[go: up one dir, main page]

DE102011009838A1 - Kieselsäurekondensate für therapeutische Zwecke in der Medizin und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

Kieselsäurekondensate für therapeutische Zwecke in der Medizin und Verfahren zur Herstellung Download PDF

Info

Publication number
DE102011009838A1
DE102011009838A1 DE102011009838A DE102011009838A DE102011009838A1 DE 102011009838 A1 DE102011009838 A1 DE 102011009838A1 DE 102011009838 A DE102011009838 A DE 102011009838A DE 102011009838 A DE102011009838 A DE 102011009838A DE 102011009838 A1 DE102011009838 A1 DE 102011009838A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sol
water
solvent
organic
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102011009838A
Other languages
English (en)
Inventor
Anmelder Gleich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to DE102011009838A priority Critical patent/DE102011009838A1/de
Priority to PCT/EP2012/051603 priority patent/WO2012104320A1/de
Priority to CA2828759A priority patent/CA2828759C/en
Priority to PCT/EP2012/051581 priority patent/WO2012104310A1/de
Priority to ES12703742T priority patent/ES2754053T3/es
Priority to ES12703741T priority patent/ES2821395T3/es
Priority to EP12703741.4A priority patent/EP2670705B1/de
Priority to US13/981,598 priority patent/US10064974B2/en
Priority to CA2829491A priority patent/CA2829491C/en
Priority to EP12703742.2A priority patent/EP2670706B1/de
Priority to US13/981,599 priority patent/US20140037958A1/en
Publication of DE102011009838A1 publication Critical patent/DE102011009838A1/de
Priority to US16/057,611 priority patent/US10842909B2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/18—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/44—Medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/306—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/303 - A61L27/32
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
    • C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
    • C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid
    • C01B33/18—Preparation of finely divided silica neither in sol nor in gel form; After-treatment thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
    • C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
    • C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid
    • C01B33/18—Preparation of finely divided silica neither in sol nor in gel form; After-treatment thereof
    • C01B33/187—Preparation of finely divided silica neither in sol nor in gel form; After-treatment thereof by acidic treatment of silicates
    • C01B33/193—Preparation of finely divided silica neither in sol nor in gel form; After-treatment thereof by acidic treatment of silicates of aqueous solutions of silicates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/70—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data
    • C01P2002/72—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data by d-values or two theta-values, e.g. as X-ray diagram
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/60—Particles characterised by their size
    • C01P2004/64—Nanometer sized, i.e. from 1-100 nanometer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Biomaterial vorwiegend aus Siliziumdioxid (SiO2), das in der Medizin für therapeutische Zwecke eingesetzt wird und dabei einen unmittelbaren Kontakt mit biologischem Gewebe des Körpers eingeht. Dieses Material tritt dabei in chemische, physikalische und biologische Wechselwirkungen mit den entsprechenden biologischen Systemen. Es wird dabei abgebaut und wirkt als Lieferant für die im Stoffwechsel benötigte Kieselsäure. Es kann darüber hinaus eine stützende oder abschirmende Wirkung haben und liegt als Granulat, Mikropartikel, Faser und daraus hergestellten Gewebe oder Vliese oder als Schicht auf Implantaten oder Wundverbänden vor. Weiterhin dient das Material als Nahrungsergänzung. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des vorwiegend aus Siliziumdioxid bestehenden Materials in den oben beschrieben Modifikationen.

Description

  • Gegenstand der Erfindung ist ein Biomaterial vorwiegend aus Siliziumdioxid (SiO2), das in der Medizin für therapeutische Zwecke eingesetzt wird und dabei einen unmittelbaren Kontakt mit biologischem Gewebe des Körpers eingeht. Dieses Material tritt dabei in chemische, physikalische und biologische Wechselwirkungen mit den entsprechenden biologischen Systemen. Es wird dabei abgebaut und wirkt als Lieferant für die im Stoffwechsel benötigte Kieselsäure. Es kann darüber hinaus eine stützende oder abschirmende Wirkung haben und liegt als Granulat, Mikropartikel, Faser und daraus hergestellten Gewebe oder Vliese oder als Schicht auf Implantaten oder Wundverbänden vor. Weiterhin dient das Material als Nahrungsergänzung. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des vorwiegend aus Siliziumdioxid bestehenden Materials in den oben beschrieben Modifikationen. Seit den 70iger Jahren des letzten Jahrhunderts ist bekannt, dass Silizium ein wichtiges Spurenelement für den Aufbau von Knochen und Kollagen ist. (siehe z. B. M. Carlisle; Silicon: An Essential Element for the Chick; Science 10 November 1972: Vol. 178. no. 4061, pp. 619–621). Die genauen biochemischen Prozesse sind nach wie vor nicht bekannt. Im Stoffwechsel kommt Silizium in erster Linie als Silizumdioxid vor. Auch ist nicht bekannt, in welcher Struktur das Siliziumdioxid am besten am Stoffwechsel teilnimmt. Siliziumdioxid kommt als kristalline Verbindung (z. B. Quarz, Cristobalit), als Glas und als amorphe Substanz vor. Im Kristall und im Glas ist das Siliziumdioxid durch eine nahezu vollständige Vernetzung der SiO4/2 Tetraeder bestimmt. Das amorphe Siliziumdioxid mit dem wesentlichen Vertreter Kieselgel hat dagegen ein Netzwerk, das nicht kontinuierlich ist und durch mehr oder weniger innere Oberfläche mit offenen Bindungen (meist SiOH) gekennzeichnet ist. In Bezug auf eine Degradation von Siliziumdioxid ist die Löslichkeit von Silziumdioxid in Wasser im Bereich des physiologischen pH-Wertes interessant. Sie liegt für amorphes SiO2 bei pH 7 bei ca. 150 ppm. Im Kontakt mit lebendem Gewebe erfolgt eine schnellere Lösung als in Pufferlösung pH 7,4. Der Grund hierfür ist unbekannt (IIer, The Chemistry of Silica, 1979 John Wiley &SWons).
  • Für Wundauflagen wird im Patent US005741509A eine Mischung von Silikonmedium mit „fumed silica” beschrieben. „Fumed silica” besteht aus nichtporösen SiO2 Partikeln mit einer Dichte von 2.2 g/cm3 und einer Größe zwischen 5 und 50 nm (Wikipedia). Die Dichte, die identisch mit der des Kieselglases ist, zeigt ebenso wie die fehlende Porosität, dass es sich um vollständig vernetzte SiO2 Strukturen handelt.
  • Im Patent US2004/0235574A1 wird ebenfall eine Mischung von Silikonmedium mit „fumed silica” beschrieben, wobei zusätzlich antibakteriell wirkende Substanzen hinzugegeben werden.
  • Das Patent US 7,074,981 B2 beschreibt eine Wundauflage, in der ein Absorbens oder ein Adsorbens in Form von Kieselgel verwendet wird. Ein Absorbens oder ein Adsorbens aus Kieselgel ist nach Stand der Technik ein Xerogel, das im Allgemeinen aus Natriumwasserglaslösung hergestellt wird, wobei eine für ein Xerogel typische Vernetzung der SiO2 Strukturen erfolgt. (Unter Wikipedia „Adsorption”: Silica qel is a chemically inert, nontoxic, polar and dimensionally stable (< 400°C or 750°F) amorphous form of SiO2. It is prepared by the reaction between sodium silicate and acetic acid, which is followed by a series of after-treatment processes such as aging, pickling, etc. These after treatment methods results in various Pore size distributions.) Mit biologisch degradierbaren Fasern unter anderem aus SiO2, deren Herstellung und deren Verwendung als Verstärkungsfasern, beschäftigt sich das Patent DE 196 09 551 C1 .
  • Hier wird die Herstellung eines spinnbaren Sols beschrieben. Das beschriebene Verfahren und die beschriebenen Anwendung basieren auf der Diplomarbeit von Monika Kursawe von 1995, also einer Veröffentlichung, die vor der Patentanmeldung liegt. Die Diplomarbeit basiert wiederum auf den ursprünglichen Synthesevorschriften von Sakka von 1982 (S. Saaka, K.Kamiya; J.Non-Cryst.Solids 48, 1982 31). Sakka beschreibt ein Verfahren, bei dem Gelfäden gesponnen werden, aus denen dann in einem späteren Schritt Glasfasern hergestellt werden. Ausgangsmaterial ist Tetraethylorthosilikat (TEOS), wobei durch Hydrolyse und Kondensation ein spinnfähiges Sol erzeugt wird. Schon Saaka zeigt, dass durch die thixotropen Eigenschaften der Sole nur ein begrenzter Bereich in der Zusammensetzung (TEOS, H2O, Lösungsmittel (im Allgemeinen Ethanol) und Katalysator) zu spinnbaren Solen führt. Insbesondere das Molverhältnis von Wasser zu TEOS muss um pH 2 liegen.
  • In der Dissertation „Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung degradierbarer Kieselgelfasern für die Medizintechnik" (Monika Kursawe 1999), einer Weiterentwicklung der Diplomarbeit von 1995 von Kursawe, steht, dass der wichtigste Unterschied zwischen dem in ihrer Diplomarbeit beschriebenen und dem Verfahren von Saaka der ist, dass nach der Kondensation eine Solreifung eingeführt wurde und das als Katalysator Salpetersäure anstatt Salzsäure verwendet wurde.
  • In der Dissertation wird dann das Verfahren so optimiert, dass die Herstellung hochwertiger Kieselgelfasern in größeren Mengen erfolgen kann. Der Prozess basiert auf der leicht modifizierten, in der Diplomarbeit beschriebenen Synthesevorschrift von Saaka.
  • Das Patent DE 37 80 954 T2 beschreibt ein Verfahren von Siliziumdioxid-Glasfasern, wobei auch hier das Grundverfahren von Saaka modifiziert wurde.
  • Das Patent DE 10 2007 061 873 A1 beschreibt die Herstellung eines Kieselsolmaterials und die Verwendung als biologisch resorbierbares Material. Als Stand der Technik wird das Patent DE 19609551C1 herangezogen. Als Abgrenzung zu diesem Patent wird aufgeführt, dass hier die Fasern nach dem Spinnen keine optimale Ergebnisse bei Zytotoxizitätstests erreichen, wobei die Ursachen hierfür vielfältig sein können und nicht mit den wesentlichen Verfahrensschritten zusammenhängen. Auch die zweite Abgrenzung, dass es nach DE 10 2007 061 873 A1 zur Bildung einer „festen Phase” kommt, die ein Filtern des Sols erzwingt, wird nicht mit den wesentlichen Verfahrensschritten in Bezug gesetzt.
  • Der Hauptanspruch 1 des Patentes DE 10 2007 061 873 A1 gibt im Wesentlichen die Herstellanweisung wieder, die M. Kusawe in ihrer Dissertation (1999) beschreibt und die auch in ihrer Diplomarbeit 1995 veröffentlich ist. M. Kusawe teilt die Herstellung des spinnbaren Sols in „ Hydrolyse”, „Kondensation” und „Reifung” ein. Die „Kondensation” ist nach Kusawe dadurch geprägt, dass dem Sol Ethanol entzogen wird. Das entspricht Anspruch 1b) des Patentes DE 10 2007 061 873 A1 . Die „Reifung” bei Kusawe erfolgt bei ihrem Standardansatz bei 5°C. Das wiederum entspricht dem Anspruch 1c) und 1d). Im Beispiel des Patentes DE 10 2007 061 873 A1 wird die Reifung bei 4°C durchgeführt. Auch in den anderen wesentlichen Parametern entspricht das Beispiel dem Standardansatz von Kusawe (z. B. Molverhältnis Wasser/TEOS 1.75, bei Kusawe 1.8). Die Verfahren zur Herstellung spinnbarer Sole der Patente DE 196 09 551 C1 und DE 10 2007 061 873 A1 gehen in ihren wesentlichen Schritten nicht über den Kenntnisstand der Diplomarbeit von Kusawe von 1995 hinaus. Auch die Diplomarbeit basiert stark auf dem Kenntnisstand von Saaka von 1982 (S. Saaka, K. Kamiya; J. Non-Cryst. Solids 48, 1982 31).
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Struktur von Kieselsäurekondensationsprodukten so zu optimieren, dass eine gesteuerte Degradation bei in vivo Anwendung erfolgt und dass diese Kieselsäure-kondensationsprodukte in bestimmten Applikationsformen wie Granulat, Mikroteilchen, Fasern oder als Schichten auf Implantaten oder Wundauflagen vorliegen. Hierzu sind Herstellungsverfahren bereitzustellen.
  • Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass die Kondensation der Kieselsäure in wässriger bzw. in alkoholischer Lösung so gesteuert wird, dass definierte Polyederstrukturen entstehen und dass diese Polyederstrukturen bei den folgenden Verfahrensschritten wie z. B. dem Entfernen des Lösungsmittels erhalten bleiben. Ziel ist, gering vernetzte Kieselsäurestrukturen zu erzeugen, die dadurch gekennzeichnet sind, das sie nicht in einem kontinuierlichen Netzwerk, wie es das Kieselglasnetzwerk ist, eingebaut sind. Der geringste Vernetzungsgrad stellt dabei ein Polyeder aus SiO2 Tetraedern dar, wobei Fünfer-, Sechs- bzw Siebenerringe eine räumliche Struktur von ca 0.5 nm Durchmesser bilden. Solche Strukturen sind beschrieben in: B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: WAXS- and SAXS-investigations of structure formation in alcoholic SiO2 solutions, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 119 (1990) 1–13; B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: X-ray diffraction investigations of silica gel structures, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 91 (1987) 122–136; B. Himmel, Th. Gerber, W. Heyer and W. Blau: X-ray diffraction analysis of SiO2 structure, Journal of Material Science, Chapman and Hall Ltd., London, 22 (1987) 1374–1378; Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass in dependence an the fictive temperature, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 92 (1987) 407–417; Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 83 (1986) 324–334; B. Himmel, Th. Gerber and H.-G. Neumann: X-ray diffraction investigations of differently prepared amorphous silicas, Physica Status Solidi (a), 88 (1985) K127–K130).
  • Ein Ausgangsmaterial für die Herstellung von Kieselsäurekondensationprodukten ist Tetraethylorthosilikat (TEOS). Mit Wasser bei Anwesenheit von einem Katalysator entsteht Kieselsäure, wobei das Molverhältnis von Wasser/TEOS mindestens 4 sein muss, um zum Startpunkt eine vollständige Hydrolyse zu erreichen. Die entstandene Monokieselsäure kondensiert und bildet Polyederstrukturen von ca. 0.5 nm–1 nm heraus, sogenannte Primärteilchen, die dann in einer Cluster-Cluster Aggregation fraktale Cluster herausbilden. Diese Cluster wachsen durch den Aggregationsprozess und bei einer bestimmten Größe der Cluster kommt es zur Gelbildung. D. h., die Cluster füllen durch ihre Packung bzw. durch das entstandene Perculationsnetzwerk das Gefäß aus (Th. Gerber, B. Himmel and C. Hubert: WAXS and SAXS investigation of structure formation of gels from sodium water glass, Journal of Non-Crystalline Solids, (1994) vol. 175, p. 160–168 und B. Knoblich, Th. Gerber.
  • Auf der Basis von Natriumwasserglaslösung können analoge Strukturen erzeugt werden. Hierbei werden die Natriumionen bevorzugt mit einem Ionenaustauscher aus der Lösung entfernt. Die verbleibende Kieselsäure liegt hier dann schon als Kondensationsprodukt vor. Es handelt sich um Polyederstrukturen von ca. 0.5 nm Größe, wiederum Primärteilchen genannt, die dann in Anhängigkeit vom pH-Wert durch Aggregation fraktale Cluster bilden, die wiederum zur Gelbildung führen (B. Knoblich, Th. Gerber: Aggregation in SiO2 sols from sodium silicate solutions, Journal of Non-Crystalline Solids 283 (2001) 109–113).
  • Die Aggregationscluster (Feststoffgerüst, Metalloxid) des Alkogels (Lösungsmittel, Alkohol) bzw. des Hydrogels (Lösungsmittel, Wasser) werden beim Trocknen aufgrund der wirkenden Kapillarkräfte und der ablaufenden Kondensation der inneren Oberfläche (2Sisurface-OH + Sibulk-O-Mbulk + H2O) zerstört. Es entsteht ein Xerogel, deren innere Oberfläche z. B. in dem Fall SiO2 im Bereich von 25–700 m2/g und deren Dichte im Bereich über 1.0 g/cm3 liegt. Die definierten Polyederstrukturen in den Primärteilchen vernetzen sich beim Trocknen. Es entsteht ein kontinuierliches Netzwerk mit der oben beschriebenen hohen inneren Oberfläche. Die Vernetzung des Siliziumdioxides wird erhöht.
  • Bei der Herstellung von Aerogelen wird dieser Prozess verhindert. Hierfür gibt es nach dem Stand der Technik zwei grundlegend verschiedene Wege.
  • Zum einen werden überkritische Trocknungsverfahren angewandt. Hierdurch wird die Wirkung der Kapillarkräfte verhindert, da der Phasenübergang Flüssig/Gas durch ein entsprechendes Temperatur-Druck-Regime umgangen wird. Als Lösungsmittel werden hierbei Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol) oder flüssiges CO2 verwendet, die durch Austauschverfahren das ursprüngliche Lösungsmittel, meist H2O, ersetzen müssen (S. S. Kistler, Phys. Chem. 36 (1932) 52–64, EP 171722 ; DE 1811353 ; US 3672833 ; DE 39 24 244 A1 ; PCT/EP94/02822 ). Durch die verwendeten Autoklaven sind die Verfahren sehr kostenaufwändig.
  • Andererseits existieren nach dem Stand der Technik Verfahren, die eine unterkritische Trocknung von Aerogelen erlauben.
  • Kernpunkt des Verfahrens nach PCT/US94/05105 ist eine Modifikation des Kontaktwinkels zwischen Lösungsmittel und Feststoffgerüst. Hierdurch wird der Kapillardruck verringert und die Struktur des feuchten Gels nahezu erhalten. Der Kontaktwinkel wird durch eine Modifikation der inneren Oberfläche des Feststoffgerüstes im feuchten Gel erreicht.
  • Hierzu erfolgt eine Reaktion der inneren Oberfläche mit RxSiXy. R ist eine organische Gruppe und X ist ein Halogen.
  • Bei diesem Verfahren ist ein mehrfacher Lösungsmittelaustausch notwendig. Im Patent DE 19538333 A1 wird eine Modifikation der inneren Oberfläche des feuchten Gels mit SisurfaceO-Z realisiert, wobei Z eine beliebige Gruppe ist, die die Kondensation der inneren Oberfläche beim Trocknen verhindern soll.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, definierte Vernetzungen der Kieselsäure herzustellen und daraus Produkte wie Mikroteilchen, Fasern oder Schichten herzustellen.
  • Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass eine weitere Kondensation verhindert wird, wenn bestimmte Vernetzungen der Kieselsäure erreicht werden. Im Gegensatz zur Aerogelherstellung ist das noch vor der Gelbildung.
  • Eine sehr geringe Vernetzung haben die oben beschriebenen Polyeder in den Primärteilchen. Diese werden konserviert, indem nach ihrer Entstehung das vorhandene Wasser durch ein organisches Lösungsmittel ersetzt wird. In den an der Oberfläche der Primärteilchen vorhandenen SiPrimarteilchen-OH Gruppen wird das Proton durch eine organische Gruppe, z. B. der Ethylgruppe ersetzt. Es wird also eine Veresterung durchgeführt. Die Hydrolyse/Veresterung ist eine Gleichgewichtsreaktion, die in Richtung Veresterung verschoben wird, indem bei Anwesenheit eines Katalysators das Wasser entzogen wird. Das Wasser kann beseitigt werden, indem das Wasser Ethanol Gemisch ab destilliert und durch ein Molekularsieb das Wasser im Destillat entzogen und das Ethanol zurückgeführt wird.
  • Die veresterten Primärteilchen in alkoholischer Lösung ohne Wasser sind nun stabil. Sie können weiterverarbeitet werden. Werden sie nun z. B. sprühgetrocknet, so entweicht der Alkohol aus den Tröpfchen und es entsteht in den Mikroteilchen (ursprüngliche Tröpfchen) eine dichte Packung der Primärteilchen ohne eine weitere Vernetzung.
  • Sollen aus den veresterten Primärteilchen sekundäre Strukturen wie Mikropartikel oder Fasern erzeugt werden, sollte der Veresterungsgrad zwischen 60 und 95% liegen, damit eine Verbindung der Primärteichen über Silanolbrücken erfolgen kann, eine Vernetzung der SiO2 Struktur aber verhindert wird.
  • Für eine medizinische Anwendung können die Ethylgruppen anschließend durch eine Hydrolyse oder durch eine Behandlung im Sauerstoffplasma wieder entfernt werden. Benachbarte SiOH Gruppen können dann auch kondensieren. Es entsteht aber keine kontinuierlich vernetzte Struktur wie beim Xerogel.
  • Mit Hilfe von Small Angle X-ray Scattering (SAXS) und Wide Small Angle X-ray Scattering (WAXS) kann die Vernetzung der SiO2-Strukturen dokumentiert werden (B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: WAXS- and SAXS-investigations of structure formation in alcoholic SiO2 solutions, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 119 (1990) 1–13; B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: X-ray diffraction investigations of silica gel structures, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 91 (1987) 122–136; B. Himmel, Th. Gerber, W. Heyer and W. Blau: X-ray diffraction analysis of SiO2 structure, Journal of Material Science, Chapman and Hall Ltd., London, 22 (1987) 1374–1378; Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass in dependence an the fictive temperature, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 92 (1987) 407–417; Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 83 (1986) 324–334; B. Himmel, Th. Gerber and H. -G. Neumann: X-ray diffraction investigations of differently prepared amorphous silicas, Physica Status Solidi (a), 88 (1985) K127–K130).
  • Eine wesentliche Erkenntnis, die zur Kontrolle der Herstellungsprozesse genutzt wird, ist es, dass die Position des Hauptmaximums der WAXS Streukurve von unterschiedlichen SiO2 Strukturen ein Maß des Vernetzungsgrades ist. Die geringste Vernetzung (eines vollständigen Polyeders) hat ein Maximum bei ca. 16.4 nm–1. Eine Vollständige Vernetzung, wie sie im Kieselglas vorliegt, hat ein Maximum bei ca. 14.7 nm–1. In den Beispielen wird das genutzt.
  • Aus den veresterten Primärteilchen kann nun eine spinnfähige Lösung hergestellt werden. Hierzu wird soviel Alkohol entfernt, dass die Viskosität im Bereich von 0.7 Pas liegt.
  • Die Lösung wird nun mit einem Druck von 10 bar durch Düsen gedrückt. In einem Spinnturm trocknen die Fäden im temperierten Luftstrom und werden auf einem Gitter aufgefangen. Ähnlich wie in den Mikroteilchen liegen die veresterten Primärteilchen als dichte Packung in den Fäden vor. Auch hier können die Ethylgruppen wieder entfernt werden.
  • Die veresterten Primärteilchen in alkoholischer Lösung können zur Herstellung von Schichten auf Implantaten oder Wundauflagen genutzt werden. Hierzu werden bekannte Beschichtungsverfahren wie dip coating, sein coating oder spray coating genutzt. Entscheidend ist nun wieder, dass die Schicht durch eine Packung der Primärteilchen aufgebaut wird, wobei beim Trocknen kein kontinuierliches Netzwerk wie in einem Xerogel entsteht.
  • Bei den hier beschriebenen Prozessschritten ist der Katalysator am Ende des Verfahrens noch im entstandenen Biomaterial, was gegebenenfalls die biologische Wirksamkeit beeinflussen könnte. Zum Einen kann das verhindert werden, indem organische Säuren als Katalysator sowohl für die Hydrolyse als auch für die Veresterung verwendet werden. Da Essigsäure und Ameisensäure selbst leicht verestern, wird hier Oxalsäure bevorzugt. Durch eine Sauerstoffplasmabehandlung kann die Säure leicht entfernt werden.
  • Zum Anderen kann ein Ionenaustauscher z. B. sulfoniertes Polystyrol als Katalysator verwendet werden. Der Vorteil ist, dass der Ionenaustauscher (Polystyrolkügelchen) leicht aus der fertigen Lösung entfernt werden kann.
  • Der hier beschriebene Prozess kann auch durchgeführt werden, wenn die Aggregation der Primärteilchen begonnen hat. Sind einige Primärteilchen durch eine Kondensationsreaktion verbunden und werden dann die Veresterung und die oben beschriebenen Trocknungsverfahren durchgeführt, kommt es zur dichten Packung dieser Aggregate, die nicht weiter vernetzen.
  • Der Vernetzungsgrad der Kieselsäure kann in wässriger Lösung vor der Veresterung kontrolliert erhöht werden. Das Sol mit den Primärteilchen wird auf einen pH-Wert zwischen 7 und 9 eingestellt. Da der isoelektrische Punkt der Kieselsäure bei ca. pH 2 liegt, sind die Teilchen stark negativ geladen und können daher nicht aggregieren. Es kommt jedoch zu einem Wachsen der Nanoteilchen durch Ostwaldreifung. Da in den Nanoteilchen die Kieselsäure ein Netzwerk bildet, wird der Vernetzungsgrad mit dem Teilchenwachstum größer. Durch Austausch des Lösungsmittels Wasser und durch eine Veresterung wird der Prozess gestoppt und konserviert. Anschließend können die verschiedenen Darreichungsformen (Granulat, Mikroteilchen, Fäden, Schicht) mit den nun größeren, in sich mehr vernetzten Primarteilchen, hergestellt werden.
  • Eine Silylierung der inneren Oberfläche der oben beschriebenen Kieselsäurekondensate ist eine weitere Möglichkeit, die weitere Vernetzung der Kieselsäure zu verhindern. Bevorzugt wird die folgende Reaktion durchgeführt: SisurffaceOH + (C2H5)3SiCI → SisurfaceOSi (C2H5)3 + HCl,
  • Als organisches Lösungsmittel bietet sich hierbei Aceton an.
  • Auch hier können anschließend die Herstellungsverfahren für die oben beschriebenen unterschiedlichen Darreichungsformen (Granulat, Mikroteilchen, Fäden, Schicht) angewandt werden.
  • Bei der Verwendung der beschriebenen gering vernetzten Kieselsäurestrukturen zur Verbesserung der Wundheilung ist es von Vorteil, ein geeignetes Trägermaterial zu nutzen. Hierbei bieten sich Wundauflagen nach dem Stand der Technik an. Bevorzugt sollten resorbierbare Materialien verwendet werden, da mit der Resorption des Trägers das SiO2 freigesetzt wird.
  • Beispiel 1:
  • 100 g TEOS, 35 g H2O, 3 g Oxalsäure und 800 g Ethanol werden in einem Gefäß 20 Minuten mit einem Magnetrührer vermischt. Während dieser Zeit findet die Hydrolyse des TEOS statt. Anschließend wird über eine azeotrope Destillation das Wasser entfernt, wobei Ethanol, nachdem über ein Molekularsieb das Wasser entzogen wurde, in das Gefäß zurückgeführt wird. Der Prozess wird 2 Stunden durchgeführt.
  • Danach wird die Rückführung des Ethanols unterbunden und soweit Lösungsmittel durch Destillation entfernt, bis die in situ ermittelte Viskosität im Bereich zwischen 0.5 und 0.7 Pas ist.
  • Das so veresterte Sol wird mit 11 bar durch ein Düsensystem mit 7 Düsen gedrückt, wobei die Düsen einen Durchmesser von 0.2 mm haben.
  • Das Spinnen erfolgt in einem 3 m hohen Turm (Edelstahlrohr von 30 cm Durchmesser) in einem Strom von Luft von einer Temperatur von 60°C. Durch einen verwirbelten Luftstrom quer zur Spinnrichtung mit einer Temperatur von 150°C werden die Gelfäden auf einem Sieb aufgefangen, so dass ein vliesartiges Gewebe entsteht. zeigt eine fotografische Abbildung des Gelvlies. In der rasterelektronenmikroskopischen Abbildung ( ) erscheint das Innere der Faser homogen. Die Röntgenbeugungsuntersuchungen ( ) dokumentiert jedoch, dass die Faser durch eine Packung von ca. 0.5 bis mm großen Teilchen bestimmt ist. Das zeigt der Peak bei ca 5 nm–1. Der Peak bei 16.4 nm–1 der unhehandelten Probe (Hauptmaximums der WAXS Streukurve) dokumentiert eine geringe Vernetzung der SiO2 Polyederstrukturen. Erst die Temperaturbehandlung führt zur besseren Vernetzung, bis ab ca. 650°C ein für Kieselglas typisches vollständiges Netzwerk entstanden ist. Der Peak bei ca. 5 nm–1 ist dann verschwunden.
  • Das Beispiel dokumentiert, dass nach dem beschriebenen Verfahren Gelfäden entstanden sind, die SiO2 Polyederstrukturen mit dem geringst möglichen Vernetzungsgrad enthalten.
  • Beispiel 2:
  • 100 g TEOS, 35 g H2O, 3 g Oxalsäure und 800 g Ethanol werden in einem Gefäß 20 Minuten mit einem Magnetrührer vermischt. Während dieser Zeit findet die Hydrolyse des TEOS statt. Anschließend wird über eine azeotrope Destillation das Wasser entfernt, wobei Ethanol, nachdem über ein Molekularsieb das Wasser entzogen wurde, in das Gefäß zurückgeführt wird. Der Prozess wird 1 Stunden durchgeführt.
  • Danach wird die Rückführung des Ethanols unterbunden und soweit Lösungsmittel durch Destillation entfernt, bis 220 g des Ansatzes übrigbleiben (Der SiO2 Anteil beträgt hierbei ca. 28 g).
  • Es erfolgt ein Sprühtrocknen mit einem Büchli 290 mit Inert Loop.
  • Die zeigt die entstandenen Mikroteilchen im Rasterelektronenmikroskop. Die Röntgenbeugung in der (Kurve mit Veresterungsgrad von ca. 50%, bestimmt mit IR-Spektroskopie) zeigt den typischen Peak bei ca 5 nm–1.
  • Beispiel 3:
  • 100 g TEOS, 35 g H2O, 3 g Oxalsäure und 800 g Ethanol werden in einem Gefäß 20 Minuten mit einem Magnetrührer vermischt. Während dieser Zeit findet die Hydrolyse des TEOS statt. Anschließend wird über eine azeotrope Destillation das Wasser entfernt, wobei Ethanol, nachdem über ein Molekularsieb das Wasser entzogen wurde, in das Gefäß zurückgeführt wird. Der Prozess wird 2 Stunden durchgeführt.
  • Danach wird die Rückführung des Ethanols unterbunden und soweit Lösungsmittel durch Destillation entfernt, bis 220 g des Ansatzes übrigbleiben (Der SiO2 Anteil beträgt hierbei ca. 28 g).
  • Es erfolgt ein Sprühtrocknen mit einem Büchli 290 mit Inert Loop.
  • Die Röntgenbeugung der entstandenen Mikroteilchen ist in der (Kurve mit Veresterungsgrad von ca. 75%, bestimmt mit IR-Spektroskopie) dargestellt.
  • Beispiel 4:
  • 100 g TEOS, 35 g H2O, 3 g Oxalsäure und 800 g Ethanol werden in einem Gefäß 20 Minuten mit einem Magnetrührer vermischt. Während dieser Zeit findet die Hydrolyse des TEOS statt. Anschließend wird über eine azeotrope Destillation das Wasser entfernt, wobei Ethanol, nachdem über ein Molekularsieb das Wasser entzogen wurde, in das Gefäß zurückgeführt wird. Der Prozess wird 4 Stunden durchgeführt.
  • Danach wird die Rückführung des Ethanols unterbunden und soweit Lösungsmittel durch Destillation entfernt bis 220 g des Ansatzes übrigbleiben (Der SiO2 Anteil beträgt hierbei ca. 28 g).
  • Es erfolgt ein Sprühtrocknen mit einem Büchli 290 mit Inert Loop.
  • Die Röntgenbeugung der entstandenen Mikroteilchen ist in der (Kurve mit Veresterungsgrad von ca. 90%, bestimmt mit IR-Spektroskopie) dargestellt.
  • Beispiel 5.
  • In 100 g H2O werden 7 g Polyvinylpyrrolidon gelöst. Die im Beispiel 4 hergestellten Mikropartikel werden für eine Stunde im Sauerstoffplasma behandelt, wodurch die Ethylgruppen und Reste des Katalysators (Oxalsäure) entfernt werden. Anschließend werden 3 g dieser Mikropartikel in die Lösung gegeben und homogen verteilt. Anschließend wird das Material in Schalen gegeben, sodass die Flüssigkeitshöhe 5 mm beträgt. Das Gemisch aus H2O, Polyvinylpyrrolidon und den Mikroteilchen wird gefroren und gefriergetrocknet. Es entsteht ein Polyvinylpyrrolidonschwamm mit eingebundenen Mikropartikeln, wie es in der rasterelektronenmikroskopischen A und B zu erkennen ist.
  • Beispiel 6.
  • In 100 g H2O werden 7 g Gelatine gelöst. Die im Beispiel 4 hergestellten Mikropartikel werden für eine Stunde im Sauerstoffplasma behandelt, wodurch die Ethylgruppen und Reste des Katalysators (Oxalsäure) entfernt werden. Anschließend werden 3 g dieser Mikropartikel in die Lösung gegeben und homogen verteilt. Anschließend wird das Material in Schalen gegeben, sodass die Flüssigkeitshöhe 5 mm beträgt. Das Gemisch aus H2O, Gelatine und den Mikroteilchen wird gefroren und gefriergetrocknet. Es entsteht ein Gelatineschwamm mit eingebundenen Mikropartikeln, wie es in der rasterelektronenmikroskopischen und B zu erkennen ist.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen:
  • : Fotografische Abbildung des Vlies aus Silicagelfäden
  • : rasterelektronenmikroskopische Abbildung eines Gelfadens
  • : X-ray diffraktion der Silicagelfäden nach unterschiedlichen Temperaturbehandlungen
  • : Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der im Beispiel 2 hergestellten Mikropartikel
  • : X-ray diffraktion der in Beispiel 2 bis 5 hergestellten Mikropartikel
  • : Rasterelektronenmikroskopische Abbildung eines Polyvinylpyrrolidonschwamms mit eingebundenen Mikropartikeln
  • : Rasterelektronenmikroskopische Abbildung eines Gelantineschwamms mit eingebundenen Mikropartikeln
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • US 005741509 A [0002]
    • US 2004/0235574 A1 [0003]
    • US 7074981 B2 [0004]
    • DE 19609551 C1 [0004, 0009, 0010]
    • DE 3780954 T2 [0008]
    • DE 102007061873 A1 [0009, 0009, 0010, 0010, 0010, 0010]
    • EP 171722 [0017]
    • DE 1811353 [0017]
    • US 3672833 [0017]
    • DE 3924244 A1 [0017]
    • EP 94/02822 [0017]
    • US 94/05105 [0019]
    • DE 19538333 A1 [0021]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • M. Carlisle; Silicon: An Essential Element for the Chick; Science 10 November 1972: Vol. 178. no. 4061, pp. 619–621 [0001]
    • IIer, The Chemistry of Silica, 1979 John Wiley &SWons [0001]
    • S. Saaka, K.Kamiya; J.Non-Cryst.Solids 48, 1982 31 [0005]
    • „Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung degradierbarer Kieselgelfasern für die Medizintechnik” (Monika Kursawe 1999) [0006]
    • S. Saaka, K. Kamiya; J. Non-Cryst. Solids 48, 1982 31 [0010]
    • B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: WAXS- and SAXS-investigations of structure formation in alcoholic SiO2 solutions, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 119 (1990) 1–13 [0012]
    • B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: X-ray diffraction investigations of silica gel structures, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 91 (1987) 122–136 [0012]
    • B. Himmel, Th. Gerber, W. Heyer and W. Blau: X-ray diffraction analysis of SiO2 structure, Journal of Material Science, Chapman and Hall Ltd., London, 22 (1987) 1374–1378 [0012]
    • Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass in dependence an the fictive temperature, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 92 (1987) 407–417 [0012]
    • Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 83 (1986) 324–334 [0012]
    • B. Himmel, Th. Gerber and H.-G. Neumann: X-ray diffraction investigations of differently prepared amorphous silicas, Physica Status Solidi (a), 88 (1985) K127–K130 [0012]
    • Th. Gerber, B. Himmel and C. Hubert: WAXS and SAXS investigation of structure formation of gels from sodium water glass, Journal of Non-Crystalline Solids, (1994) vol. 175, p. 160–168 und B. Knoblich, Th. Gerber [0013]
    • B. Knoblich, Th. Gerber: Aggregation in SiO2 sols from sodium silicate solutions, Journal of Non-Crystalline Solids 283 (2001) 109–113 [0014]
    • S. S. Kistler, Phys. Chem. 36 (1932) 52–64 [0017]
    • B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: WAXS- and SAXS-investigations of structure formation in alcoholic SiO2 solutions, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 119 (1990) 1–13 [0028]
    • B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: X-ray diffraction investigations of silica gel structures, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 91 (1987) 122–136 [0028]
    • B. Himmel, Th. Gerber, W. Heyer and W. Blau: X-ray diffraction analysis of SiO2 structure, Journal of Material Science, Chapman and Hall Ltd., London, 22 (1987) 1374–1378 [0028]
    • Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass in dependence an the fictive temperature, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 92 (1987) 407–417 [0028]
    • Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 83 (1986) 324–334 [0028]
    • B. Himmel, Th. Gerber and H. -G. Neumann: X-ray diffraction investigations of differently prepared amorphous silicas, Physica Status Solidi (a), 88 (1985) K127–K130 [0028]

Claims (28)

  1. Ein Verfahren gering vernetzte Kieselsäurestrukturen zu erzeugen, dadurch gekennzeichnet: a) dass ein Sol erzeugt wird. b) dass das im Sol enthaltene Wasser durch ein wasserlösliches, organisches Lösungsmittel ersetzt wird. c) dass im Sol nach Beseitigung des Wassers durch ein organisches Lösungsmittel die Wasserstoffatome der an der inneren Oberfläche der Kieselsäurecluster vorhandenen SisurfaceOH- Gruppen durch eine chemische Gruppe Z ersetzt werden, die die Eigenschaft hat, eine weitere Kondensation (2SisurfaceOH = Sibulk-O-Sibulk + H2O) zu verhindern und die selbst nicht polymerisiert. Bevorzugt besitzt diese Gruppe Z zur Oberfläche hin einen organische Rest R.
  2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass das Sol durch Hydrolyse von Tetraethylorthosilicat (TEOS) erzeugt wird, wobei bevorzugt ein rw Wert (Molverhältnis von Wasser zu TEOS) von 4 genutzt wird und als Lösungsmittel bevorzugt Ethanol verwendet wird, als Katalysator für die Hydrolyse bevorzugt eine organische Säure, bevorzugt Oxalsäure genutzt wird und das Wasser dann durch ein organisches Lösungsmittel, bevorzugt Ethanol, ersetzt wird, wenn die gewünschte Größe der Kieselgelcluster durch Kondensation erreicht wurde, wobei die Größe im bevorzugten Bereich von ca. 0.5 nm bis hin zu 1000 nm liegt.
  3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und dadurch gekennzeichnet, dass das Sol durch Ionenaustausch von Natriumwasserglaslösung erzeugt wird und das Wasser dann durch ein organisches Lösungsmittel, bevorzugt Ethanol, ersetzt wird, wenn die gewünschte Größe der Kieselgelcluster durch Kondensation erreicht wurde, wobei die Größe im Bereich von ca. 1 nm bis hin zu 1000 nm liegt.
  4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, dass die innere Oberfläche der Kieselsäureduster verestert wird, mit SisurfaceOR, wobei R ein alkoholischer Rest, bevorzugt die Ethylgruppe ist, wobei die Veresterung bevorzugt dadurch realisiert wird, in dem bei Anwesendheit einer Säure, bevorzugt einer organischen Säure, besonders bevorzugt Oxalsäure, das Wasser, das bei der Veresterung entsteht, entfernt wird und wobei bevorzugt ein Veresterungsgrad von größer 50% erreicht wird.
  5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, dass die innere Oberfläche im Sol silyliert wird, mit SisurfaceOSiRx , bzw. SisurfaceR, wobei R ein alkoholischer Rest bevorzugt Methyl, Ethyl oder Phenyl ist, wobei bevorzugt die folgende Reaktion genutzt wird: SisurfaceOH + (C2H5)3SiCl I → SisurfaceOSi (C2H5)3 + HCl, und der Silylierungsgrad größer 50 % ist.
  6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 oder 5 dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel entfernt wird.
  7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 oder 5 und 6 dadurch gekennzeichnet, dass ein Sprühtrocknungsverfahren verwendet wird.
  8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 oder 5 und 6 und 7 dadurch gekennzeichnet, dass das im Sol enthaltene Wasser durch ein organisches Lösungsmittel ersetzt wird, wenn die Kieselgelcluster eine Größe von 0.5 bis 4 nm haben, dass das Lösungsmittel Ethanol ist, dass eine Veresterung durchgeführt wird und dass das veresterte Sol soweit eingekocht wird, dass der Feststoffgehalt (SiO2) im Sol bevorzugt im Bereich von 3 bis 25 Gew.% liegt und dass das Sol sprühgetrocket wird, wobei die Sprühparameter bevorzugt so gewählt werden, dass hohle Mikropartikel entstehen.
  9. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 oder 5 und 6 dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel soweit entfernt wird, dass die Viskosität des Sols im Bereich von 0.1 Pas bis 10 Pas, bevorzugt im Bereich von 0.3 Pas bis 0.7 Pas liegt und dieses Sol in bekannten Verfahren zu Fäden gesponnen wird.
  10. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 und 6 dadurch gekennzeichnet, dass das im Sol enthaltene Wasser durch ein organisches Lösungsmittel ersetzt wird, wenn die Kieselgelcluster eine Größe von 0.5 bis 4 nm haben, dass das Lösungsmittel, bevorzugt Ethanol ist, dass eine Veresterung mit der Ethylgruppe durchgeführt wird und dass das veresterte Sol soweit eingekocht wird, dass das Sol eine Viskosität bevorzugt im Bereich von 0.3 Pas bis 0.7 Pas hat und dass dieses Sol in bekannten Verfahren zu Gelfäden gesponnen wird.
  11. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 oder 5 dadurch gekennzeichnet, dass durch Entfernen oder hinzufügen von Lösungsmittel ein Feststoffgehalt (SiO2) im Sol erhalten wird, der im Bereich von 3 bis 25 Gew.% liegt und dieses Sol für bekannte Beschichtungsverfahren wie dip coating, sein coating oder spray coating genutzt.
  12. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 und 6 bis 11 dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Katalysator eine organische Säure bevorzugt Oxalsäure ist.
  13. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 und 6 bis 11 dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Katalysator ein saurer Ionenaustauscher, bevorzugt sulfoniertes Polystyrol R-SO3H, ist.
  14. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 oder 5 und 6 bis 13 dadurch gekennzeichnet, dass das Sol einem Reifungsprozess unterzogen wird, bevor die Oberfläche, wie in Anspruch 4 oder 5 beschrieben, konserviert wird, wobei das Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel ist und ein pH-Wert > 7 eingestellt wird.
  15. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 oder 5 und 6 bis 14 dadurch gekennzeichnet, dass die organischen Bestandteile oxydiert werden, wobei bevorzugt ein Sauerstoffplasma genutzt wird.
  16. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2 oder 3 und 4 oder 5 und 6 bis 15 dadurch gekennzeichnet, dass die gering vernetzten Kieselsäurestrukturen in eine wässrige Lösung von Polymeren gegeben werden, wobei der Polymeranteil in der Lösung bevorzugt zwischen 2 und 15 Gew.% liegt und der Anteil des SiO2 in Bezug zur Polymer/Wasserlösung bevorzugt im Bereich von 2 bis 40 Gew.% liegt, die Lösung mit den homogen vermischten Kieselsäurestrukturen in eine Form gegossen und gefriergetrocknet wird.
  17. Ein Verfahren gemäß Anspruch 16 dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Polymer Polyvinyl pyrrolidon ist.
  18. Ein Verfahren gemäß Anspruch 16 dadurch gekennzeichnet, dass anstatt des wasserlöslichen Polymers Kollagen verwendet wird.
  19. Biomaterial dadurch gekennzeichnet, dass es aus SiO2 Polyederstrukturen aufgebaut ist, die eine Größe von 0.5 nm bis 4 nm aufweisen, die an der Oberfläche Si-OH-, Si-OR- oder SiR-Gruppen aufweisen, wobei R ein alkoholischer Rest bevorzugt Methyl, Ethyl oder Phenyl ist.
  20. Biomaterial nach Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet, dass es als Granulat vorliegt.
  21. Biomaterial nach Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet, dass es als Mikroteilchen, bevorzugt hohle Mikroteilchen, bevorzugt mit einem Durchmesser im Bereich von 2 μm bis 100 μm vorliegt.
  22. Biomaterial nach Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet, dass es als Fäden, bevorzugt mit einem Durchmesser im Bereich von 1 μm bis 50 μm, vorliegt.
  23. Biomaterial nach Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet, dass es als Schicht auf Implantaten oder Wundauflagen vorliegt.
  24. Biomaterial nach Anspruch 19 oder 20 oder 21 oder 22 dadurch gekennzeichnet, dass es in ein Trägermaterial eingebettet ist, wobei bevorzugt eine organische Membran, ein organisches Vlies oder ein organischer Schwamm verwendet wird, wobei bevorzugt ein biodegradierbares organisches Material zur Anwendung kommt.
  25. Biomaterial nach Anspruch 24 dadurch gekennzeichnet, dass als Träger ein Gelatineschwamm verwendet wird.
  26. Biomaterial nach Anspruch 24 dadurch gekennzeichnet, dass als Träger ein Schwamm aus Polyvinylpyrrolidon verwendet wird.
  27. Verwendung des Biomaterials nach Anspruch 19 bis 26 für Medizinprodukte, die eine stützende oder abschirmende Funktion haben und gleichzeitig durch die Degradation als Lieferant für das die Geweberegeneration unterstützende Siliziumdioxid dienen.
  28. Verwendung des Biomaterials nach Anspruch 19, 20 und 21 als Nahrungsergänzungsmittel.
DE102011009838A 2011-01-31 2011-01-31 Kieselsäurekondensate für therapeutische Zwecke in der Medizin und Verfahren zur Herstellung Withdrawn DE102011009838A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011009838A DE102011009838A1 (de) 2011-01-31 2011-01-31 Kieselsäurekondensate für therapeutische Zwecke in der Medizin und Verfahren zur Herstellung
ES12703741T ES2821395T3 (es) 2011-01-31 2012-01-31 Condensados de ácido silícico con baja reticulación en una matriz polimérica
CA2828759A CA2828759C (en) 2011-01-31 2012-01-31 Silicic acid condensates having a low degree of crosslinking
PCT/EP2012/051581 WO2012104310A1 (de) 2011-01-31 2012-01-31 Kieselsäurekondensate mit geringer vernetzung in einer polymermatrix
ES12703742T ES2754053T3 (es) 2011-01-31 2012-01-31 Condensados de sílice con baja reticulación
PCT/EP2012/051603 WO2012104320A1 (de) 2011-01-31 2012-01-31 Kieselsäurekondensate mit geringer vernetzung
EP12703741.4A EP2670705B1 (de) 2011-01-31 2012-01-31 Kieselsäurekondensate mit geringer vernetzung in einer polymermatrix
US13/981,598 US10064974B2 (en) 2011-01-31 2012-01-31 Silicic acid condensates having a low degree of cross-linking in a polymer matrix
CA2829491A CA2829491C (en) 2011-01-31 2012-01-31 Silicic acid condensates having a low degree of cross-linking in a polymer matrix
EP12703742.2A EP2670706B1 (de) 2011-01-31 2012-01-31 Kieselsäurekondensate mit geringer vernetzung
US13/981,599 US20140037958A1 (en) 2011-01-31 2012-01-31 Silicic acid condensates having a low cross-linkage rate
US16/057,611 US10842909B2 (en) 2011-01-31 2018-08-07 Silicic acid condensates having a low degree of cross-linking in a polymer matrix

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011009838A DE102011009838A1 (de) 2011-01-31 2011-01-31 Kieselsäurekondensate für therapeutische Zwecke in der Medizin und Verfahren zur Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102011009838A1 true DE102011009838A1 (de) 2012-08-02

Family

ID=46511353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102011009838A Withdrawn DE102011009838A1 (de) 2011-01-31 2011-01-31 Kieselsäurekondensate für therapeutische Zwecke in der Medizin und Verfahren zur Herstellung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102011009838A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110790280A (zh) * 2019-11-26 2020-02-14 黄冈师范学院 一种从工业硅副产硅灰中分离提纯球形SiO2的工艺方法
CN117447861A (zh) * 2023-10-19 2024-01-26 广东电网有限责任公司 一种硅酸锌底漆及其制备方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1811353A1 (de) 1967-11-30 1969-08-14 France Etat Verfahren zur Herstellung von anorganischen Aerogelen
EP0171722A2 (de) 1984-08-11 1986-02-19 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Aerogelen
DE3924244A1 (de) 1989-07-21 1991-01-31 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von si0(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-aerogelen (i)
DE3780954T2 (de) 1987-07-03 1992-12-24 Asahi Glass Co Ltd Verfahren zur herstellung von siliziumdioxid-glasfasern.
WO1994002822A1 (en) 1992-07-17 1994-02-03 Sensor Device and method for inspection of status of insulating layer
WO1994005105A1 (en) 1992-08-18 1994-03-03 Dancall Telecom A/S An operating unit for a mobile telephone and a carrier lever therefor
DE19538333A1 (de) 1995-10-14 1997-04-17 Basf Ag Verfahren zur unterkritischen Herstellung von Aerogelen
DE19609551C1 (de) 1996-03-12 1997-07-17 Fraunhofer Ges Forschung Biologisch degradierbare und/oder biologisch resorbierbare (Endlos)Fasern, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Verstärkungsfasern
US5741509A (en) 1996-08-26 1998-04-21 Alvin S. Berlat Silicone wound dressing
US20040235574A1 (en) 2003-05-19 2004-11-25 Fred Knox Automatic transmission input drum support ring and method
US7074981B2 (en) 2001-05-16 2006-07-11 Susanna Elizabeth Chalmers Wound dressings and wound treatment compositions
DE102007061873A1 (de) 2007-01-15 2008-07-17 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-Material zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien dessen Herstellung und Verwendung

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1811353A1 (de) 1967-11-30 1969-08-14 France Etat Verfahren zur Herstellung von anorganischen Aerogelen
US3672833A (en) 1967-11-30 1972-06-27 France Etat Method of preparing inorganic aerogels
EP0171722A2 (de) 1984-08-11 1986-02-19 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Aerogelen
DE3780954T2 (de) 1987-07-03 1992-12-24 Asahi Glass Co Ltd Verfahren zur herstellung von siliziumdioxid-glasfasern.
DE3924244A1 (de) 1989-07-21 1991-01-31 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von si0(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-aerogelen (i)
WO1994002822A1 (en) 1992-07-17 1994-02-03 Sensor Device and method for inspection of status of insulating layer
WO1994005105A1 (en) 1992-08-18 1994-03-03 Dancall Telecom A/S An operating unit for a mobile telephone and a carrier lever therefor
DE19538333A1 (de) 1995-10-14 1997-04-17 Basf Ag Verfahren zur unterkritischen Herstellung von Aerogelen
DE19609551C1 (de) 1996-03-12 1997-07-17 Fraunhofer Ges Forschung Biologisch degradierbare und/oder biologisch resorbierbare (Endlos)Fasern, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Verstärkungsfasern
US5741509A (en) 1996-08-26 1998-04-21 Alvin S. Berlat Silicone wound dressing
US7074981B2 (en) 2001-05-16 2006-07-11 Susanna Elizabeth Chalmers Wound dressings and wound treatment compositions
US20040235574A1 (en) 2003-05-19 2004-11-25 Fred Knox Automatic transmission input drum support ring and method
DE102007061873A1 (de) 2007-01-15 2008-07-17 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-Material zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien dessen Herstellung und Verwendung

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung degradierbarer Kieselgelfasern für die Medizintechnik" (Monika Kursawe 1999)
B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: WAXS- and SAXS-investigations of structure formation in alcoholic SiO2 solutions, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 119 (1990) 1-13
B. Himmel, Th. Gerber and H. Bürger: X-ray diffraction investigations of silica gel structures, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 91 (1987) 122-136
B. Himmel, Th. Gerber and H. -G. Neumann: X-ray diffraction investigations of differently prepared amorphous silicas, Physica Status Solidi (a), 88 (1985) K127-K130
B. Himmel, Th. Gerber and H.-G. Neumann: X-ray diffraction investigations of differently prepared amorphous silicas, Physica Status Solidi (a), 88 (1985) K127-K130
B. Himmel, Th. Gerber, W. Heyer and W. Blau: X-ray diffraction analysis of SiO2 structure, Journal of Material Science, Chapman and Hall Ltd., London, 22 (1987) 1374-1378
B. Knoblich, Th. Gerber: Aggregation in SiO2 sols from sodium silicate solutions, Journal of Non-Crystalline Solids 283 (2001) 109-113
IIer, The Chemistry of Silica, 1979 John Wiley &SWons
M. Carlisle; Silicon: An Essential Element for the Chick; Science 10 November 1972: Vol. 178. no. 4061, pp. 619-621
S. S. Kistler, Phys. Chem. 36 (1932) 52-64
S. Saaka, K. Kamiya; J. Non-Cryst. Solids 48, 1982 31
S. Saaka, K.Kamiya; J.Non-Cryst.Solids 48, 1982 31
Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass in dependence an the fictive temperature, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 92 (1987) 407-417
Th. Gerber and B. Himmel: The structure of silica glass, Journal of Non-Crystalline Solids, Amsterdam, 83 (1986) 324-334
Th. Gerber, B. Himmel and C. Hubert: WAXS and SAXS investigation of structure formation of gels from sodium water glass, Journal of Non-Crystalline Solids, (1994) vol. 175, p. 160-168 und B. Knoblich, Th. Gerber

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110790280A (zh) * 2019-11-26 2020-02-14 黄冈师范学院 一种从工业硅副产硅灰中分离提纯球形SiO2的工艺方法
CN117447861A (zh) * 2023-10-19 2024-01-26 广东电网有限责任公司 一种硅酸锌底漆及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2670706B1 (de) Kieselsäurekondensate mit geringer vernetzung
EP1093486B1 (de) Nanoporöse interpenetrierende organisch-anorganische netzwerke
CN1103320C (zh) 一种用于生物活性试剂控制释放的释放体系，含有它的药物制品及其应用
Koudehi et al. Preparation and evaluation of novel nano-bioglass/gelatin conduit for peripheral nerve regeneration
CN110101904B (zh) 一种促进组织原位再生的可降解再生医学材料及其制备方法
CN106729928A (zh) 一种聚乙烯醇／海藻酸钠／羟基磷灰石复合纤维膜及其制备方法、应用
DE19721600A1 (de) Nanoporöse interpenetrierende organisch-anorganische Netzwerke
KR101033278B1 (ko) 전기방사를 이용한 개선된 폴리비닐알코올 나노섬유 멤브레인의 제조방법
CN101433734A (zh) 一种纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法
DE102011009838A1 (de) Kieselsäurekondensate für therapeutische Zwecke in der Medizin und Verfahren zur Herstellung
CN112981554B (zh) 一种多孔结构止血纤维材料及其制备方法
DE19825419C2 (de) Verfahren zur Herstellung eines hochporösen Knochenersatzmaterials sowie dessen Verwendung
Lu et al. Electrospinning of cotton-like fibers based on cerium-doped sol–gel bioactive glass
CN101401958A (zh) 壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒及其制备方法和装置
DE10323079A1 (de) Verfahren zur Herstellung von porösen siliziumdioxidhaltigem Hydroxylapatitgranulat mit kontrollierter Morphologie
KR101278100B1 (ko) 키토산을 템플레이트로 이용한 다공성 생체활성유리 구형입자의 제조방법 및 그에 의해 제조된 구형입자
WO2008017719A2 (de) Poröser festkörper mit bimodaler porengrössenverteilung sowie verfahren zu dessen herstellung
CN114425100B (zh) 一种压电纳米复合材料及其制备方法、具有压电性和体内示踪能力的3d打印骨修复支架
DE102008006884A1 (de) Siliciumdioxid-Dispersion
DE102011009839A1 (de) Kieselsäurekondensate in einer Polymermatrix für thera-peutische Anwendungen in der Medizin und Verfahren zur Herstellung
Rajkhowa et al. Recent innovations in silk biomaterials
KR101736835B1 (ko) 나노섬유형 젤라틴/실리카 하이브리드 마이크로스피어 제조 방법 및 이에 의해 제조된 나노섬유형 마이크로스피어
KR102183306B1 (ko) 이산화티탄 나노섬유 전기방사용액 조성물 및 이를 이용한 이산화티탄 나노섬유 제조방법
Szewczyk et al. Drug-loaded mesoporous silica/calcium phosphate composites for bone regeneration
CN119633158B (zh) 一种抗感染促愈合海藻酸盐敷料

Legal Events

Date Code Title Description
R005 Application deemed withdrawn due to failure to request examination