10.00 Äq.) zugegeben. Nachdem für 4 h bei Raumtemperatur gerührt wird, wird das Lösungsmittel mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (0→40% Ethylacetat gegen Cyclohexan), wodurch 81 mg (0.37 mmol, 92%) eines endo/exo-Gemisches (3:2) von 2-Hydroxy-1-phenylcyclohexancarbonsäure als farbloses Öl erhalten werden.
  • In einem weiteren Ansatz werden zu 163 mg der 2-Hydroxy-1-phenylcyclohexancarbonsäure (0.74 mmol, 1.00 Äq.), gelöst in 6.5 ml Toluol, 308 µl Triethylamin (2.22 mmol, 3.00 Äq.) und 479 µl Diphenylphosphorylazid (2.22 mmol, 3.00 Äq.) gegeben. Die Lösung wird zunächst für 2 Stunden auf 80°C erwärmt, wobei eine Gasentwicklung beobachtet wird, und danach über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt.
  • Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser versetzt, und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (0→60% Ethylacetat gegen Cyclohexan), wodurch 115 mg eines endo/exo-Gemisches (1:1) 3a-Phenylhexahydrobenzo[d]oxazol-2(3H)-on (0.53 mmol, 72%) als hellgelbes Öl erhalten werden.
  • Übersicht und Charakterisierung der hergestellten bicyclischen Carbamat-Derivate
  • Die nachfolgende Tabelle gibt wiederum einen Überblick über die erfindungsgemäß hergestellten bicyclischen Carbamat-Derivate sowie die jeweils erzielten Ausbeuten.
    Produkt Charakterisierung
    Figure DE102020105700A1_0079
    Ausbeute: 58 %    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.42 (d, 3J = 8.2 Hz, 2H, H9), 7.37 - 7.23 (m, 3H, H10-11), 6.28 (d, 3J = 10.2 Hz, 1H, H6), 5.53 - 5.36 (m, 2H, NH/H5), 5.28 (s, 1H, H7), 2.69 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz, 1H, H3A), 2.36 - 2.09 (m, 2H, H3B/H4A), 1.86 - 1.72 (m, 1H, H4B).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 160.2 (s, 1C, C1), 139.1 (s, 1C, C8), 128.7 (d, 2C, C10/C12), 128.1 (d, 1C, C11), 127.9 (d, 1C, C5), 126.6 (d, 2C, C9/C13), 123.4 (d, 1C, C6), 83.3 (d, 1C, C7), 64.7 (s, 1C, C2), 31.4 (t, 1C, C3), 24.7 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0080
    Ausbeute: 23%    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.49 (s, 1H, NH), 7.41 - 7.28 (m, 5H, H9-13), 6.36 - 6.21 (m, 1H, H5), 6.06 - 5.91 (m, 1H, H6), 5.05 - 4.94 (m, 1H, H7), 2.30 (m, 1H, H4A), 2.15 - 1.86 (m, 3H, H4B/H3).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 159.6 (s, 1C, C1), 143.1 (s, 1C, C8), 134.6 (d, 1C, C5), 128.9 (d, 2C, C10), 127.8 (d, 1C, C11), 124.6 (d, 2C, C9), 123.3 (d, 1C, C6), 78.3 (d, 1C, C7), 61.9 (s, 1C, C8), 33.5 (t, 1C, C3), 21.6 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0081
    Ausbeute: 72%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.66 - 7.22 (m, 5H, H8-10), 6.66 and 5.77 (s, 1H, H12), 4.75 - 4.39 (m, 1H, H1), 2.86 - 1.11 (m, 8H, H2-5).
    13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 160.2, 159.6, 143.3, 139.8, 129.4, 128.8, 128.1, 127.8, 126.6, 125.3, 87.5, 82.2, 64.2, 61.9, 34.9, 33.9, 25.8, 24.7, 24.3, 21.8, 19.6, 17.8.
  • Herstellung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift
  • Figure DE102020105700A1_0082
  • Die bicyclischen Carbamat-Derivate aus dem vorherigen Reaktionsschritt werden in THF bzw. Dioxan gelöst sowie mit einem 3- bis 20-fachen Überschuss eines Lithiumsalzes, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid bzw. Lithiumhydroxid, versetzt. Die erhaltenen Reaktionsmischungen werden anschließend für 15 bis 24 Stunden bei 25 bis 180 °C gerührt.
  • Nach Ablauf dieser Zeit wird die Reaktion durch die Zugabe von Wasser bzw. verdünnter Salzsäure beendet, woraufhin das Reaktionsgemisch wässrig aufgearbeitet und das Rohprodukt nach Abtrennung der Wasserphase vom verbleibenden organischen Lösungsmittel befreit wird.
  • Nachfolgend wird der erhaltene Rückstand in Aceton gelöst sowie in der Kälte mit einem 3- bis 8-fachen Überschuss Chrom(VI)oxid im konz. Schwefelsäure versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird für 1 bis 5 Stunden bei -10 bis 40 °C gerührt. Durch Zugabe von Isopropanol wird die Reaktion schließlich beendet, woraufhin wässrig aufgearbeitet und das Produkt abschließend durch Extraktion isoliert wird.
  • Spezifisches Beispiel: Synthese von 2-(Methylamino)-2-phenylcyclohexanon
  • Eine Lösung aus 115 mg 3a-Phenylhexahydrobenzo[d]oxazol-2(3H)-on (0.53 mmol, 1.00 Äq.) in 2.5 ml THF wird bei 0°C portionsweise mit 100 mg Lithiumaluminumhydrid (2.60 mmol, 5.00 Äq.) versetzt. Nachdem die gräuliche Suspension für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird, wird für 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Suspension mit 3 ml Ether verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Dann werden tropfenweise 100 µl Wasser, 100 µl einer 15%igen wässrigen NaOH-Lösung und weitere 300 µl Wasser zugegeben. Nachdem 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird, wird wasserfreies MgSO4 zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
  • Der erhaltene Rückstand wird in 10.6 ml Aceton gelöst und bei 0°C mit 1.1 ml einer 2 M Lösung von CrO3 in H2SO4 (2.20 mmol, 4.15 Äq.) tropfenweise versetzt. Im Anschluss wird zunächst für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion danach durch Zugabe von 20 ml Isopropanol beendet. Die Lösung wird mit 2 M NaOH auf pH 12 eingestellt, die wässrige Phase mit Ether extrahiert (3 × 10 ml), die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und mit Hilfe eines Rotationsverdampfers vom Lösungsmittel befreit, wodurch 106 mg (0.52 mmol, 99%) 2-(Methylamino)-2-phenylcyclohexanon als gelbes Öl erhalten wird.
  • Übersicht und Charakterisierung der hergestellten cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate
  • In der nachfolgenden Tabelle wird wiederum ein Überblick über die erfindungsgemäß hergestellten cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate sowie die jeweils erzielten Ausbeuten gegeben.
    Produkt Charakterisierung
    Figure DE102020105700A1_0083
    Ausbeute: 99%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.39 - 7.27 (m, 2H, H9/H11), 7.24 - 7.18 (m, 1H, H10), 7.18 - 7.13 (m, 2H, H8/H12), 2.86 - 2.77 (m, 1H, H3A), 2.38 - 2.19 (m, 2H, H6), 1.95 (s, 3H, H13), 1.93 - 1.84 (m, 1H, H5A), 1.80 - 1.60 (m, 4H, H3B/H5B/H4).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 211.5 (s, 1C, C1), 138.8 (s, 1C, C7), 128.8 (d, 2C, C9/C11), 127.5 (d, 1C, C10), 127.1 (d, 2C, C8/C12), 69.9 (s, 1C, C2), 39.8 (t, 1C, C6), 35.4 (t, 1C, C3), 28.9 (q, 1C, C13), 27.8 (t, 1C, C5), 22.3 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0084
    Ausbeute: 76%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.38 - 7.32 (m, 4H, H8-9/H11-12), 7.31 - 7.24 (m, 1H, H10), 6.34 (s, 1H, NH), 3.62 (d, 3J = 12.9 Hz, 1H, H3A), 2.39 (d, 3J = 13.3 Hz, 1H, H6A), 2.34 - 2.19 (m, 1H, H6B), 2.05 - 1.90 (m, 2H, H3B/H5A), 1.90 - 1.80 (m, 2H, H4), 1.80 - 1.65 (m, 1H, H5B), 1.32 (s, 9H, H15-17).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 208.0 (s, 1C, C1), 153.6 (s, 1C, C13), 138.0 (s, 1C, C7), 128.6 (d, 2C, C9/C11), 127.7 (d, 2C, C8/C12), 127.3 (d, 1C, C10), 79.0 (s, 1C, C14), 66.4 (s, 1C, C2), 38.7 (t, 1C, C6), 36.1 (t, 1C, 3), 28.3 (q, 3C, C15-17), 28.2 (t, 1C, C5), 22.6 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0085
    Ausbeute: 75% über drei Stufen ausgehend vom Carbamat    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.38 (t, 3J = 7.6 Hz, 2H, H9/H11), 7.31 (m, 1H, H10), 7.26 (d, 3J = 7.6 Hz, 2H, H8/H12), 2.93 - 2.82 (m, 1H, H3A), 2.50 - 2.32 (m, 2H, H6), 2.03 - 1.92 (m, 1H, H5A), 1.84 - 1.63 (m, 4H, H3B/H4/H5B).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 213.5 (s, 1C, C1), 141.6 (s, 1C, C7), 129.3 (d, 2C, C9/C11), 127.8 (d, 1C, C10), 126.1 (d, 2C, C8/C12), 66.5 (s, 1C, C2), 39.9 (t, 1C, C6), 39.3 (t, 1C, C3), 28.2 (t, 1C, C5), 22.7 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0086
    Ausbeute: 75% über drei Stufen ausgehend vom Carbamat    		 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.50 - 7.40 (m, 3H, H9-11), 7.40 - 7.34 (m, 2H, H8/H12), 3.10 - 3.02 (m, 1H, H3A), 2.45 - 2.29 (m, 2H, H6), 2.06 - 1.93 (m, 2H, H3B, H5A), 1.90 - 1.77 (m, 1H, H4A), 1.77 - 1.60 (m, 2H, H4B/H5B).
    13C-NMR (101 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 205.7 (s, 1C, C1), 132.8 (s, 1C, C7), 130.0 (d, 1C, C10), 129.8 (d, 2C, C9/C11), 127.1 (d, 2C, C8/C12), 66.9 (s, 1C, C2), 38.5 (t, 1C, C6), 34.3 (t, 1C, C3), 27.3 (t, 1C, C5), 21.4 (t, 1C, C4).
  • Modifikation des Cyclohexanqerüsts von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten
  • Die erfindungsgemäß hergestellten cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate können in vielfältiger Weise weiter modifiziert werden. Insbesondere das Cyclohexan-Gerüst kann hierbei mit zusätzlichen funktionellen Gruppen oder weiteren Resten, wie beispielsweise Alkylresten, versehen werden.
  • Besonders bevorzugt ist in diesem Zusammenhang eine Hydroxylierung des Cyclohexan-Gerüsts in 6-Position, welche beispielsweise über eine Rubottom-Oxidation erreicht werden kann, wie nachfolgend unter dem Punkt 4.1. am Beispiel der Synthese von tert-Butyl-(1-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-2-oxocyclohexyl)-carbamat erläutert.
  • Weiterhin ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, wenn eine Modifizierung, insbesondere Alkylierung, der 2-Amino-Gruppe bzw. gegebenenfalls 6-Hydroxy-Gruppe durchgeführt wird, was am Beispiel der Synthese von 2-(2-Chlorphenyl)-2-(dimethylamino)-6-methoxycyclohexanon unter dem Punkt 4.2. erläutert ist.
  • Spezifisches Beispiel für die 6-Hydroxylierung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten
  • Zu einer Lösung aus 920 mg tert-Butyl (2-oxo-1-phenylcyclohexyl) carbamat (2.85 mmol, 1.0 Äq) in 15 ml wasserfreiem THF werden 3.7 ml Lithiumdiisopropylamid (2 M Lösung in THF, 7.40 mmol, 2.6 Äq.) bei -78°C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise innerhalb von 7 Minuten zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei - 78°C gerührt, dann 5 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, um danach wieder auf -78°C abzukühlen. Bei dieser Temperatur werden 942 µl Trimethylsilychlorid (7.40 mmol, 2.6 Äq.) zugegeben und es wird weitere 30 Minuten bei -78°C gerührt sowie anschließend innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt.
  • Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 ml gesättigter NH4Cl-Lösung beendet, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert (3x 10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, woraufhin ein gelbliches Öl als Rohprodukt isoliert wird.
  • Zu einer Lösung dieses Rohproduktes in 15 ml CH2Cl2 werden 539 mg metaChlorperbenzoesäure (3.13 mmol, 1.1 Äq.) bei -15°Czugegeben und für 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit 15 ml CH2Cl2 verdünnt und mit 10 ml eines 1:1-Gemisches aus gesättigter Na2S2O3- und gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 extrahiert (3x 10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • Der erhaltene Rückstand wird in 15 ml THF gelöst, bei -5°C mit einer Lösung aus 1.08 g TBAF·3 H2O (3.42 mmol, 1.2 Äq.) in 3.42 ml THF versetzt und für 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach werden 7 ml gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben, die wässrige Phase mit Ethylacetat (3x 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einen Ethylacetat-Gradienten gegen Cyclohexan (0→60%) gereinigt. Es werden 523 mg tert-Butyl (1-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-2-oxocyclohexyl) carbamat als gelbliches Harz erhalten (1.54 mmol, 36%).
  • Spezifisches Beispiel für die Synthese von 2-(2-Chlorphenyl)-2-(dimethylamino)-6-methoxycyclohexanon
  • 200 mg tert-Butyl (1-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-2-oxocyclohexyl) carbamat (0.59 mmol, 1.00 Äq.), gelöst in 4 ml THF, werden unter Stickstoffatmosphäre mit 684 mg Silber(l)oxid (2.95 mmol, 5.00 Äq.), 403 µl Methyliodid (6.47 mmol, 11.00 Äq.) und 176 mg pulverisiertem, aktiviertem Molekularsieb 4Å versetzt. Die Suspension wird über 6 Stunden auf 40°C erwärmt.
  • Danach wird der Feststoff mit Hilfe eines Spritzenfilters entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (0→15% Ethylacetat gegen Cyclohexan). Es werden 180 mg tert-Butyl (1-(2-chlorphenyl)-3-methoxy-2-oxocyclohexyl) carbamat als farbloser Feststoff erhalten (0.51 mmol, 86%).
  • Anschließend werden 37 mg tert-Butyl (1-(2-chlorphenyl)-3-methoxy-2-oxocyclohexyl) carbamat (0.11 mmol, 1.00 Äq.) in 1 ml CH2Cl2 gelöst und mit 81 µl Trifluoressigsäure (1.10 mmol, 10.00 Äq.) versetzt. Die Lösung wird 4.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
  • Der Rückstand wird in 1 ml Wasser gelöst und mit 1 ml einer 1:1-Mischung aus gesättigter NaHCO3- und gesättigter K2CO3-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert (3 × 3 ml), die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es werden 29 mg 2-Amino-2-(2-chlorphenyl)-6-methoxycyclohexanon als trüb-gelbliches Öl erhalten (0.11 mmol, 99%).
  • In einem separaten Ansatz werden zu einer Lösung aus 47 mg 2-Amino-2-(2-chlorphenyl)-6-methoxycyclohexanon (0.19 mmol, 1.00 Äq.) und 139 µl einer wässrigen 37%igen Formaldehydlösung (1.85 mmol, 10.00 Äq.) 37 mg Natriumcyanoborhydrid (0.59 mmol, 3.20 Äq.), gelöst in 1 ml Acetonitril, gegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wird regelmäßig kontrolliert und mit konz. Essigsäure auf pH 7 eingestellt. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert (3 × 3 ml), die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (0→60% Ethylacetat gegen Cyclohexan). Es werden 36 mg 2-(2-Chlorphenyl)-2-(dimethylamino)-6-methoxycyclohexanon erhalten (0.13 mmol, 69%).
  • Übersicht und Charakterisierung der hergestellten, weiter modifizierten cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate
  • Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über die erfindungsgemäß hergestellten modifizierten cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate sowie die jeweils erzielten Ausbeuten.
    Produkt Charakterisierung
    Figure DE102020105700A1_0087
    Ausbeute: 85%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.42 - 7.37 (m, 2H, H9/H11), 7.34 - 7.30 (m, 1H, H10), 7.24 - 7.19 (m, 2H, H8/H12), 4.22 (dd, 3J = 12.1, 7.0 Hz, 1H, H6), 2.93 - 2.88 (m, 1H, H3A), 2.39 - 2.30 (m, 1H, H5A), 1.83 - 1.67 (m, 3H, H3B/H4), 1.60 - 1.50 (m, 1H, H5B).
    13C-NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 214.0 (s, 1C, C1), 140.5 (s, 1C, C7), 129.6 (d, 2C, C9/C11), 128.3 (d, 1C, C10), 126.1 (d, 2C, C8/C12), 73.7 (d, 1C, C6), 66.5 (s, 1C, C2), 39.3 (t, 1C, C3), 37.6 (t, 1C, C5), 19.3 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0088
    Ausbeute: 86%    		 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.81 (d, 3J = 7.9 Hz, 1H, H12), 7.40 - 7.34 (m, 2H, H9/H10), 7.32 - 7.27 (m, 1H, H11), 6.70 (s, 1H, NH), 3.83 (d, 3J = 14.7 Hz, 1H, H3A), 3.76 (dd, 3J = 11.9, 6.3 Hz, 1H, H6), 3.40 (s, 3H, H18), 2.34 - 2.25 (m, 1H, H5A), 1.86 - 1.79 (m, 2H, H4), 1.72 - 1.61 (m, 2H, H3B/H5B), 1.32 (s, 9H, H15-17).
    13C NMR (101 MHz, CDCb): δ [ppm] = 206.9 (s, 1C, C1), 153.3 (s, 1C, C13), 134.6 (s, 1C, C7), 133.6 (s, 1C, C8), 131.5 (d, 1C, C12), 131.0 (d, 1C, C9), 129.5 (d, 1C, C11), 126.4 (d, 1C, C10), 81.1 (d, 1C, C6), 79.2 (s, 1C, C14), 67.2 (s, 1C, C2), 57.7 (q, 1C, C18), 38.8 (t, 1C, C3), 37.2 (t, 1C, C5), 28.3 (q, 3C, C15-17), 19.8 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0089
    Ausbeute: 99%    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.59 (d, 3J = 8.0, 1H, H12), 7.37 - 7.30 (m, 2H, H9/H11), 7.26 (t, 3J= 7.5, 1H, H10), 3.77 (dd, 3J = 11.5, 6.4 Hz, 1H, H6), 3.36 (s, 3H, H13), 2.88 (d, 3J = 14.5, 1H, H3A), 2.24 - 2.15 (m, 1H, H5A), 1.75 - 1.66 (m, 2H, H4), 1.64 - 1.52 (m, 2H, H3B, H5B).
    13C NMR (101 MHz, CDCb): δ [ppm] = 210.4 (s, 1C, C1), 136.8 (s, 1C, C7), 133.5 (s, 1C, C8), 131.4 (d, 1C, C9), 130.1 (d, 1C, C9), 129.2 (d, 1C, 12), 127.7 (d, 1C, C11), 82.0 (d, 1C, C6), 67.6 (s, 1C, C2), 57.7 (q, 1C, C13), 40.9 (t, 1C, C3), 36.5 (t, 1C, C5), 19.4 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0090
    Ausbeute: 17%    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.56 - 7.46 (m, 1H, H12), 7.45 - 7.28 (m, 3H, H9-11), 3.92 - 3.77 (m, 1H, H6), 3.43 (s, 3H, H13), 3.03 (d, 3J = 14.3, 1H, H3A), 2.32 - 2.25(m, 1H, H5A), 2.05 (s, 3H, H14), 1.77 - 1.58 (m, 4H, H3B/H4/H5B).
    13C NMR (101 MHz, CDCb): δ [ppm]= 209.2 (s, 1C, C1), 135.6 (s, 1C, C7), 134.2 (s, 1C, C8), 131.6 (d, 1C, C9), 129.9 (d, 1C, C12), 129.4 (d, 1C, C10), 126.8 (d, 1C, C11), 82.2 (d, 1C, C6), 71.2 (s, 1C, C2), 57.7 (q, 1C, C13), 38.3 (t, 1C, C3), 36.6 (t, 1C, C5), 28.6 (q, 1C, C14), 19.5 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0091
    Ausbeute: 69%    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.47 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 7.8, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.02 (dq, J = 13.9, 2.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.40 (m, 3H).
    13C NMR (101 MHz, CDCb): δ [ppm] = 207.8, 135.0, 131.7, 131.6, 130.3, 129.5, 126.9, 83.0, 75.3, 57.4, 39.4, 37.8, 36.0, 19.2.
    Figure DE102020105700A1_0092
    Ausbeute: 45%    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H, H6), 3.10 - 3.00 (m, 1H, H3A), 2.35 - 2.28 (m, 1H, H5A), 2.25 (s, 6H, H13-14), 1.79 - 1.66 (m, 2H, H3B/H4A), 1.49 - 1.39 (m, 2H, H4B/H5B).
    13C NMR (101 MHz, CDCb): δ [ppm] = 211.9 (s, 1C, C1), 135.5 (s, 1C, C8), 131.6 (d, 1C), 131.2 (s, 1C, C7), 129.9 (d, 1C), 129.6 (d, 1C), 126.9 (d, 1C), 74.7 (d, 1C, C6), 74.7 (s, 1C, C2), 39.8 (t, 1C, C5), 39.2 (q, 2C, C13-14), 38.6 (t, 1C, C3), 19.1 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0093
    Ausbeute: 70%    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (t, 3J = 8.1, 1H), 7.31 - 7.25 (t, 3J = 7.5 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.28 (s, 6H, H13/H14), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H).
    13C NMR (101 MHz, CDCb): δ [ppm] = 210.0 (s, 1C, C1), 134.8 (s, 1C), 133.8 (s, 1C), 131.5 (d, 1C), 129.9 (d, 1C), 128.9 (d, 1C), 126.5 (d, 1C), 74.5 (s, 1C, C2), 41.9 (t, 1C), 39.3 (q, 2C), 38.4 (t, 1C), 29.3 (t, 1C), 22.3 (t, 1C).
    Figure DE102020105700A1_0094
    Ausbeute: 78%    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.02 (s, 3H, H13), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.40 (s, 9H, H16-18).
    13C NMR (101 MHz, CDCb): δ [ppm] = 201.3 (s, 1C, C1), 156.3 (s, 1C, C14), 135.3 (s, 1C), 134.7 (s, 1C), 132.8 (d, 1C), 128.7 (d, 1C), 128.4 (d, 1C), 126.5 (d, 1C), 75.0 (s, 1C, C2), 40.0 (t, 1C), 34.4 (t, 1C), 31.4 (q, 1C, C13), 28.1 (q, 3C, C16-18), 27.8 (t, 1C), 22.0 (t, 1C).
    Figure DE102020105700A1_0095
    Ausbeute: 30%    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 4.37 (dd, 3J = 11.8, 6.9 Hz, 1H, H6), 3.89 (br, 1H, OH), 3.25 - 3.14 (m, 1H, H3A), 2.84 - 2.77 (m, 1H, H3B), 2.74 (s, 3H, H13), 2.35 - 2.26 (m, 1H, H5A), 1.84 - 1.65 (m, 2H, H4A/H5B), 1.49 - 1.43 (m, 1H, H4B), 1.40 (s, 9H, H16-18).
    13C NMR (101 MHz, CDCb): δ [ppm] = 205.8 (s, 1C, C1), 156.0 (s, 1C, C14), 135.7 (s, 1C, C7), 134.5 (s, 1C, C8), 132.6 (d, 1C), 131.8 (d, 1C), 129.6 (d, 1C), 126.8 (d, 1C), 80.5 (s, 1C, C15), 75.4 (d, 1C, C6), 74.5 (s, 1C, C2), 36.4 (t, 1C, C5), 35.7 (t, 1C, C3), 33.6 (q, 1C, C13), 28.4 (q, 3C, C16-18), 19.6 (t, 1C, C4).
    Figure DE102020105700A1_0096
    Ausbeute: 99%    		 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.51 (d, 3J = 7.9, 1H, H12), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H, H6), 3.08 - 3.02 (m, 1H, H3A), 2.44 - 2.31 (m, 1H, H5A), 2.09 (s, 3H, H13), 1.79 - 1.71 (m, 1H, H4A), 1.68 - 1.54 (m, 2H, H3B/H4B), 1.53 - 1.42 (m, 1H, H5B).
    13C NMR (101 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 212.5 (s, 1C, C1), 135.2 (s, 1C, C7), 134.5 (s, 1C, C8), 131.6 (d, 1C), 129.8 (d, 1C), 129.5 (d, 1C), 126.9 (d, 1C), 73.7 (d, 1C, C6), 70.7 (s, 1C, C2), 39.9 (t, 1C, C5), 38.8 (t, 1C, C3), 28.6 (q, 1C, C13), 19.3 (t, 1C, C4).
  • Nachweis der neuroregenerativen Wirkung ausgewählter cyclischer 2-Amino-1-on-Derivate auf Nervenzellen mit zuvor verminderter neuronaler bzw. synaptischer Plastizität
  • Um die potentielle neuroregenerative Wirkung der erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate zu untersuchen, wurden Inkubationsexperimente an Neuronen von Mausembryonen durchgeführt.
  • Hierfür sind die nachfolgenden erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate verwendet worden:
    Figure DE102020105700A1_0097
    Figure DE102020105700A1_0098
  • Bevor auf die Ergebnisse der Inkubationsexperimente im Einzelnen eingegangen wird, folgt zunächst eine Beschreibung des Aufbaus des zugrunde liegenden Inkubationsassays.
  • Inkubationsassay-Design und Versuchsdurchführung
  • Präparation der Hippocampus-Neuronenkultur
  • Eine schwangere Maus wird durch Dislokation der Halswirbelsäule getötet und E17,5-Embryonen werden entnommen.
  • Um die Hippocampi der Embryonen zu erhalten, werden die Embryonen dekapitiert und die Schädel mit einer fein gebogenen Pinzette geöffnet. Die Haut und die Schädelknochen werden entfernt und das gesamte Gehirn aus dem Schädel herauspräpariert. Die Gehirne werden unter einem Stereomikroskop in 6 cm2 große Zellkulturschalen übertragen, die mit ca. 5 ml HBSS/HEPES-Puffer (0,7% HEPES) gefüllt sind.
  • Die Hirnhaut wird mit zwei feinen Pinzetten aus dem Gehirn entfernt und die Hippocampi werden herauspräpariert sowie in ein Eppendorf-Röhrchen mit ca. 1 ml HBSS/HEPES-Puffer überführt. Die isolierten Hippocampi werden anschließend in ein 15 ml-Röhrchen transferiert und der Puffer entfernt. Trypsin (0,05%ige Lösung) wird zugegeben (5 ml) und das Gewebe in einem Wasserbad bei 37°C für 15 Minuten inkubiert. Nach der Inkubation wird die Trypsinlösung wieder entfernt und die Hippocampi werden dreimal mit HBSS/HEPES-Puffer gewaschen sowie in 3 ml HBSS/HEPES durch Auf- und Abpipettieren mit einer Glaspasteurpipette dissoziiert.
  • Die Neuronen werden durch Auf- und Abpipettieren mit einer feuerpolierten Pasteurpipette mit etwa der Hälfte des ursprünglichen Durchmessers weiter isoliert. Die Zelldichte wird mit Hilfe eines Hämocytometers bestimmt, und die Neuronen werden in einer Dichte von 170.000 Zellen/ 6 cm2 auf 8 säurebehandelte und mit Poly-L-Lysin beschichtete Deckgläser mit 13 mm Ø in MEM (Minimum essential Medium Eagle: 1x MEM, 0,5% Glucose, 0,2% NaHCO3, 2 mM L-Glutamin, 1x MEM essentielle Aminosäuren, 2x MEM nicht essentielle Aminosäuren) zusammen mit 10% FCS (MEM-FCS) plattiert. 24 Stunden nach der Plattierung werden die Deckgläser mit den Neuronen in 6 cm2-Schalen mit Astrozyten bei einer Konfluenz von etwa 30-50% überführt, die 24 Stunden zuvor mit N2-Medium (1x MEM, 0,5% Glukose, 0,2% Brenztraubensäure, 1x Neuropan 2 (PAN Biotech, p07-11010)) äquilibriert wurden.
  • Schließlich werden die Neuronen bei 37 °C in einem 5%-CO2-Brutschrank kultiviert, wobei das N2-Medium einmal pro Woche gewechselt wird.
  • Astrozyten-Kultur
  • Astrozyten aus E18,5-Embryonen werden als Co-Kulturen für hippocampale Neuronen verwendet.
  • Die Gehirne werden, wie für die Kultivierung von Hippocampus-Neuronen beschrieben, seziert. Statt der Hippocampi werden aus den Embryonen Kortizes gewonnen. Die Kortizes werden zunächst auf die gleiche Weise wie die Hippocampi behandelt.
  • Dann wird die dissoziierte Zellsuspension in 10 ml MEM-FCS resuspendiert und auf 75 cm2-Kolben (ca. 3 Gehirne/Kolben) plattiert. Die Astrozyten in den Kolben werden zu 100% Konfluenz gewachsen und auf 3 neue Kolben aufgeteilt. Dazu werden die Zellen mit HBSS/HEPES-Puffer gewaschen und mit einer Trypsinlösung (0,05% Trypsin) für 5-10 Minuten bei 37°C inkubiert, bevor die Zellsuspension gleichmäßig in 3 neue Kolben aufgeteilt wird.
  • Ein 75-cm2-Kolben mit 90-100% konfluenten Astrozyten wird auf 30×6-cm2-Schalen als Co-Kultur für Hippocampus-Neuronen ausgebracht. Danach werden die Zellen bei 37 °C in einem 5%-CO2-lnkubator kultiviert, wobei das Medium zweimal pro Woche gewechselt wird.
  • Medikamentöse Stimulation
  • Nach 21 Tagen Kultivierung werden die Zellen der Kontrolle (Wasser), Ketaminhydrochlorid (Ket-H) als Referenz und den erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten in Form ihrer jeweiligen Hydrochloride (HW-74, 182, 212, 252, 273) in Konzentrationen von 0,5 µM, 1 µM und 2 µM in Wasser ausgesetzt und für 48 sowie 72 Stunden mit diesen inkubiert. Im Anschluss werden die Zellen mit HBSS/HEPES-Puffer gewaschen und mit 4% Paraformaldehyd in PBS-Puffer bei 37°C für 15 Minuten fixiert.
  • Immunofluoreszenz-Färbung
  • Die stimulierten Hippocampusneuronen werden in einer feuchten Kammer angefärbt. Dazu werden die Neuronen 1 Minute lang bei Raumtemperatur mit einer TBS/0,2% TritonX-100 Lösung (TBS-T) permeabilisiert und die Autofluoreszenz durch Inkubation mit Ammoniumchlorid (50 mM) für 10 Minuten bei Raumtemperatur gelöscht. Unspezifische Bindungsstellen werden durch Inkubation mit TBS-T/10% FCS Lösung bei 4°C blockiert.
  • Die Neuronen werden mit primären Antikörpern (β-III-Tubulin monoklonales Maus-IgG1 (1:500, Promega, G7121); Synaptobrevin 2/VAMP2 polyklonales Kaninchen-Antiserum (1:1000, Synaptic Systems, 104202)) bei 4°C in einer Blockierungslösung inkubiert. Nachfolgend wird gewaschen, indem dreimal vorsichtig in TBS-T getaucht und mit einem Tropfen PBS versetzt wird.
  • Anschließend werden sekundäre Antikörper (Anti-Maus-IgG-Atto488 (1:1000, Sigma-Aldrich, 62197; Anti-Kaninchen-IgG-Atto550 (1:1000, Sigma-Aldrich, 43328)) einer Blockierungslösung zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und danach auf die gleiche Weise, wie zuvor beschrieben, gewaschen.
  • Zur Färbung der Kerne wurden die Neuronen mit dem in PBS verdünnten DNA-Farbstoff DAPI (10 ng/mL) für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Neuronen wurden abschließen kurz mit PBS gewaschen, bevor sie auf einen Glasträger mit ca. 10 µl Mowiol-Einbettmedium pro Glasträger transferiert werden.
  • Analyse der Dichte der neuronalen Dornenstruktur
  • Fluoreszenzaufnahmen der präparierten Neuronen werden mit dem Zeiss Axio Observer in 25-facher Vergrößerung aufgenommen. Die Analyse der Anzahl synaptischer Boutons wurde mit der ZEN-Software (Zeiss) durchgeführt. Proximale Dendritensegmente von 40 µm werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt (3 pro Neuron) und die Signalpunkte für die VAMP2-Färbung werden unter Verwendung eines voreingestellten Intensitätsschwellenwertes erkannt. Die Ergebnisse werden im Verhältnis zur Anzahl der für die (unbehandelten) Kontrollzellen erhaltenen Boutons ausgedrückt.
  • Ergebnisse des Inkubationsassays
  • Eine Übersicht der Ergebnisse der Inkubationsexperimente mit den vorgenannten erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten kann den Figurendarstellungen 1 und 2 entnommen werden.
  • 1 gibt einen Überblick über die neuroregenerativen Effekte, die innerhalb von 48 Stunden nach der Inkubation der präparierten Neuronen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der Referenz Ketamin-Hydrochlorid (Ket-H) und der Kontrolle Wasser beobachtet werden.
  • Aufgetragen ist hierbei die Anzahl präsynaptischer Boutons relativ zur Kontrolle gegen unterschiedliche Konzentrationen (0,5 µM, 1 µM und 2 µM) der erfindungsgemäßen cyclischen 2-Amino-1-on-Derivate bzw. Ket-H.
  • Für fast alle Verbindungen, außer HW-182, wird eine konzentrationsabhängige Zunahme der Bildung von präsynaptischen Boutons beobachtet. Hierbei bewirkt das Derivat HW-212 eine moderate Zunahme der Anzahl präsynaptischer Boutons im Vergleich zur Kontrolle. Insbesondere für die Verbindungen HW-252 und HW-273 kann zudem eine signifikant vermehrte Bildung von präsynaptischen Boutons festgestellt werden, was insbesondere mit einem hohen neuroregenerativen Wirkpotential korreliert. Beachtlich ist in diesem Zusammenhang vor allem, dass die Wirksamkeit der Derivate HW-252 und HW-273 deutlich über die der Stammverbindung Ket-H hinausgeht, sodass hier eine im Vergleich vorteilhafte und deutliche Verbesserung der Wirkeigenschaften und Molekülstruktur angenommen werden kann.
  • In 2 sind die Ergebnisse des Inkubationsassays nach 72 Stunden Inkubation der präparierten Neuronen mit den mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der Referenz Ketamin-Hydrochlorid (Ket-H) und der Kontrolle Wasser wiedergegeben.
  • Im Vergleich zu den Ergebnissen, die in 1 dargestellt sind, zeigt sich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Derivate HW-252 und HW-273 langfristig auch in niedrigen Dosen einen signifikanten neuroregenerativen Effekt haben und die Neubildung präsynaptische Boutons wirksam stimulieren.
  • Darüber hinaus bestätigen die Ergebnisse, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen grundsätzlich Langzweit-wirksam sind, indem sie nachhaltig die Neubildung von präsynaptischen Bläschen induzieren können.
  • 3 zeigt schließlich fluoreszenzmikroskopische Aufnahmen von präparierten Neuronen nach einer Inkubation mit dem Derivat HW-273 bei drei verschiedenen Konzentrationen und über einen Zeitraum von 72 Stunden.
  • Die Aufnahmen belegen wiederum eindeutig eine konzentrationsabhängige, positive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Regeneration von Neuronen. Beachtlich ist hierbei insbesondere die stark ausgeprägte Ausbildung von präsynaptischen Boutons entlang der Neuriten der Neuronen sowie vor allem auch das intensive Aussprossen der Neuronen in Reaktion auf die Zugabe von HW-273. Ein vergleichbarer Effekt ist insbesondere für die Vergleichs- bzw. Stammverbindungen Ket-H und Hydroxynorketamin nicht bekannt bzw. bisher beobachtet worden. Damit erzielen die erfindungsgemäßen Derivate ein bisher noch nicht bekanntes Wirkpotential, das insbesondere auch weit über die Wirkweise der zugrundeliegenden Stammverbindungen hinaus geht.
  • Im Hinblick auf die molekulare Struktur der potentesten erfindungsgemäßen Derivate HW-252 und HW-273 kann schließlich abgeleitet werden, dass sich zunächst insbesondere eine geringe Elektronendichte am Arylsubstituenten vorteilhaft auf das Wirkpotential der erfindungsgemäßen Verbindungen auswirkt. Gleichfalls ist es insbesondere vorteilhaft, wenn Reste, beispielsweise Alkylreste, eingeführt werden, die die Lipophilie der funktionellen Gruppen, insbesondere der 2-Amino-Gruppe und gegebenenfalls 6-Hydroxy-Gruppe, erhöhen.
  • In diesem Zusammenhang bietet das erfindungsgemäße Verfahren nun den maßgeblichen Vorteil, dass die jeweils genannten, vorteilhaften Strukturelemente im Rahmen der vorliegenden Erfindung allesamt problemlos sowie unkompliziert eingeführt werden sowie auch auf vielfältige Weise variiert werden können. Somit erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren nachweislich Zugang zu einer großen Bandbreite vielversprechender potentieller neuer Wirkstoffe zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen auf Basis cyclischer 2-Amino-1-Ketone.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2019/192602 A1 [0016]
    • WO 2013/056229 A1 [0018]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • P Zanos et al., NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites, Nature 2016, Vol. 533(7604), S. 481-6 [0013]

Claims (20)

  1. Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2-Amino-1-on-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Reaktionsschritt ein aromatisches Acrylsäurederivat, insbesondere ein am α-Kohlenstoff aromatisch substituiertes Acrylsäurederivat, in einer Cyclisierungsreaktion in ein cyclisches 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat überführt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das aromatisch substituierte cyclische 2-Amino-1-on-Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe von 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivaten, 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivaten, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivaten.
  3. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das aromatische Acrylsäurederivat durch Umsetzung mit einem 1,3-Butadienolderivat in das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat überführt wird.
  4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das aromatische Acrylsäurederivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure DE102020105700A1_0099
    mit R1 = Aryl, Heteroaryl; PG = Schutzgruppe
  5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    Figure DE102020105700A1_0100
    mit R1 = Aryl, Heteroaryl, insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0101
    mit, jeweils unabhängig voneinander, R11, R12, R13 = H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH,-CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(Ci-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl; mit x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und, insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten; PG = pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere Benzyl-, para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, Alkyl-, Allylgruppen, vorzugsweise para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethylgruppen, bevorzugt para-Methoxybenzyl-, Alkyloxycarbonylgruppen; R' = Trialkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl, Triphenylsily, tert-Butyldiphenylsilyl; vorzugsweise Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl.
  6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in einem zweiten Reaktionsschritt das cyclische 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat in ein bicyclisches Carbamat-Derivat überführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Teilschritt des zweiten Reaktionsschrittes das Cyclohexen-Gerüst, insbesondere die Doppelbindung des Cyclohexen-Gerüstes, funktionalisiert wird, vorzugsweise zur Verbindung XII
    Figure DE102020105700A1_0102
    mit den Resten R4, R5, R6, insbesondere wobei die Reste R4, R5, R6, je unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe von R4, R5, R6= H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(Ci-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); mit x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, weiter bevorzugt 2 bis 3; und y = 0, 1, wobei für mindestens einen der Reste R4, R5, R6 y = 1 gilt.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das bicyclische Carbamat-Derivat ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XIII
    Figure DE102020105700A1_0103
    mit R1 = Aryl, Heteroaryl, insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0104
    mit, jeweils unabhängig voneinander, R11, R12, R13 = H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl; oder wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten; R2, R3 = je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alky; C1-Cx-cycloalkyl; R4, R5, R6 = je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(Ci-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-C''-alkyl); mit x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und y = 0, 1.
  9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in einem dritten Reaktionsschritt das bicyclische Carbamat-Derivat in das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere das 2-Aminocyclohexan-1 -on-Derivat oder 2-Aminocyclohexen-1 -on-Derivat, vorzugsweise das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, überführt wird.
  10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das cyclische 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivat, vorzugsweise das 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, ausgewählt ist aus Derivaten der allgemeinen Formel XVII
    Figure DE102020105700A1_0105
    mit R1 = Aryl, Heteroaryl, insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0106
    mit, jeweils unabhängig voneinander, R11, R12, R13 = H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); Phenyl, Naphtyl; und insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten; R2, R3 = je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alky; C1-Cx-cycloalkyl C1-Cx-alky; C1-Cx-cycloalkyl; oder gemeinsam C1-Cx-cycloalkyl, insbesondere Pyrrolidyl-, Piperidyl, Imidazyl-, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten;; R4, R5, R6 = je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(Ci-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); mit x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und y = 0, 1.
  11. Cyclisches 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat, dessen Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    Figure DE102020105700A1_0107
    mit R1 = Aryl, Heteroaryl, insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II,
    Figure DE102020105700A1_0108
    mit, jeweils unabhängig voneinander, R11, R12 , R13 = H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(CrCx-alkyl); Phenyl, Naphtyl; mit x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten; PG = pH-labile Schutzgruppe und/oder redoxlabile Schutzgruppe, insbesondere Benzyl-, para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, Alkyl-, Allylgruppen, vorzugsweise para-Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Alkyloxycarbonyl- , Triphenylmethylgruppen, bevorzugt para-Methoxybenzyl-, Alkyloxycarbonylgruppen; R' = Trialkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tertButyldimethylsilyl, Triphenylsily, tert-Butyldiphenylsilyl; vorzugsweise Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl.
  12. Verfahren zur Herstellung von cyclischen 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivaten, insbesondere nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass ein aromatisches Acrylsäurederivat, insbesondere ein an α-Kohlenstoff aromatisch substituiertes Acrylsäurederivat in einer Cyclisierungsreaktion mit einem 1,3-Butadienolderivat umgesetzt wird.
  13. Bicyclisches Carbamat-Derivat, dessen Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIII,
    Figure DE102020105700A1_0109
    mit R1 = Aryl, Heteroaryl, insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0110
    mit, jeweils unabhängig voneinander, R11 > R12, R13 = H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-C,-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-C.-alkyl); Phenyl, Naphtyl; oder wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten; R2, R3 = je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alky; C1-Cx-cycloalkyl; R4, R5, R6 = je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(Ci-Cx-alkyl), COS(Ci-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); mit x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und y = 0, 1.
  14. Verfahren zur Herstellung eines bicyclischen Carbamat-Derivats, insbesondere nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein cyclisches 3-En-2-oxy-1-carbonsäure-Derivat, insbesondere nach Anspruch 11 und/oder erhältlich nach einem Verfahren nach Anspruch 12, mit einem Azid-Reagenz azidiert wird.
  15. Cyclisches 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat oder 2-Aminocyclohexen-1 -on-Derivat, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, dessen Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVII
    Figure DE102020105700A1_0111
    mit R1 = Aryl, Heteroaryl, insbesondere wobei R1 für R1 = Aryl ausgewählt ist aus annelierten Arylresten, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe von Naphtyl-, Anthracyl-, Phenanthrylresten und Arylresten der allgemeinen Formel II
    Figure DE102020105700A1_0112
    mit, jeweils unabhängig voneinander, R11 > R12, R13 = H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, F, Cl; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(Cl-C,-alkyl), CONH(C1-C,-alkyl), COS(C1-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-C.-alkyl); Phenyl, Naphtyl; und insbesondere wobei R1 für R1 = Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von 5-Ringheteroarylen, insbesondere Pyrryolyl-, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Oxazyl-, Isoxazyl-, Thiazoyl-, Furyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyrryolyl, Imidazyl-, Pyrazoyl-, Thienylresten sowie deren substituierten Derivaten, und/oder 6-Ringheteroarylen, insbesondere Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidylresten sowie deren substituierten Derivaten, vorzugsweise Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten; R2, R3 = je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alkyl; C1-Cx-cycloalkyl; C1-Cx-alky; C1-Cx-cycloalkyl oder gemeinsam C1-Cx-cycloalkyl, insbesondere Pyrrolidyl-, Piperidyl, Imidazyl-, Pyridylresten sowie deren substituierten Derivaten; R4, R5, R6 = je unabhängig voneinander, H; NH2, OH, SH, F, Cl, Br, NO2, insbesondere NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-dialkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkylsulfanyl, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl, insbesondere C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoroalkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; COOH, CONH2, COSH, CHO, insbesondere COOH, CONH2; COO(C1-Cx-alkyl), CONH(Ci-Cx-alkyl), COS(Ci-Cx-alkyl), C(O)(C1-Cx-alkyl), insbesondere COO(C1-Cx-alkyl), CONH(C1-Cx-alkyl); mit x = 2 bis 20, insbesondere 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10; und y = 0, 1.
  16. Cyclisches 2-Amino-1-on-Derivat, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivat, nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von
    Figure DE102020105700A1_0113
    Figure DE102020105700A1_0114
    Figure DE102020105700A1_0115
    Figure DE102020105700A1_0116
    Figure DE102020105700A1_0117
    Figure DE102020105700A1_0118
    Figure DE102020105700A1_0119
    Figure DE102020105700A1_0120
    Figure DE102020105700A1_0121
    Figure DE102020105700A1_0122
    Figure DE102020105700A1_0123
    Figure DE102020105700A1_0124
    Figure DE102020105700A1_0125
    Figure DE102020105700A1_0126
    Figure DE102020105700A1_0127
    mit R2, R3 = je unabhängig voneinander, H; C1-Cx-alkyl; C1-Cx-cycloalkyl; R4 = H; NH2, OH, SH; C1-Cx-monoalkylamino, C1-Cx-alkoxy, C1-Cx-alkyl, C1-Cx-perfluoro-alkoxy, C1-Cx-perfluoroalkyl; und x = 2 bis 10.
  17. Cyclische 2-Amino-1-on-Derivate, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivate, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate, nach einem der Ansprüche 15 oder 16 und/oder erhältlich nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, deren Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, zur Verwendung zur Anregung und/oder Wiederherstellung der neuronalen Plastizität von Neuronen.
  18. Cyclische 2-Amino-1-on-Derivate, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivate, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate, nach einem der Ansprüche 15 oder 16 und/oder erhältlich nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, deren Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, zur Verwendung zur Anregung und/oder Wiederherstellung der synaptischen Plastizität von Neuronen.
  19. Cyclische 2-Amino-1-on-Derivate, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivate, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate, nach einem der Ansprüche 15 oder 16 und/oder erhältlich nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, deren Tautomere, Stereoisomere, Salze oder Lösungen, zur Verwendung als Medikament, insbesondere bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, vorzugsweise von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, und/oder psychischen Erkrankungen, insbesondere Depressionen.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere Arzneimittel oder Medikament, umfassend cyclische 2-Amino-1-on-Derivate, insbesondere 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate oder 2-Aminocyclohexen-1-on-Derivate, vorzugsweise 2-Aminocyclohexan-1-on-Derivate, nach einem der Ansprüche 15 oder 16 und/oder erhältlich nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, vorzugsweise zur Verwendung bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, bevorzugt von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Demenz und/oder Neurokognitiver Störung auf Grund von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Krankheit, Schädel-Hirn-Trauma, Huntington-Krankheit, mit Lewy-Körpern, und/oder psychischen Erkrankungen, insbesondere Depressionen.
DE102020105700.8A 2020-03-03 2020-03-03 Arylcyclohexylamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung Pending DE102020105700A1 (de)

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