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DE102010005124A1 - Feste pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Lercanidipin - Google Patents

Feste pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Lercanidipin Download PDF

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DE102010005124A1
DE102010005124A1 DE201010005124 DE102010005124A DE102010005124A1 DE 102010005124 A1 DE102010005124 A1 DE 102010005124A1 DE 201010005124 DE201010005124 DE 201010005124 DE 102010005124 A DE102010005124 A DE 102010005124A DE 102010005124 A1 DE102010005124 A1 DE 102010005124A1
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DE
Germany
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lercanidipine
amorphous
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composition
hydrogel
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Withdrawn
Application number
DE201010005124
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English (en)
Inventor
Jessica Schönborn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stada Arzneimittel AG
Original Assignee
Stada Arzneimittel AG
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Publication date
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Priority to PCT/DE2011/000046 priority patent/WO2011088820A1/de
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend amorphes Lercanidipin oder ein amorphes, pharmazeutisch annehmbares Salz von Lercanidipin als Wirkstoff. Um eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, in welcher die amorphe Form des Wirkstoffs verhältnismäßig stabil ist, wird vorgeschlagen, dass die Zusammensetzung einen Hydrogelbildner enthält.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Lercanidipin in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  • Lercanidipin ist der internationale Freiname INN (International Nonproprietary Name)-Name für Methyl-1,1-dimethyl-2-(N-(3,3-diphenylpropyl)-N-methylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Lercanidipin weist die folgende Strukturformel auf:
    Figure 00010001
  • Lercanidipin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Calciumantagonisten des Dihydropyridin-Typs und ist zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen. Darüber hinaus zeigt es positive Effekte in der Behandlung von Angina pectoris sowie weiterer Koronarkrankheiten. Seine Wirkung beruht auf der Blockierung der Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle des L-Typs der glatten Muskelzellen der Arterien.
  • Im Stand der Technik bekannte feste pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten Lercanidipin bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in der Regel in kristalliner Form. Um eine Lercanidipin-Zusammensetzung mit einer verhältnismäßig hohen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs bereitzustellen, wäre es wünschenswert, den Wirkstoff in amorpher Form darreichen zu können, da der amorphe Wirkstoff eine relativ hohe Löslichkeit aufweist. Der amorphe Wirkstoff ist jedoch wenig stabil und zeigt eine hohe Tendenz zur Umwandlung in eine kristalline Form.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Lercanidipin in amorpher Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Lercanidipin in amorpher Form, bereitzustellen, in welcher die amorphe Form des Wirkstoffs verhältnismäßig stabil ist.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
    • – amorphes Lercanidipin oder ein amorphes, pharmazeutisch annehmbares Salz von Lercanidipin als Wirkstoff;
    • – einen Hydrogelbildner.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass Hydrogelbildner sowohl amorphes Lercanidipin (freie Base) als auch amorphe, pharmazeutisch annehmbare Salze von Lercanidipin stabilisieren und die resultierende Stabilität hohe Laufzeiten einer entsprechenden Darreichungsform gewährleistet.
  • Unter dem Begriff „Stabilität” wird in diesem Zusammenhang die von der Arbeitsgemeinschaft für pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) erarbeitete Definition verstanden, nach welcher „Stabilität” die spezifikationsgerechte Qualität des Arzneimittels bis zum Ende der vom Hersteller festgelegten Laufzeit bedeutet. Die Qualität des Arzneimittels wird dabei durch den Wirkstoffgehalt und die Reinheit, die sensorisch wahrnehmbaren, physikalisch-chemischen und die mikrobiologischen Eigenschaften bestimmt, wobei der Wirkstoffgehalt bis zum Ende der Laufzeit 90% des deklarierten Wertes nicht unterschreiten soll.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist unter dem Ausdruck „Lercanidipin” sowohl das R-Enantiomer, das S-Enantiomer als auch ein R/S-Enantiomeren-Gemisch zu verstehen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass das Lercanidipin – sowohl als freie Base als auch als pharmazeutisch annehmbares Salz – in Form des Racemates vorliegt.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist entweder amorphes Lercanidipin oder ein amorphes, pharmazeutisch annehmbares Salz von Lercanidipin als Wirkstoff enthalten. Pharmazeutisch annehmbare Salze von Lercanidipin können durch Umsetzen von Lercanidipin mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen hergestellt werden. Als Säuren sind hierbei insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure bevorzugt, und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Arginin und Lysin.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist neben dem Wirkstoff ferner ein Hydrogelbildner enthalten. Hydrogelbildner sind im Stand der Technik bekannt.
  • Hydrogelbildner sind Stoffe, die in wässriger Phase ein Gel ausbilden.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Wirkstoff eine mittlere Partikelgröße in einem Bereich von 1 μm bis 50 μm aufweist, besonders bevorzugt eine mittlere Partikelgröße in einem Bereich von 2 μm bis 30 μm und besonders bevorzugt eine mittlere Partikelgröße in einem Bereich von 4 μm bis 15 μm. Es konnte festgestellt werden, dass in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung der Wirkstoff, d. h. das amorphe Lercanidipin bzw. das amorphe, pharmazeutisch annehmbare Salz von Lercanidipin, auch in mikronisierter Form eine sehr hohe Stabilität aufweist.
  • Unter „mittlere Partikelgröße” (D50-Wert) wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Partikelgröße verstanden, bei der 50% der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D50-Wert sind und 50% der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D50-Wert. Die Bestimmung der mittleren Partikelgröße erfolgt mittels Laserbeugung unter Einsatz eines Gerätes mit der Bezeichnung „Mastersizer 2000” der Firma „Malvern Instruments”. Die Bestimmung des D50-Wertes wird erfindungsgemäß bevorzugt gemäß ISO/DIN 13320-1 durchgeführt, wobei die Messauswertung mittels der Fraunhofer-Methode erfolgt, die im Stand der Technik bekannt ist.
  • Mikronisiertes amorphes Lercanidipin sowie mikronisiertes amorphes, pharmazeutisch annehmbares Salz von Lercanidipin wird im Handel angeboten und kann gemäß den gängigen, im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung mikronisierter amorpher Wirkstoffe hergestellt werden.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann Lercanidipin in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthalten sein.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das pharmazeutisch annehmbare Salz Lercanidipin-Hydrochlorid ist. Es wurde festgestellt, dass insbesondere die amorphe Form von Lercanidipin-Hydrochlorid von Hydrogelbildnern stabilisiert wird.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Anteil der Zusammensetzung an Wirkstoff (bezogen auf die freie Base) 2 Gew.-% bis 20 Gew.-% beträgt bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, besonders bevorzugt 7 Gew.-% bis 15 Gew.-%.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Hydrogelbildner eine Viskosität in einem Bereich von 3 mPa·s bis 100000 mPa·s aufweist, besonders bevorzugt eine Viskosität in einem Bereich von 50 mPa·s bis 4000 mPa·s.
  • Im Prinzip kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung jeder Hydrogelbildner eingesetzt sein, der dem Fachmann für den erfindungsgemäßen Zweck als geeignet aus dem Stand der Technik bekannt ist. Erfindungsgemäß bevorzugt sind jedoch solche Hydrogelbildner, die eine Viskosität in den vorgenannten Bereichsintervallen aufweisen. Derartige Hydrogelbildner zeigen eine ausreichende Stabilisierung des amorphen Wirkstoffs bei gleichzeitig gering verzögerter Freisetzung des Wirkstoffs durch den Hydrogelbildner. Die Viskosität des Hydrogelbildners ist gemäß dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) zu bestimmen, wobei es bevorzugt ist, die Viskosität analog zu der Vorschrift zur Bestimmung der Viskosität von Carmellose-Natrium gemäß Ph. Eur. (6.0/0472) zu bestimmen.
  • Als Hydrogelbildner können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowohl anorganische Hydrogelbildner, natürliche organische Hydrogelbildner, halbsynthetische Hydrogelbildner als auch synthetische organische Hydrogelbildner eingesetzt sein. Erfindungsgemäß bevorzugte anorganische Hydrogelbildner sind Bentonit und kolloidales Siliciumdioxid. Erfindungsgemäß bevorzugte natürliche organische Hydrogelbildner sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Agar, Alginsäuren und Alginate, arabisches Gummi, Gelatine, Tragant und Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Reisstärke und Weizenstärke. Bevorzugte halbsynthetische Hydrogelbildner sind Cellulosederivate, wie vorzugsweise Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carmellose-Natrium sowie Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose). Erfindungsgemäß bevorzugte synthetische organische Hydrogelbildner sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylalkoholen, Povidonen und Copovidonen.
  • Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Hydrogelbildner eine Hypromellose ist. Insbesondere Hypromellose als Hydrogelbildner zeigt eine besonders stark ausgeprägte Stabilisierung des in der Zusammensetzung enthaltenen amorphen Wirkstoffes. Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Hypromellose ist im Handel unter der Bezeichnung Methocel® K100LV erhältlich.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Gewichtsverhältnis von dem Wirkstoff (bezogen auf die freie Base) zu dem Hydrogelbildner in einem Bereich von 20 bis 0,5 liegt, besonders bevorzugt in einem Bereich von 10 bis 1 und noch mehr bevorzugt in einem Bereich von 8 bis 2. Es konnte festgestellt werden, dass bei einem Gewichtsverhältnis von dem Wirkstoff zu dem Hydrogelbildner von größer als 20 keine weitere signifikante Stabilisierung des amorphen Wirkstoffs beobachtet werden kann, während unterhalb einem Gewichtsverhältnis von 0,5 keine deutliche Stabilisierung des amorphen Wirkstoffs beobachtbar ist.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist die Stabilisierung des amorphen Wirkstoffs insbesondere dann stark ausgeprägt, wenn der amorphe Wirkstoff und der Hydrogelbildner in miteinander vermischter Form in der Zusammensetzung enthalten sind. Entsprechend ist es gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorgesehen, dass der Wirkstoff und der Hydrogelbildner in Form eines Gemisches in der Zusammensetzung vorliegen, besonders bevorzugt in Form eines homogenen Gemisches, in welchem z. B. die Wirkstoffpartikel und die Partikel des Hydrogelbildners gleichmäßig verteilt enthalten sind.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung ferner ein Sprengmittel umfasst.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein Hydrogelbildner enthalten. Dieser Hydrogelbildner kann zu einer verzögerten Freisetzung des Wirkstoffes führen. Um eine verzögerte Freisetzung zu vermeiden, ist es gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorgesehen, dass die Zusammensetzung ein Sprengmittel umfasst.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Sprengmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose-Natrium, quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke, Natriumstärkeglycolat und Crospovidon. Insbesondere die vorgenannten Sprengmittel können in verhältnismäßig geringen Mengen eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs weitgehend unterbinden und so die Formulierung einer entsprechenden „Immediate Release”-Zusammensetzung begünstigen.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Anteil der Zusammensetzung an Sprengmittel 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% beträgt bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, besonders bevorzugt 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Gewichtsverhältnis von dem Wirkstoff (bezogen auf die freie Base) zu dem Sprengmittel in einem Bereich von 0,2 bis 2,0 liegt, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,3 bis 1,0.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Gewichtsverhältnis von dem Hydrogelbildner zu dem Sprengmittel in einem Bereich von 0,05 bis 1,0 liegt, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,08 bis 0,2. Durch diese Maßnahme kann eine retardierende Wirkstofffreisetzung, die durch den Hydrogelbildner vermittelt wird, weitgehend vermieden werden.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Wirkstoff, der Hydrogelbildner und das Sprengmittel in Form eines Gemisches in der Zusammensetzung vorliegen, vorzugsweise in Form eines homogenen Gemisches, in welchem die Partikel des Wirkstoffs, des Hydrogelbildners und des Sprengmittels gleichmäßig verteilt enthalten sind.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung ferner einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst. Erfindungsgemäß bevorzugte Hilfsstoffe sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Füllmittel, Füllmittelgemisch, Bindemittel, Bindemittelgemisch, Fließregulierungsmittel, Fließregulierungsmittelgemisch, Schmiermittel, Schmiermittelgemisch, Formentrennmittel und einem Formentrennmittelgemisch.
  • Der Anteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung an pharmazeutischem/n Hilfsstoff/en beträgt erfindungsgemäß bevorzugt 10 Gew.-% bis 90 Gew.-% und weiter bevorzugt 40 Gew.-% bis 70 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung direktverpresst ist. Unter „direktverpresst” wird dabei in Analogie zur Direkttablettierung verstanden, dass die feste Zusammensetzung durch Verpressen eines entsprechenden Pulvergemisches ohne weitere Vorbehandlung – wie etwa eine Granulierung – hergestellt ist. Eine derartige erfindungsgemäße Zusammensetzung ist verhältnismäßig kostengünstig herstellbar.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine Einzeldosisform ist. Eine erfindungsgemäß bevorzugte Einzeldosisform ist eine Tablette, z. B. eine Filmtablette, eine Kapsel oder ein Pellet.
  • Für den Fall, dass die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zusammensetzung eine Einzeldosisform ist, wie etwa eine Tablette oder eine Kapsel, enthält diese vorzugsweise 5 mg bis 30 mg des Wirkstoffs (bezogen auf die freie Lercanidipin-Base) und besonders bevorzugt 10 mg oder 20 mg Lercanidipin-Hydrochlorid.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung einen weiteren Arzneistoff, nämlich Enalapril, umfasst. Das Enalapril kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Form eines Maleats vorliegen. Ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Einzeldosisform wie etwa eine Tablette oder etwa eine Kapsel, so ist das Enalapril-Maleat erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von 10 mg bis 20 mg in der Zusammensetzung enthalten, besonders bevorzugt sind 10 mg oder 20 mg des in Rede stehenden weiteren Arzneistoffs in der Zusammensetzung enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte
    • – Vermischen von amorphem Lercanidipin oder von einem amorphen, pharmazeutisch annehmbaren Salz von Lercanidipin mit einem Hydrogelbildner unter Erhalt eines Gemisches;
    • – Granulieren des Gemisches unter Erhalt eines Granulates oder Verpressen des Gemisches unter Erhalt eines Presslings.
  • Entsprechend der ersten Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch unter Erhalt eines Granulates granuliert. Die Granulierung kann dabei erfindungsgemäß bevorzugt sowohl mittels Feuchtgranulierung oder Trockengranulierung erfolgen, wobei die Trockengranulierung hinsichtlich der Stabilität der amorphen Form de Wirkstoffs besonders bevorzugt ist.
  • Gemäß der zweiten Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch unter Erhalt eines Presslings verpresst. Dabei kann der Pressling beispielsweise eine (direkttablettierte) Tablette (Tablettenkern) oder ein zu Granulat verarbeitbares Komprimat sein, wie beispielsweise ein Brikett.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pulverförmige Vormischung zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend amorphes Lercanidipin oder ein amorphes, pharmazeutisch annehmbares Salz von Lercanidipin sowie einen Hydrogelbildner. Derartige Vormischungen werden im Stand der Technik auch als Prämix bezeichnet.
  • In der erfindungsgemäßen pulvrigen Vormischung ist die amorphe Form des Wirkstoffs verhältnismäßig stabil. Die Vormischung ist daher zur Lagerung und zum Transport des amorphen. Wirkstoffs geeignet.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vormischung weist diese eine Zusammensetzung wie die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zusammensetzung auf. Dadurch ist die Möglichkeit gegeben, dass die Vormischung direkt zur erfindungsgemäßen Zusammensetzung verarbeitet werden kann.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vormischung ist diese derart zusammengesetzt, dass diese zur Direkttabettierung geeignet ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung oder einer erfindungsgemäßen Vormischung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Bluthochdruck.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
  • Ausführungsbeispiel 1:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zusammensetzung einer ersten Ausführungsform enthaltend 10,14 mg Lercanidipin-Hydrochlorid-Hemihydrat (entspricht 10,00 mg Lercanidipin-Hydrochlorid (wasserfrei)) hergestellt. Die Tabletten wiesen die in der Tabelle 1 angegebene Zusammensetzung auf: Tabelle 1:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Lercanidipin-Hydrochlorid (Hemihydrat, amorph) 10,14 Wirkstoff
    Lactosemonohydrat 36,55 Füllmittel/Bindemittel
    vorgekleisterte Maisstärke 36,55 Füllmittel
    Croscarmellose-Natrium 22,00 Sprengmittel
    Hypromellose 2,75 Hydrogelbildner
    Magnesiumstearat 1,94 Schmiermittel
    hochdisperses Siliciumdioxid 2,07 Fließregulierungsmittel
    Film
    Opadry® gelb (enthält Hypromellose, Polyethylenglycol (Macrogol®), Talkum, Titandioxid, gelbes Eisenoxid) 2,50 vollständiges Befilmungssystem
    Gesamtgewicht der Filmtablette 114,50
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte wie nachstehend beschrieben.
  • Kommerziell erhältliches, amorphes Lercanidipin-Hydrochlorid-Hemihydrat mit einem D10-Wert von 4 μm, einem D50-Wert von 8 μm und einem D90-Wert von 30 μm, Lactosemonohydrat, vorgekleisterte Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose der Marke Methocel® und der Qualität K100LV (Dow Chemicals, Midland, Michigan, USA) sowie hochdisperses Siliciumdioxid wurden gesiebt, abgewogen und in einem Mischer bis zur Homogenität miteinander vermischt. Zu dieser Mischung wurde Magnesiumstearat gegeben und untergemischt. Das so erhaltene Gemisch wurde mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu Briketts bzw. Trockenkompaktaten verpresst. Diese Briketts bzw. Trockenkompaktate wurden mittels geeigneter Siebe granuliert. Das so erhaltene Trockengranulat wurde mit hochdispersem Siliciumdioxid in einem Mischer gemischt, danach wurde Magnesiumstearat untergemischt. Diese Mischung wurde mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu Tablettenkernen verpresst.
  • Die so erhaltenen Tablettenkerne wurden in einer konventionellen Filmbeschichtungsvorrichtung durch Besprühen mit einer Beschichtungssuspension befilmt. Die Beschichtungssuspension wurde hergestellt durch Suspendieren des kommerziell erhältlichen Befilmungssystems Opadry® in Wasser.
  • Ausführungsbeispiel 2:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zusammensetzung einer zweiten Ausführungsform enthaltend 20,28 mg Lercanidipin-Hydrochlorid-Hemihydrat (entspricht 20,00 mg Lercanidipin-Hydrochlorid (wasserfrei); gleiche Qualität wie in Ausführungsbeispiel 1) hergestellt. Die Tabletten wiesen die in der Tabelle 2 angegebene Zusammensetzung auf: Tabelle 2:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Lercanidipin-Hydrochlorid (Hemihydrat, amorph) 20,28 Wirkstoff
    Lactosemonohydrat 73,10 Füllmittel/Bindemittel
    vorgekleisterte Maisstärke 73,10 Füllmittel
    Croscarmellose-Natrium 44,00 Sprengmittel
    Hypromellose 5,50 Hydrogelbildner
    Magnesiumstearat 3,88 Schmiermittel
    hochdisperses Siliciumdioxid 4,14 Fließregulierungsmittel
    Film
    Opadry® pink (enthält Hypromellose, Polyethylenglycol (Macrogol®), Talkum, Titandioxid, rotes Eisenoxid) 5,00 vollständiges Befilmungssystem
    Gesamtgewicht der Filmtablette 229,00
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte analog dem Ausführungsbeispiel 1.
  • Versuche zur Lagerungsstabilität:
  • Zur Bestimmung der Stabilität der amorphen Form des Wirkstoffs Lercanidipin-Hydrochlorid in den Filmtabletten der Ausführungsbeispiele 1 und 2 wurden die Filmtabletten vor und nach Lagerung mittels Pulver-Röntgendiffraktometrie untersucht, wobei sogenannte Pulver-Röntgendiffraktions(PXRD)-Spektren erhalten wurden.
  • Für die PXRD-Messungen wurden die Tablettenkerne der Filmtabletten durch Abkratzen der Befilmung freigelegt und zu einem Pulver vermahlen.
  • Für die Pulver-Röntgendiffraktions-Messungen wurde das wie vorstehend beschrieben erhaltene Pulver in einen Probenträger eingefüllt, vorsichtig geglättet und gegen eine Schneide in den Strahl justiert. Die PXRD-Messungen wurden mittels eines Stoe θ/θ-Röntgendiffraktometers der Firma Stoe & Cie GmbH, Darmstadt, Deutschland, durchgeführt. Die Geräte-/Messparameter waren wie folgt eingestellt:
    – Wellenlänge: λ = 0,154056 nm (Cu-Kα1-Strahlung)
    – Monochromator: planarer Graphit-Monochromator
    – Spannung: U = 40 kV
    – Stromstärke: I = 35 mA
    – Winkelbereich: 2θ = 3° bis 40°
    – Schrittweite: Δ2θ = 0,04°
    – Scangeschwindigkeit: 0,04° pro 4 s
    – Detektor: Szintillationszähler
    – Blenden: 0,6 mm, 0,35 mm, 2·6 mm
  • Die Lagerung der Filmtabletten der Ausführungsbeispiele 1 und 2 erfolgte in einem PVC/PVDC-Blister (12 g/m2) für einen Zeitraum von 6 Monaten und 12 Monaten bei einer Temperatur von 30°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit (r. h.) von 65%.
  • Die wie vorstehend beschrieben erhaltenen PXRD-Spektren zeigen, dass weder vor noch nach der Lagerung kristalline Lercanidipin-Hydrochlorid-Anteile in den Filmtabletten enthalten sind. Entsprechend ist die amorphe Form des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung stabil.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • ISO/DIN 13320-1 [0014]

Claims (10)

  1. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend – amorphes Lercanidipin oder ein amorphes, pharmazeutisch annehmbares Salz von Lercanidipin als Wirkstoff; – einen Hydrogelbildner.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine mittlere Partikelgröße in einem Bereich von 1 μm bis 50 μm aufweist.
  3. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Lercanidipin-Hydrochlorid ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrogelbildner eine Hypromellose ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von dem Wirkstoff zu dem Hydrogelbildner in einem Bereich von 20 bis 0,5 liegt.
  6. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff und der Hydrogelbildner in Form eines Gemisches in der Zusammensetzung vorliegen.
  7. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ferner ein Sprengmittel umfasst.
  8. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Tablette ist.
  9. Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, umfassend die Schritte – Vermischen von amorphem Lercanidipin oder von einem amorphen, pharmazeutisch annehmbaren Salz von Lercanidipin mit einem Hydrogelbildner unter Erhalt eines Gemisches; – Granulieren des Gemisches unter Erhalt eines Granulates oder Verpressen des Gemisches unter Erhalt eines Presslings.
  10. Pulverförmige Vormischung zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, umfassend amorphes Lercanidipin oder ein amorphes, pharmazeutisch annehmbares Salz von Lercanidipin sowie einen Hydrogelbildner.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024200335A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5- dioxo-14-(trifluoromethyl)-32 h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006089788A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Recordati Ireland Limited Lercanidipine free base
US20060211742A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-21 Recordati Ireland Limited Amorphous lercanidipine hydrochloride and uses thereof
WO2008027993A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules
CN101553211B (zh) * 2006-08-31 2012-01-04 欧兰德股份有限公司 包含弱碱性药物固溶体的药物递送系统
US20090285889A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Capricom Pharma Inc. Modified release formulations of dihydropyridine compounds and methods of making same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006089788A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Recordati Ireland Limited Lercanidipine free base
US20060211742A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-21 Recordati Ireland Limited Amorphous lercanidipine hydrochloride and uses thereof
WO2008027993A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hajime KONNO, Lynne S. TAYLOR: Influene of Different Polymers on the Crystallization Tendency of Moleculary Dispersed Amorphous Felodipine. Journal of Pharmaceutical Sciences, 95 (12), 2006, 2692-2705
Hajime KONNO, Lynne S. TAYLOR: Influene of Different Polymers on the Crystallization Tendency of Moleculary Dispersed Amorphous Felodipine. Journal of Pharmaceutical Sciences, 95 (12), 2006, 2692-2705 *
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Karthik NAGAPUDI; Janan JONA: Amorphous Active Pharmaceutical Ingredients in Preclinical Studies: Preparation, Characterization, and Formulation. In: Current Bioactive Compounds, 4, 2008, 213-224 *
Mohammad Mahiuddin TALUKDAR [et al.]: Comparative study on xanthan gum and hydroxypropylmethyl cellulose as matrices for controlled-release grug delivery. I. Compaction and in vitro drug release behaviour. In: International Journal of Pharmaceutics, 129(1-2), 1996, 233-241. *
SUN YUNZHE [et al.]: Nimodipine semi-solid capsules containing solid dispersion for improving dissolution. In: International Journal of Pharmaceutics 359 (1-2), 2008, 144-149. *
Yukiko YOKAI; Etsua YONEMOCHI; Katsuhide TERADA: Effects of sugar ester and hydroxypropyl methylcellulose on the physicochemical stability of amorphous cefditoren pivoxil in aqueous suspensions. In: International Journal of Pharmaceutics, 290, 2005, 91-99. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024200335A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5- dioxo-14-(trifluoromethyl)-32 h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide

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