DE102011009839A1

DE102011009839A1 - Kieselsäurekondensate in einer Polymermatrix für thera-peutische Anwendungen in der Medizin und Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE102011009839A1
Application number: DE201110009839
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2011-01-31
Publication date: 2012-08-02

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Biomaterial, charakterisiert dadurch, das nanostrukturiertes, gering vernetztes Siliziumdioxid (SiO2) in einer Polymermatrix eingebettet ist, das in der Medizin für therapeutische Zwecke eingesetzt wird und dabei einen unmittelbaren Kontakt mit biologischem Gewebe des Körpers eingeht. Dieses Material tritt dabei in chemische, physikalische und biologische Wechselwirkungen mit den entsprechenden biologischen Systemen. Es wird dabei abgebaut und wirkt als Lieferant für die im Stoffwechsel benötigte Kieselsäure. Es kann darüber hinaus eine stützende oder abschirmende Wirkung haben und liegt als Granulat, Mikropartikel, Faser und daraus hergestelltem Gewebe oder Vliese oder als Schicht auf Implantaten oder Wundverbänden vor. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des nanostrukturierten Siliziumdioxids in einer Polymermatrix.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Biomaterial, charakterisiert dadurch, das nanostrukturiertes, gering vernetztes Siliziumdioxid (SiO₂) in einer Polymermatrix eingebettet ist, das in der Medizin für therapeutische Zwecke eingesetzt wird und dabei einen unmittelbaren Kontakt mit biologischem Gewebe des Körpers eingeht. Dieses Material tritt dabei in chemische, physikalische und biologische Wechselwirkungen mit den entsprechenden biologischen Systemen. Es wird dabei abgebaut und wirkt als Lieferant für die im Stoffwechsel benötigte Kieselsäure. Es kann darüber hinaus eine stützende oder abschirmende Wirkung haben und liegt als Granulat, Mikropartikel, Faser und daraus hergestelltem Gewebe oder Vliese oder als Schicht auf Implantaten oder Wundverbänden vor.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des nanostrukturierten Siliziumdioxids in einer Polymermatrix.
Seit den 70iger Jahren des letzten Jahrhunderts ist bekannt, dass Silizium ein wichtiges Spurenelement für den Aufbau von Knochen und Kollagen ist. (siehe z. B. M. Carlisle; Silicon: An Essential Element for the Chick; Science 10 November 1972: Vol. 178. no. 4061, pp. 619–621). Die genauen biochemischen Prozesse sind nach wie vor nicht bekannt. Im Stoffwechsel kommt Silizium in erster Linie als Silizumdioxid vor. Auch ist nicht bekannt, in welcher Struktur das Siliziumdioxid am besten am Stoffwechsel teilnimmt. Siliziumdioxid kommt als kristalline Verbindung (z. B. Quarz, Cristobalit), als Glas und als amorphe Substanz vor. Im Kristall und im Glas ist das Siliziumdioxid durch eine nahezu vollständige Vernetzung der SiO_4/2 Tetraeder bestimmt. Das amorphe Siliziumdioxid mit dem wesentlichen Vertreter Kieselgel hat dagegen ein Netzwerk, das nicht kontinuierlich ist und durch mehr oder weniger innere Oberfläche mit offenen Bindungen (meist SiOH) gekennzeichnet ist.
Im Bezug auf eine Degradation von Siliziumdioxid ist die Löslichkeit von Siliziumdioxid in Wasser im Bereich des physiologischen pH-Wertes interessant. Sie liegt für amorphes SiO₂ bei pH 7 bei ca. 150 ppm. Im Kontakt mit lebendem Gewebe erfolgt eine schnellere Lösung als in Pufferlösung pH 7,4. Der Grund hierfür ist unbekannt (hier, The Chemistry of Silica, 1979 John Wiley & SWons).
Für Wundauflagen wird im Patent US 005741509 A eine Mischung von Silikonmedium mit „fumed silica” beschrieben. „Fumed silica” besteht aus nichtporösen SiO₂ Partikeln mit einer Dichte von 2.2 g/cm³ und einer Größe zwischen 5 und 50 nm (Wikipedia). Die Dichte, die identisch mit der des Kieselglases ist, zeigt ebenso wie die fehlende Porosität, dass es sich um vollständig vernetzte SiO₂ Strukturen handelt.
Im Patent US 2004/0235574 A1 wird ebenfall eine Mischung von Silikonmedium mit „fumed silica” beschrieben, wobei zusätzlich antibakteriell wirkende Substanzen hinzugegeben werden.
Das Patent US 7,074,981 B2 beschreibt eine Wundauflage, in der ein Absorbens oder ein Adsorbens in Form von Kieselgel verwendet wird. Ein Absorbens oder ein Adsorbens aus Kieselgel ist nach Stand der Technik ein Xerogel, das im Allgemeinen aus Natriumwasserglaslösung hergestellt wird, wobei eine für ein Xerogel typische Vernetzung der SiO₂ Strukturen erfolgt. (Unter Wikipedia „Adsorption”: Silica gel is a chemically inert, nontoxic, polar and dimensionally stable (< 400°C or 750°F) amorphous form of SiO₂. It is prepared by the reaction between sodium silicate and acetic acid, which is followed by a series of after-treatment processes such as aging, pickling, etc. These alter treatment methods results in various pore size distributions.) Mit biologisch degradierbaren Fasern unter anderem aus SiO₂, deren Herstellung und deren Verwendung als Verstärkungsfasern, beschäftigt sich das Patent DE 196 09 551 C1 .
Hier wird die Herstellung eines spinnbaren Sols beschrieben. Das beschriebene Verfahren und die beschriebenen Anwendung basieren auf der Diplomarbeit von Monika Kursawe von 1995, also einer Veröffentlichung, die vor der Patentanmeldung liegt. Die Diplomarbeit basiert wiederum auf den ursprünglichen Synthesevorschriften von Sakka von 1982 (S. Sakka, K. Kamiya; J. Non-Cryst. Solids 48, 1982 31). Sakka beschreibt ein Verfahren, bei dem Gelfäden gesponnen werden, aus denen dann in einem späteren Schritt Glasfasern hergestellt werden. Ausgangsmaterial ist Tetraethylorthosilikat (TEOS), wobei durch Hydrolyse und Kondensation ein spinnfähiges Sol erzeugt wird. Schon Sakka zeigt, dass durch die thixotropen Eigenschaften der Sole nur ein begrenzter Bereich in der Zusammensetzung (TEOS, H₂O, Lösungsmittel (im Allgemeinen Ethanol) und Katalysator) zu spinnbaren Solen führt. Insbesondere das Molverhältnis von Wasser zu TEOS muss um pH 2 liegen.
In der Dissertation „Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung degradierbarer Kieselgelfasern für die Medizintechnik" (Monika Kursawe 1999), einer Weiterentwicklung der Diplomarbeit von 1995 von Kursawe, steht, dass der wichtigste Unterschied zwischen dem in ihrer Diplomarbeit beschriebenen und dem Verfahren von Sakka der ist, dass nach der Kondensation eine Solreifung eingeführt wurde und das als Katalysator Salpetersäure anstatt Salzsäure verwendet wurde.
In der Dissertation wird dann das Verfahren so optimiert, dass die Herstellung hochwertiger Kieselgelfasern in größeren Mengen erfolgen kann. Der Prozess basiert auf der leicht modifizierten, in der Diplomarbeit beschriebenen Synthesevorschrift von Sakka.
Das Patent DE 37 80 954 T2 beschreibt ein Verfahren von Siliziumdioxid-Glasfasern, wobei auch hier das Grundverfahren von Sakka modifiziert wurde.
Das Patent DE 10 2007 061 873 A1 beschreibt die Herstellung eines Kieselsolmaterials und die Verwendung als biologisch resorbierbares Material. Als Stand der Technik wird das Patent DE 19609551 C1 herangezogen. Als Abgrenzung zu diesem Patent wird aufgeführt, dass hier die Fasern nach dem Spinnen keine optimalen Ergebnisse bei Zytotoxizitätstests erreichen, wobei die Ursachen hierfür vielfältig sein können und nicht mit dem wesentlichen Verfahrensschritten zusammenhängen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Struktur von Kieselsäurekondensationsprodukten so zu optimieren, dass eine gesteuerte Degradation bei in vivo Anwendung erfolgt und dass diese Kieselsäurekondensationsprodukte in bestimmten Applikationsformen wie Granulat, Mikroteilchen, Fasern oder als Schichten auf Implantaten oder Wundauflagen vorliegen. Hierzu sind Herstellungsverfahren bereitzustellen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass die Kondensation der Kieselsäure in wässriger bzw. in alkoholischer Lösung so gesteuert wird, dass definierte Polyederstrukturen entstehen und dass diese Polyederstrukturen bei den folgenden Verfahrensschritten wie z. B. dem Entfernen des Lösungsmittels erhalten bleiben. Ziel ist gering vernetzte Kieselsäurestrukturen zu erzeugen, die dadurch gekennzeichnet sind, das sie nicht in einem kontinuierlichen Netzwerk, wie es das Kieselglasnetzwerk ist, eingebaut sind. Der geringste Vernetzungsgrad stellt dabei ein Polyeder aus SiO₂ Tetraedern dar, wobei Fünfer-, Sechs- bzw Siebenerringe eine räumliche Struktur von ca 0.5 nm Durchmesser bilden.
Ausgehend von Natriumwasserglaslösung können derartige Strukturen erzeugt werden. Hierbei werden die Natriumionen bevorzugt mit einem Ionenaustauscher aus der Lösung entfernt. Die verbleibende Kieselsäure liegt hier dann schon als Kondensationsprodukt vor. Es handelt sich um Polyederstrukturen von ca. 0.5 nm Größe, wiederum Primärteilchen genannt, die dann in Anhängigkeit vom pH-Wert durch Aggregation fraktale Cluster bilden, die wiederum zur Gelbildung führen.
Die Aggregationscluster (Feststoffgerüst, Metalloxid) des Alkogels (Lösungsmittel, Alkohol) bzw. des Hydrogels (Lösungsmittel, Wasser) werden beim Trocknen aufgrund der wirkenden Kapillarkräfte und der ablaufenden Kondensation der inneren Oberfläche (2Si_surface-OH → Si_bulk-O-M_bulk + H₂O) zerstört. Es entsteht ein Xerogel, deren innere Oberfläche z. B. in dem Fall SiO₂ im Bereich von 25–700 m²/g und deren Dichte im Bereich über 1.0 g/cm³ liegt. Die definierten Polyederstrukturen in den Primärteilchen vernetzen sich beim Trocknen. Es entsteht ein kontinuierliches Netzwerk mit der oben beschriebenen hohen inneren Oberfläche. Die Vernetzung des Siliziumdioxides wird erhöht.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, definierte Vernetzungen der Kieselsäure herzustellen und daraus Produkte wie Schwämme, Fasern oder Schichten herzustellen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass eine weitere Kondensation im Sol verhindert wird, wenn bestimmte Vernetzungen der Kieselsäure erreicht werden. Das geschieht dadurch, dass eine wässrige Lösung eines löslichen Polymers, bevorzugt Polyvinylpyrrolidon (PVP), hinzu gegeben wird und der pH-Wert von ca. 7 eingestellt wird.
Überraschender Weise kommt es zu keiner Ausfällung der Kieselsäure. Es entsteht ein Gel, in dem die SiO₂ Kondensationsprodukte und die PVP Moleküle homogen verteilt sind.
Dieses Gel findet Anwendung in Salben oder Crem für die Wundbehandlung, für die Behandlung von Narben oder für kosmetische Anwendungen.
Beim Trocknen, bevorzugt beim Gefriertrocknen der Mischung, bleiben Polymer und Kieselsäurepolyeder homogen verteilt. Bei der Nutzung als Wundauflage geht das Polymer wiederum in Lösung und setzt so die Kieselsäurepolyeder frei.
Aus dem Polymer/SiO₂/Lösungsmittelgemisch können auch. spinnfähige Lösung hergestellt werden. Hierzu wird bevorzugt das Verhältnis von PVP, SiO₂ und Wasser so gewählt, dass nach dem Mischen die Viskosität im Bereich von 1 Pas liegt und die Lösung sofort durch Düsen gedrückt wird.
In einem Spinnturm trocknen die Fäden im temperierten Gasstrom.
Beispiel 1
Mit einem Kationenaustauscher (LEWATIT^®) werden aus Natriumwasserglaslösung mit einem SiO₂ Anteil von 7% die Natriumionen entfernt. Es entsteht ein Sol mit einem pH Wert von ca. 2,4. Nach der Bestimmung der Feststoffkonzentration, wird soviel Wasser hinzugefügt, dass ein Sol mit 6% SiO₂ Anteil entsteht. 200 g von diesem Sol werden mit 200 g einer zwölfprozentigen PVP Lösung homogen vermischt. Hierzu wird die Ultraschallhomogenisierung genutzt. Anschließend wird der pH Wert mit NaOH Lösung auf 7,4 eingestellt. Es findet eine Gelbildung statt.
Das Gel wird in Formen von 100 mm × 100 mm × 3 mm gegeben und gefriergetrocknet.
Beispiel 2
Ein SiO₂ Sol und eine PVP Lösung werden wie in Beispiel 1 hergestellt und homogen vermischt. Es wird der pH Wert von 7,4 mit NaOH Lösung eingestellt. Es findet eine Gelbildung statt. 100 ml einer Packung des Granulates des Knochenersatzmaterials NanoBone^® S39 (anderen handelsüblichen Knochenersatzmaterialien können ebenfalls gewählt werden) werden mit 80 ml des Gels vorsichtig durchmischt, Die entstandene Putty dient zum Füllen von Knochendefekten.
Kurze Beschreibung der Abbildungen:
: Rasterelektronenmikroskopische Abbildung bei verschiedenen Vergrößerungen des im Beispiel 1 hergestellten Schwamms aus Polyvinylpyrrolidon und SiO2 Nanoteilchen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 005741509 A [0005]
US 2004/0235574 A1 [0006]
US 7074981 B2 [0007]
DE 19609551 C1 [0007, 0012]
DE 3780954 T2 [0011]
DE 102007061873 A1 [0012]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

M. Carlisle; Silicon: An Essential Element for the Chick; Science 10 November 1972: Vol. 178. no. 4061, pp. 619–621 [0003]
The Chemistry of Silica, 1979 John Wiley & SWons [0004]
S. Sakka, K. Kamiya; J. Non-Cryst. Solids 48, 1982 31 [0008]
„Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung degradierbarer Kieselgelfasern für die Medizintechnik” (Monika Kursawe 1999) [0009]

Claims

Ein Verfahren gering vernetzte Kieselsäurestrukturen in einer Polymermatrix zu erzeugen, dadurch gekennzeichnet: a) dass ein SiO₂ Sol in einem Lösungsmittel erzeugt wird, wobei die Solteilchen bevorzugt eine Größe von 0.5 nm bis 4 nm haben, und der pH-Wert bevorzugt im Bereich von 6 bis 8 eingestellt wird. b) dass eine Lösung eines Polymers in einem Lösungsmittel hergestellt wird, wobei bevorzugt ein pH-Wert im Bereich von 6 bis 8 eingestellt wird c) dass die Lösung und das Sol homogen vermischt werden
Ein Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Wasser oder Alkohol oder ein Gemisch aus Wasser und Alkohol ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass SiO₂ und Polymer im Massenverhältnis 0.5\99.5 (SiO₂\Polymer) bis 50/50 vorliegen.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 3 dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch getrocknet wird.
Ein Verfahren nach Anspruch 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch in eine Form gegossen wird und gefriergetrocknet wird.
Ein Verfahren nach Anspruch 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass soviel Lösungsmittel aus dem Gemisch entfernt wird, das die Viskosität bevorzugt im Bereich von 0.5 Pas bis 1 Pas liegt und Fäden gesponnen werden, die im temperierten Gasstrom getrocknet werden.
Ein Verfahren nach Anspruch 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass aus den Fäden ein Vlies oder ein Gewebe hergestellt wird.
Ein Verfahren nach Anspruch 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, dass der Vernetzungsgrad des PVP nach bekannten Methoden, bevorzugt durch Gammabestrahlung, erhöht wird.
Biomaterial dadurch gekennzeichnet, dass es ein Hydrogel aufgebaut aus SiO₂ Polyederstrukturen, die eine Größe von 0.5 nm bis 4 nm aufweisen, und einem wasserlöslichen Polymer ist, wobei Polymer und SiO₂ Polyederstrukturen homogen verteilt sind.
Biomaterial dadurch gekennzeichnet, dass es aus SiO₂ Polyederstrukturen aufgebaut ist, die eine Größe von 0.5 nm bis 4 nm aufweisen, und die in einer Polymermatrix homogen verteilt sind.
Biomaterial nach Anspruch 10 oder 11 dadurch gekennzeichnet, dass SiO₂ und Polymer im Massenverhältnis 0.5\99.5 (SiO2\Polymer) bis 50/50 vorliegen.
Biomaterial nach Anspruch 10 oder 11 und 12 dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
Biomaterial nach Anspruch 11, 12 und 13 dadurch gekennzeichnet, dass es als Fäden, die bevorzugt ein Vlies oder Gewebe bilden, als Folie oder als Schwamm vorliegt.
Biomaterial nach Anspruch 10, 12 und 13 dadurch gekennzeichnet, dass es zusammen mit als Knochenersatzmaterial genutzten Granulaten eine Masse zum Füllen von Knochendefekten (Putty) bildet.
Verwendung des Biomaterials nach Anspruch 11,12 und 13 für Medizinprodukte, die eine stützende oder abschirmende Funktion haben und gleichzeitig durch die Degradation als Lieferant für das die Geweberegeneration unterstützende Siliziumdioxid dienen.
Verwendung des Biomaterials nach Anspruch 10,12 und 13 Salbe oder Crem für die Behandlung von wunden, narben oder für kosmetische Anwendungen.