DE10043282A1 - Verwendung von Inhibitoren der Amyloid-beta-Protein-Bildung - Google Patents
Verwendung von Inhibitoren der Amyloid-beta-Protein-BildungInfo
- Publication number
- DE10043282A1 DE10043282A1 DE2000143282 DE10043282A DE10043282A1 DE 10043282 A1 DE10043282 A1 DE 10043282A1 DE 2000143282 DE2000143282 DE 2000143282 DE 10043282 A DE10043282 A DE 10043282A DE 10043282 A1 DE10043282 A1 DE 10043282A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- hydrogen atom
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 11
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 title claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 title claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 title 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 title 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 title 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 92
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 77
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 29
- -1 tabletting aids Substances 0.000 description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 24
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 14
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 8
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical class O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 7
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 7
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical class 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021034 Hypometabolism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004566 building material Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000005404 thioheteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten vielfältiger Genese durch Hemmung der Bildung und Sekretion von Amyloid beta Protein. DOLLAR A Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Substanz, die die Bildung und Sekretion von Abeta verhindert, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten vielfältiger Genese.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren der Amyloid-β-Protein-
Bildung und/oder Amyloid-β-Protein-Sekretion zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Krankheiten mit Ausnahme der Alzheimer-Erkrankung, des Down-
Syndroms und cerebraler Hämorrhagien des holländischen Typs.
Die Ursache der Alzheimer Erkrankung ist unklar. Die Erkrankung ist gekennzeichnet
durch einen progredienten Verlust kognitiver Fähigkeiten und eine zunehmende
Atrophie des Gehirns, die durch bildgebende Verfahren (CT, MRT) in vivo sichtbar wird.
Die Diagnose wird gesichert durch den autoptischen Befund einer Vielzahl sogenannter
seniler Plaques, rundlicher Ablagerungen, in den Gehirnen der Erkrankten. Gestützt
durch den Befund, dass ein Bestandteil dieser Plaques, fibrilläres Amyloid-β-Protein
(Aβ), in vitro neurotoxisch ist, schreibt ein weitverbreitet akzeptiertes Konzept (Hardy
und Higgins, Science 256: 184, 1992) den Plaques die entscheidende pathogenetische
Bedeutung zu. Fibrilläres Aβ entsteht durch Konformationsänderung aus löslichem Aβ.
Lösliches Aβ ist ein normales zelluläres Stoffwechselprodukt das durch proteolytische
Spaltung aus einem grösseren membranständigen Protein, dem Amyloid Precursor
Protein (APP), entsteht. Vielfältige, zum Teil widersprüchliche zelluläre Wirkungen von
löslichem Aβ wurden beschrieben. So kann es sowohl neurotrophisch (Whitson et al.,
Science 243: 1488, 1989; Yankner et al., Science 250: 279, 1990) als auch neurotoxisch
(Shearman et al., Proc Natl Acad Sci USA 91: 1470, 1994) wirken. Insgesamt bestehen
derzeit aber keine konkreten Vorstellungen, wie lösliches Aβ in der
pathophysiologischen Kaskade, die zur Alzheimer Erkrankung führt, beteiligt sein
könnte.
Als Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung und des Down-Syndroms werden
in einer großen Zahl von Patentanmeldungen verschiedene Substanzen vorgeschlagen,
die die Bildung und Sekretion von Amyloid-β-Protein hemmen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese bekannten Wirkstoffe nicht nur zur
Behandlung der Alzheimer-Erkrankung und des Down-Syndroms geeignet sind, sondern
ebenso zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten vielfältiger Genese.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Verfahren zu beschreiben und
pharmazeutisch wirksame Substanzen anzugeben, die durch Hemmung der Bildung und
Sekretion von Amyloid-β-Protein beim Menschen und bei Säugetieren die Vorbeugung
und Behandlung von Krankheiten vielfältiger Genese bewirken.
Über die gesamte Dauer der Evolution lassen sich einheitliche, stereotype
Reaktionsweisen von Zellen erkennen, deren Muster durch einzellige Organismen
(Protisten) festgelegt und durch mehrzellige Lebewesen (Metazoa) variiert und
hierarchisiert, aber nicht entscheidend verändert wurden. Geraten Zellen unter
Nährstoffmangel oder metabolischen Stress, wird ihre metabolische Aktivität gedrosselt.
Zusätzlich werden zunächst hochkalorische Energiedepots mobilisiert (bei Metazoa
Depotfette, bei Protisten Polyhydroxybutyrat) und der Energiegewinnung zugeführt.
Demgegenüber wird die Verbrennung von Glucose gehemmt. Da es auch Ausgangsstoff
für eine Reihe von Zellbaustoffen und anabolen Prozessen ist, ist es dann zu wertvoll,
um als Brennstoff zu dienen. Reichen diese Notmaßnahmen nicht aus, wird auch bei
Metazoa ein von Protisten entwickeltes Programm aktiviert. Gehen bei Protisten die
Nahrungsquellen zur Neige, differenzieren sie sich in widerstandsfähigere Formen (z. B.
Sporen), die in der Lage sind, die aktuelle Notsituation zu überdauern. Da Einzeller über
keine ausreichenden intrazellulären Energiedepots verfügen und die Nahrungsquellen in
der Umgebung erschöpft sind, wird diese Umwandlung von Brennstoffen und
Bausteinen gespeist, die von toten Angehörigen der Kolonie stammen. Zwar haben
Mehrzeller Gewebe entwickelt, die hochkalorische Energiequellen speichern können
(Fettgewebe), trotzdem sind die anderen Gewebe unter dem Einfluss von Botenstoffen
(Hormone) nicht in der Lage, diese zu verwerten und werden in der Entwicklung von
differenzierten Strukturen dem dualen Differenzierungs-/Zelltod- (Apoptosis) Prozess
unterworfen. Dieselben Prozesse laufen bei gewebeschädigenden Einflüssen und
Reparationsvorgängen ab, die zu Dedifferenzierung/Apoptosis und
Redifferenzierung/Apoptosis Gleichgewichten führen. Da eine spezialisierte Funktion
von Geweben immer von ihrem Differenzierungszustand abhängt, geht dabei auch die
Funktion des Gewebes verloren.
Das Gehirn hat von allen Geweben den aktivsten Energie-Metabolismus und daher
lassen sich diese Vorgänge bei ihm am deutlichsten erkennen. Glucose ist im reifen
Gehirn fast ausschließlicher Energieträger. Nach längeren Hungerphasen oder akuten
metabolischen Stresssituationen (z. B. Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma) wird der
Energiebedarf des Gehirns in erheblichem Umfang auch durch Ketonkörper
(Hydroxybutyrat, Acetoacetat, Aceton) gedeckt, die in der Leber aus Fettsäuren
entstehen. Neurotransmitter spielen bei dieser Umstellung eine wesentliche Rolle.
Insbesondere das pro-glycolytische Acetylcholin wird unter diesen Umständen gehemmt
und das pro-ketonolytische GABA aktiviert.
Eine Gesamtsicht der zellulären Wirkungen von APP und seiner Metaboliten,
sekretiertes APP (sAPP) und lösliches Aβ, lässt erkennen, dass, abhängig von der
Menge und Zusammensetzung des Nährstoffangebots an die Zelle, APP eine zentrale
Rolle bei zellulären Stressreaktionen spielt. Das sAPP/Aβ Gleichgewicht mediiert dabei
in sowohl antagonistischer wie auch synergistischer Weise in einer Vielzahl von
Geweben zelluläre Deprivationsanpassungen. Insbesondere Aβ spielt in der Umstellung
von glycolytischem auf lipolytischen Katabolismus und im Differenzierung/Apoptose
Gleichgewicht eine entscheidende Rolle und integriert somit 'mehrzellige' und 'einzellige'
Stressantworten. Da ein APP-Homolog bereits bei Wirbellosen vitale Funktionen erfüllt
und APP bei Säugetieren in allen Geweben exprimiert wird, kann davon ausgegangen
werden, dass diese Prozesse phylogenetisch konserviert und ubiquitär sind und somit
Aβ bei den unterschiedlichsten Krankheitsprozessen ähnliche Funktionen erfüllt. Zum
Unterschied von einzelligen Organismen, stellt eine solche Reaktionsweise mit
Hypometabolismus und Dedifferenzierung bei mehrzelligen Lebewesen einen
biologischen, evolutionär aber fixierten Anachronismus dar, da in diesem internen Milieu
die Zellen von ausreichend Nährstoffen umgeben sind, diese aber aufgrund der
zellulären Wirkungen von Aβ nicht in die Zelle eindringen und dort verwertet werden
können. Eine Blockierung des zu Aβ führenden Stoffwechselweges kann daher den bei
den verschiedensten Krankheitsbildern eintretenden Funktionsverlust von Geweben und
den durch das Differentierungs/Apoptosis Gleichgewicht bedingten zusätzlichen Zelltod
verhindern.
Die verschiedensten Zellen im Körper geraten bei praktisch allen schädigenden
Prozessen jedweder Genese (z. B. traumatisch, entzündlich, ischämisch, degenerativ)
wie auch bei Alterungsprozessen in metabolischen Stress und damit wird der oben
beschriebene Circulus vitiosus angestossen und unterhalten. Auch eine Vorbeugung
von Alterungsvorgängen oder altersbedingter Erkrankungen (z. B. Bluthochdruck,
Diabetes mellitus, Arteriosklerose und ihre Folgeerscheinungen, rheumatische
Erkrankungen) und ihre Behandlung ist damit zu erreichen.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere die Verwendung der o. g. Inhibitoren zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Bluthochdruck, Diabetes mellitus,
Arteriosklerose, rheumatischen Erkrankungen, ischämischen Erkrankungen wie z. B.
Schlaganfall oder Herzinfarkt, traumatischen Erkrankungen, entzündlichen
Erkrankungen, Sepsis, Colitiden, Infektionserkrankungen, Autoimmunerkrankungen,
degenerativen und altersabhängigen Erkrankungen und/oder Ulcuserkrankungen.
Die Verabreichung der Medikamente bei Menschen und anderen Säugetieren kann oral,
sublingual, äusserlich oder parenteral geschehen. Die Menge des Mittels, die ausreicht
die vorbeschriebenen Krankheiten zu behandeln, richtet sich nach den üblichen
Faktoren wie Natur und Schwere der Störung und dem Gewicht des Säugetiers. Eine
Einheitsdosis wird im Normalfall 1 bis 1000 mg, vorteilhaft 1 bis 500 mg betragen. Die
Verabreichung der Einheitsdosis wird ein oder mehrmals täglich erfolgen.
Die Dosis-Einheit der aktiven Verbindung wird zweckmässigerweise in Zubereitungen
für orale, sublinguale, äusserliche oder parenterale Anwendung zugeführt. Als solches
werden pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen
oralen Präparaten, Pulvern, Salben, Lotios, Pasten, Suppositorien, injizierbaren und
infundierbaren Lösungen oder Suspensionen hergestellt.
Tabletten und Kapseln für orale und sublinguale Anwendung werden üblicherweise in
einer Dosis-Einheit angeboten und können konventionelle Träger- und Hilfsstoffe wie
Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierhilfen, Gleitmittel, Farbstoffe und
Geschmacksstoffe enthalten.
Als Füllstoffe können Zellulose, Mannitol, Laktose und ähnliche Substanzen verwendet
werden. Als Bindemittel können dienen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate.
Als Gleitmittel kann z. B. Magnesiumstearat eingesetzt werden.
Diese festen oralen Zubereitungen können durch übliche Methoden des Mischens,
Füllens und Tablettierens hergestellt werden.
Orale flüssige Zubereitungen können z. B. in Form von wässrigen oder öligen
Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren verwendet werden oder als
Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor
Gebrauch. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Additive wie
Suspensionsmittel z. B. Sorbitol, Sirup, Methylzellulose, Gelatin, Hydroxyethylzellulose,
Carboxymethylzellulose, Aluminiumstearat Gel oder Speisefette, emulgierende Agentien
wie Lezithin, nicht-wässrige Träger wie Speiseöle auch in veresterter Form mit Glyzerin
oder Äthanol und Konservierungsmittel wie Sorbinsäure enthalten.
Orale Formulierungen können auch Retardformulierungen sein wie z. B. Coat-Core
Zubereitungen und das Gastro-intestinale System (GITS).
Zur äusseren Behandlung sind Salben, Puder, Lotios, Pasten und Cremes vorgesehen.
Grundlagen der Salben sind Fette, Vaselin, Emulsionen vom Typ Wasser-in-Öl und Öl-
in-Wasser die auf konventionelle Weise hergestellt werden. Puder können z. B. Zinkoxid,
Titanoxid, Talkum oder Stärke enthalten. Durch Mischen von Puder und Wasser werden
Lotios, aus Pudern und Salben Pasten hergestellt.
Parenterale Formen enthalten aktive Substanzen und sterile Lösungsmittel. Die aktive
Substanz kann entweder gelöst oder als Suspension vorliegen. Konservierungsmittel
oder Puffersubstanzen können auch enthalten sein. Auch Iyophilisierte Formen sind
möglich.
Gesonderte Zubereitungen für den Human- wie Veterinärbereich sind vorgesehen.
Vorzugsweise handelt es sich bei den erfindungsgemäß zu verwendenden Inhibitoren
um folgende Wirkstoffe:
- 1. Verbindungen, die in der Patentanmeldung WO 00/24392 beschrieben sind,
nämlich insbesondere Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel
repräsentiert sind und die geeignet sind die Alzheimer'sche Krankheit etc. zu
behandeln, da sie durch einen Effekt auf die Inhibierung der Bildung von β-Amyloid
gekennzeichent sind: R1-Y-NH-A-CO-R2 worin R1 eine optional substituierte Aryl-
Gruppe, einen optional substituierten ungesättigten Heterozyclus oder eine
optional substituierte Alkyl-Gruppe repräsentiert; R2 repräsentiert eine optional
substituierte Amino-, eine optional substituierte Alkoxy- oder Hydroxy-Gruppe; -Y-
repräsentiert -CO-, etc.; und -A- repräsentiert eine Gruppe der Formel (I), etc.
worin einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogen, -S(O)n-X (worin n 0, 1 oder 2 ist und X eine optional substituierte Alkyl-, optional substituierte Aryl- oder eine optional substituierte ungesättigte Heterozyclus- Gruppe repräsentiert), eine optional substituierte Alkyl-Gruppe oder eine optional substituierte Aryl-Gruppe repräsentiert, während der andere Rest von R3 und R4 eine optional substituierte Aryl-Gruppe oder einen optional substituierten ungesättigten Heterocyclus repräsentiert. - 2. Verbindungen, die in der Patentanmeldung WO 00/09119 beschrieben sind,
nämlich insbesondere eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon, das geeignet ist, die
Aβ-Produktion zu inhibieren:
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkyl-Gruppel ist;
R1 ein Wasserstoffatom,
eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe;
eine (C2-C6)Alkenyl-Gruppe;
eine Phenyl-Gruppe oder eine substituierte Phenyl-Gruppe;
eine Phenyl(C1-C6)Alkyl-Gruppe oder eine substituierte Phenyl(C1-C6)Alkyl- Gruppe;
eine Phenyl(C2-C6)Alkenyl-Gruppe oder eine substituierte Phenyl(C2-C6)Alkenyl-Gruppe
eine Heterocyclyl-Gruppe oder eine substituierte Heterocyclyl-Gruppe;
eine Heterocyclyl(C1-C6)Alkyl-Gruppe oder eine substituierte Heterocyclyl(C1-C6)Alkyl-Gruppe;
eine Gruppe BSOnA-, worin n 0, 1 oder 2 ist und B ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine substituierte Phenyl- Gruppe, eine Heterocyclyl-Gruppe, eine substituierte Heterocyclyl-Gruppe, eine (C1-C6)Acyl-Gruppe, eine Phenacyl-Gruppe oder eine substituierte Phenacyl-Gruppe ist, und worin A eine (C1-C6)Alkylen-Gruppe repräsentiert;
eine Hydroxy-Gruppe oder eine (C1-C6)Alkoxy-Gruppe;
eine Amino-Gruppe, eine geschützte Amino-Gruppe, eine Acylamino-Gruppe, eine (C1-C6)Alkylamino-Gruppe oder eine Di-(C1-C6)Alkylamino-Gruppe;
eine Mercapto- oder eine (C1-C6)Alkylthio-Gruppe;
eine Amino(C1-C6)Alkyl-Gruppe, eine (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)Alkyl-Gruppe, eine di(C1-C6)Alkylamino(C1-C6)Alkyl-Gruppe, eine Hydroxy(C1-C6)Alkyl- Gruppe, eine Mercapto(C1-C6)Alkyl-Gruppe oder eine Carboxy(C1-C6)Alkyl- Gruppe, worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxyl-Gruppe optional geschützt oder die Carboxyl-Gruppe amidiert ist;
eine kurzkettige, Carbamoyl-substituierte Alkyl-Gruppe, eine mono(kurzkettiges Alkyl)Carbamoyl-Gruppe, eine di(kurzkettiges Alkyl)Carbamoyl-Gruppe, eine di(kurzkettiges Alkyl)Amino-Gruppe, oder eine Carboxy(kurzkettiges Alkanoyl)Amino-Gruppe; oder eine Cycloalkyl-Gruppe ist, oder
eine Cycloalkenyl-Gruppe oder ein nicht-aromatischer heterocyclischer Ring, der bis zu 3 Heteroatome enthält, wovon jedes (i) substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Haiogen, Cyano-Gruppe (-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, oxo-, -SH, -SR, -NHCOR, und -NHCO2R, worin R eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe oder eine Benzyl-Gruppe ist, und/oder (ii) an einen Cycloalkyl- oder heterocyclischen Ring fusioniert ist;
R2 eine (C1-C12)Alkyl-Gruppe,
eine (C2-C12)Alkenyl-Gruppe,
eine (C2-C12)Alkynyl-Gruppe,
eine Phenyl(C1-C6)Alkyl-Gruppe,
eine Heteroaryl(C1-C6)Alkyl-Gruppe,
eine Phenyl(C2-C6)Alkenyl-Gruppe,
eine Heteroaryl(C2-C6)Alkenyl-Gruppe,
eine Phenyl(C2-C6)Alkynyl-Gruppe,
eine Heteroaryl(C2-C6)Alkynyl-Gruppe,
eine Cycloalkyl(C1-C6)Alkyl-Gruppe,
eine Cycloalkyl(C2-C6)Alkenyl-Gruppe,
eine Cycloalkyl(C2-C6)Alkynyl-Gruppe,
eine Cycloalkenyl(C1-C6)Alkyl-Gruppe,
eine Cycloalkenyl(C2-C6)Alkenyl-Gruppe,
eine Cycloalkenyl(C2-C6)Alkynyl-Gruppe,
eine Phenyl(C1-C6)Alkyl)O(C1-C6)Alkyl-Gruppe ist, oder
eine Heteroaryl(C1-C6)AlkylO(C1-C6)Alkyl-Gruppe,
von denen jede optional substituiert sein kann mit
einer (C1-C6)Alkyl-Gruppe,
einer (C1-C6)Alkoxy-Gruppe,
einem Halogen,
einer Cyano-Gruppe (-CN),
einer Phenyl- oder Heteroaryl-Gruppe, oder
mit einer Phenyl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert mit
einer (C1-C6)Alkyl-Gruppe,
einer (C1-C6)Alkoxy-Gruppe,
einem Halogen, oder mit
einer Cyano-Gruppe (-CN);
R3 die charakterisierende Gruppe einer natürlichen oder nicht-natürlichen α- Aminosäure ist, in der jede funktionelle Gruppe geschützt sein kann; und
R4 eine Ester- oder Thioester-Gruppe ist,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Vermittelt wird in einem weiteren breiten Aspekt der Erfindung der Gebrauch einer Verbindung der Formel (I), wie in dem direkt vorhergehenden Paragraphen definiert, für die der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Säugetieren, die an Krankheiten leiden, die auf die Hemmung der Aβ-Produktion ansprechen.
In einem weiteren besonderen Aspekt der Erfindung ist die benutzte Verbindung eine der allgemeinen Formel (I) oben, worin
R, R1 und R4 wie oben mit Bezug auf Formel (I) definiert sind,
R2 eine (C1-C12)Alkyl-, (C2-C12)Alkenyl-, (C2-C12)Alkynyl-Gruppe,
eine Biphenyl(C1-C6)Alkyl-, Phenylheteroaryl(C1-C6)Alkyl-, Heteroarylphe nyl(C1-C6)Alkyl-Gruppe,
eine Biphenyl(C2-C6)Alkenyl-, Phenylheteroaryl(C2-C6)Alkenyl-, Heteroaryl phenyl(C2-C6)Alkenyl-Gruppe,
eine Phenyl(C2-C6)Alkynyl-, Heteroaryl(C2-C6)Alkynyl-Gruppe,
eine Biphenyl(C2-C6)Alkynyl-, Phenylheteroaryl(C2-C6)Alkynyl-, Heteroaryl phenyl(C2-C6)Alkynyl-Gruppe,
eine Phenyl(C1-C6)AlkylO(C1-C6)Alkyl-, oder eine Heteroa ryl(C1-C6)AlkylO(C1-C5)Alkyl-Gruppe ist,
wovon jede Gruppe an einem Ring-Kohlenstoffatom mit einer (C1-C6)Alkyl-Gruppe, einer (C1-C6)Alkoxy-Gruppe, einem Halogen, oder einer Cyano-Gruppe (-CN) optional substituiert sein kann; und worin
R3 eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, eine optional substituierte Benzyl-Gruppe, eine optional substituierte Phenyl-Gruppe, eine optional substituierte Heteroaryl- Gruppe; oder
die charakterisierende Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure ist, in der jede funktionale Gruppe geschützt sein kann, jede Aminogruppe acyliert sein kann und jede vorhandene Carboxyl-Gruppe amidiert sein kann; oder
eine heterocyclische (C1-C6)Alkyl-Gruppe, optional substituiert im heterocyclischen Ring;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate oder Solvate davon.
- 1. Verbindungen, die in der Patentanmeldung WO 00/07995 beschrieben sind,
nämlich insbesondere eine Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Pro-Drug davon, worin:
Q einem Rest -OR1 oder -NR1R2 entspricht;
R1 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus:
H;
(C1-C6)Alkyl substituiert mit 0-3 R1a,
(C2-C6)Alkenyl substituiert mit 0-3 R1a,
(C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 R1b,
(C6-C10)Aryl substituiert mit 0-3 R1b, und
5 bis 10 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-3 R1b;
R1a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, (C1-C6)Alkyl, OR14,
Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NR15R16, CF3,
(C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 R1b,
(C6-C10)Aryl substituiert mit 0-3 R1b, und
5 bis 6 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-3 R1b;
R1b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR15R16, CF3, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Halogenalkyl, und (C1-C4)Halogenalkoxy;
R2 unabhängig ausgewählt ist aus H, NH2, OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, (C3-C10)Kohlenstoffcyclus, (C6-C10)Aryl und 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus;
R3 -(CR7R7a)n-R4,
-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4,
-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4,
-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4,
-(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4,
-(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4,
-(CR7R7a)n-C (=O)-(CR7R7a)m-R4,
-(CR7R7a)n-N(R7b)C(=O)-(CR7R7a)m-R4,
-(CR7R7a)n-C(=O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4,
-(CR7R7a)n-N(R7b)S(=O)2-(CR7R7a)m-R4, oder
-(CR7R7a)n-S(=O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4 ist; wobei
n 0, 1, 2, oder 3 ist;
m 0, 1, 2, oder 3 ist,
R3a H, OH, eine (C1-C4)Alkyl-, (C1-C4)Alkoxy-, oder (C2-C4)-Alkenyloxy-Gruppe ist;
R4 H, OH, OR14a,
eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe substituiert mit 0-3 R4a,
eine (C2-C6)Alkenyl-Gruppe substituiert mit 0-3 R4a,
eine (C2-C6)Alkynyl-Gruppe substituiert mit 0-3 R4a,
ein (C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 R4b,
eine (C3-C10)Aryl-Gruppe substituiert mit 0-3 R4b, oder
ein 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-3 R4b ist;
R4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF3, (C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 R4b, (C6-C10)Aryl substituiert mit 0-3 R4b, oder 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-3 R4b;
R4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus ist H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR15R16, CF3, Acetyl, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Halogenalkyl, (C1-C4)Halogenalkoxy, und (C1-C4)Halogenthioalkoxy;
R5 H, OH14,
eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe substituiert mit 0-3 R5b,
eine (C1-C6)Alkoxy-Gruppe substituiert mit 0-3 R5b,
eine (C2-C6)Alkenyl-Gruppe substituiert mit 0-3 R5b,
eine (C2-C6)Alkynyl-Gruppe substituiert mit 0-3 R5b,
ein (C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 R5c,
eine (C6-C10)Aryl-Gruppe substituiert mit 0-3 R5c, oder
ein 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-3 R5c ist;
R5a H, OH, eine (C1-C4)Alkyl-, (C1-C4)Alkoxy-, (C2-C4)Alkenyl-, oder eine (C2-C4)Alkenyloxy-Gruppe ist;
R5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus:
H, (C1-C5)Alkyl, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NR15R16,
(C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 R5c,
(C6-C10)Aryl substituiert mit 0-3 R5c, oder
5 bis 10 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-3 R5c;
R5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR15R16, CF3, Acetyl, SCH3, S(=0)CH3, S(=O)2CH3, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Halogenalkyl, (C1-C4)Halogenalkoxy, und C1-C4)Halogenthioalkoxy;
R6 H;
eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe substituiert mit 0-3 R6a ,
ein (C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 R6b; oder
eine (C6-C10)Aryl-Gruppe substituiert mit 0-3 R6b ist;
R6a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, (C1-C6)Alkyl, OR14, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NR15R16, phenyl oder CF3;
R6b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR15R16, CF3, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkox (C1-C4)Halogenalk, und (C1-C4)Halogenalkoxy;
R7 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, CF3, und (C1-C4)Alkyl;
R7a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, CF3, Aryl und (C1-C4)Alkyl;
R7b unabhängig ausgewählt ist aus H und (C1-C4)Alkyl;
W ein Rest -(CR8R8a)p- ist,
p 0, 1, 2, 3, oder 4 ist;
R8 und R8a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl und (C3-C8)Cycloalkyl;
X eine Bindung,
eine (C6-C10)Aryl-Gruppe substituiert mit 0-3 RXb,
ein (C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 RXb, oder
ein 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-2 RXb ist;
RXb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR15R16, CF3, Acetyl, SCH3. S(=O)CH3, S(=O)2CH3, (C1-C5)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Halogenalkyl, (C1-C4)Halogenalkoxy, und (C1-C4)Halogenthioalkoxy;
Y eine Bindung ist oder -(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-;
t 0, 1, 2, oder 3 ist;
u 0, 1, 2, oder 3 ist;
R9 und R9a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C8)Cycloalkyl;
V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R19)-, -C(=O)NR19b-, -NR19bC (=O)-, -NR19bS(=O)2-, -S(=O)2NR19b-, NR19bS(=O)-, -S(=O)NR19b-, -C(=O)O-, oder -OC(=O)- ist;
Z eine (C1-C3)Alkyl-Gruppe substituiert mit 1-2 R12,
eine (C6-C10)Aryl-Gruppe substituiert mit 0-4 R12b,
ein (C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-4 R12b, oder
ein 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-3 R12b ist;
R12 eine (C6-C10)Aryl-Gruppe substituiert mit 0-4 R12b, ein (C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-4 R12b, oder ein 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-3 R12b ist;
R12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR15R16, CF3, Acetyl, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)Halogenalkyl, (C1-C4)Halogenalkoxy, und (C1-C4)Halogenthioalkoxy;
B ein 5 bis 10 gliedriges Lactam ist,
worin das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist;
worin jedes zusätzliche Lactam-Kohlenstoffatom substituiert ist mit 0-2 R11; und,
optional, das Lactam ein Heteroatom enthält das ausgewählt ist aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, und -N(R10)-;
R10 H, C(=O)R17, C(=O)OR17, C(=O)NR18R19, S(=O)2NR18R19, S(=O)2R17,
eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe substituiert mit 0-2 R10a,
eine (C6-C10)Aryl-Gruppe substituiert mit 0-4 R10b,
ein (C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 R10b, oder
ein 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus optional substituiert mit 0-3 R10b ist;
R10a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, (C1-C6)Alkyl, OR14, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NR15R16, CF3, oder Aryl substituiert mit 0-4 R10b;
R10b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR15R16, CF3, Acetyl, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Halogenalkyl, (C1-C4)Halogenalkoxy, und (C1-C4)Halogenthioalkoxy;
R11 - bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus
(C1-C4)Alkoxy, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NR18R19, C(=O)R17, C(=O)OR17,
C(=O)NR18R19, S(=O)2NR18R19, CF3,
(C1-C6)Alkyl substituiert mit 0-1 R11a,
(C6-C10)Aryl substituiert mit 0-3 R11b,
(C3-C10)Kohlenstoffcyclus substituiert mit 0-3 R11b, oder
5 bis 10 gliedriger Heterocyclus substituiert mit 0-3 R11b;
wobei alternativ zwei R11-Substituenten am selben oder an benachbarten Kohlenstoffatomen miteinander verbunden sein können um einen (C3-C6)Kohlenstoffcyclus oder einen Benzo-fusionierten Rest zu bilden;
R11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, (C1-C6)Alkyl, OR14, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NR15R16, CF3, oder Phenyl substituiert mit 0-3 R11b;
R11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I CN, NO2, NR15R16, CF3, Acetyl, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Halogenalkyl, (C1-C4)Halogenalkoxy, und (C1-C4)Halogenthioalkoxy;
R14 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)Alkyl, oder (C2-C6)Alkoxyalkyl;
R14a H, eine Phenyl-Gruppe, eine Benzyl-Gruppe, oder eine (C1-C4)Alkyl-Gruppe ist;
R15 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C1-C6)Alkyl und -S(=O)2-(C1-C6)Alkyl;
R16 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, (C1-C6)Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C1-C6)Alkyl und -S(=O)2-(C1-C6)Alkyl;
R17 H, eine Aryl-, eine Aryl-CH2-, eine (C1-C6)Alkyl-, oder eine (C2-C6)Alkoxyalkyl- Gruppe ist;
R18 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C1-C6)Alkyl und -S(=O)2-(C1-C6)Alkyl; und
R19 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C1-C6)Alkyl und -S(=O)2-(C1-C6)Alkyl; und
R19b H, eine (C1-C6)Alkyl-, eine (C3-C8)Cycloalkyl-, eine Phenyl-, eine Benzyl- oder eine Phenethyl-Gruppe ist; - 2. Verbindungen, die in der Patentanmeldung EP-A-0 778 266 beschrieben sind,
nämlich insbesondere Verbindungen der Formel I, ihre pharmazeutischen
Formulierungen, und ihre Anwendung in der Inhibierung der β-AP-Produktion bei
Patienten, die an AD leiden oder ein erhöhtes Risiko haben an AD zu erkranken
oder an anderen Störungen, die aus der β-AP Akkumulation in Gehirngewebe
entstehen. Die Verbindungen der Formel I beziehen auch pharmazeutisch
akzeptable Salze, die unter Zugabe von Säuren entstehen, und/oder Hydrate mit
ein.
In Formel I, haben die Symbole R1 bis R4 die folgende Bedeutung.
R1 ist ausgewählt aus (C4-C8)Alkyl, (C4-C6)Alkenyl, kurzkettiges Alkoxy kurzkettiges-Alkandiyl, R5-substituiertes (C3-C8)Cycloalkyl, R5-substituiertes (C3- C6)Cycloalkyl-kurzkettiges-Alkandiyl, und Ar-(CH2)n-. Ar kann R5-substituiertes Phenyl und Naphthylring sein, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine kurzkettige Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Mit 'kurzkettig' sind (C1-C6)Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen gemeint, die gerade oder verzweigt sein können. (C4-C8)Alkyl beinhaltet geradkettige und verzweigte Alkyl Gruppen. Kurzkettiges Alkoxy-kurzkettiges-Alkanediyl bedeutet solche Gruppen wie 1-Methylethoxyethyl. R5-substituiertes (C3-C6)Cycloalkyl würde Ringe von Cyclopropan bis Cyclohexan miteinbeziehen, die einen R5 Substituenten tragen. Diese Ringe können auch an das Stickstoffatom über eine kurzkettige Alkandiyl- Gruppe gebunden sein.
R2 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoffatom und Methyl.
R3 ist ausgewählt aus kurzkettiges Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl kurzkettiges-Alkandiyl, (C3-C6)Alkenyl, und Ar-(CH2)n-.
R4 ist ausgewählt aus R3, kurzkettiges Alkyl-thio-kurzkettiges Alkyl, und
worin R6 eine kurzkettige Alkyl-Gruppe ist. - 3. Verbindungen, die in der Patentanmeldung WO 95/09838 beschrieben sind,
nämlich insbesondere eine Verbindung mit der Formel IB oder das Hydrat, das
Stereoisomere, das Isostere oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon (von
denen angenommen wird, dass sie Verbindungen der Formel IA entsprechen, die
bisher nicht offenbart wurden):
Ka-P4 a-P3 a-P2 a-NH-CH(Ra)-[C(=O)]n-Xa
(Peptid Sequenz Nr. 2)
IB
worin
Xa H, CHF2, CF3, CF2F3, CF2CH2NHC(=O)R1 a, CHFCH2NHC(=O)R1 a, F2C(=O)Wa, C(=O)NHR1 a, B(OH)2 oder C(=O) R1 a ist,
vorausgesetzt dass,
wenn Xa H ist, Ra dann CH2Si((C1-C6)Alkyl)2 (C1-C6)Alkenyl, CH2CH(CF3)2, CH2CH(CH3)(CF3), Benzyl substituiert mit Benzoyl, NHC(=O)R1 a, NHC(=NH)NH2, Halogen, oder Hydroxy ist;
wenn Xa CF3, CHF2, C(=O)NHR1 a oder CF2C(=O)NHR1 a ist, Ra dann nicht (C1-C10)Alkyl, Benzyl oder Benzyl substituiert mit einem Hydroxy-Rest ist;
wenn Xa CF2CH2NHC(=O)R1 a ist, Ra dann nicht (C1-C10)Alkyl, Benzyl, (CH2)m-Naphthyl oder Benzyl substituiert mit einem Hydroxy-Rest ist;
wenn Xa CF2C(=O)NH-Benzyl ist, Ra dann nicht Benzyl, t-Butyl, CH2Si(CH3)3, oder (CH2)m-Naphthyl ist;
wenn Xa CF2C(=O)NHR1, ist, Ra dann nicht Benzyl substituiert mit (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkyoxyalkyl, Benzyloxy oder -O-(CH2)m-Phenyl ist; und
wenn Xa C(=O)Ra ist, Ra dann nicht (C1-C4)Alkyl, Benzyl, (C1- C4)Alkylen-O-(C1-C10)Alkyl, oder (CH2)m-Naphthyl ist;
Ra (C1-C10)Alkyl, Benzyl, CH2Si((C1-C6)Alkylkyl)2(Ya), (C1-C4)Alkylen-O-O-R1 a CH2CH(CF3)2, CH2CH(CH3) (CF3), (CH2)m-Naphthyl, oder ein substituiertes Benzyl ist, wobei die Substitution durch 1, 2 oder 3 Substituenten erfolgen kann die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, Benzyloxy, Hydroxy, NHC(= NH)NH2, NR1 aH, NO2, -O-(CH2)m-Aryl, NHC(=O)R1 a oder Halogen, worin
m gleich 1 oder 2 ist;
Ya eine (C1-C6)Alkyl-, (C1-C6)Alkenyl-, Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe ist;
n gleich 1 ist, außer wenn Xa gleich B(OH)2 ist, wobei dann n gleich null ist;
R1 a ein Wasserstoffatom, eine (C1-C6)Alkyl-, eine Aryl- oder eine Arylalkyl-Gruppe ist,
P2 a eine Bindung, -HN-CH[CH2Si(C1-6 alkyl)2(Ya)]C(=O)- oder ein Rest aus Leu, Ala, Met, Ile, Val, Nva, Nle, Phe, Asp, Ser, Pro, Hist, Cyclopentylglycine, Cyclohexylglycine, oder tert Leucine ist;
P3 a eine Bindung oder ein Rest aus Val, Leu, Ile oder Met ist;
P4 a eine Bindung oder ein Rest aus Val, Leu, Ile oder Met ist;
Ka ein Wasserstoffatmom, eine Desamino-Gruppe, Formyl, Acetyl, Succinyl, Benzoyl, t-Butyloxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Tosyl, Dansyl, Isovaleryl, Methoxysuccinyl, 1-Adamantanesulphonyl, 1-Adamantaneacetyl, 2-Carboxybenzoyl, Phenylacetyl, t-Butylacetyl, bis[(1-Naphthyl)methyl]acetyl, ein Rest -Aa-Rz a, in dem
und in dem Rz a eine Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe ist, in der die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, die geeigneterweise mit 1 bis 3 Resten substituiert sind die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylearbonylamin, worin die Alkyl Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolyl, und Acylsulfonamid (d. h., Acylaminosulfonyl und Sulfonyiaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, dass wenn das Acylsulfonamid einen Aryl-Rest enthält, der Aryl-Rest zusätzlich substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Jod und Nitro; und solchen anderen, ein terminales Amin schützenden Gruppen, die funktionell damit äquivalent sind,
oder
worin Za gleich N oder CH ist, und worin Da eine Gruppe aus den Formeln
ist, worin R'a ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe ist. - 4. Verbindungen, die in dem US-Patent 5,552,426 beschrieben sind, nämlich
insbesondere Verbindungen mit der Formel I
worin:
R1 ein Wasserstoffatom, eine (C1-C12)Alkyl-Gruppe, eine (C1-C6)Alkoxy-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine (C3-C8)Cycloalkyl-Gruppe, eine Naphthyl-Gruppe, ein Heterocyclus, ein ungesättigter Heterocyclus, eine Phenyl- (C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, eine Naphthyl-(C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, eine Heterocyclus-(C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, eine ungesättigter Heterocyclus- (C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, eine Phenyl-(C1-C6)Alkoxy-Gruppe, eine Naphthyl(C1-C6)Alkoxy-Gruppe, eine Heterocyclus-(C1-C6)Alkoxy-Gruppe, oder eine ungesättigter Heterocyclus-(C1-C6)Alkoxy-Gruppe ist,
wobei jeweils die Gruppen Phenyl, Naphthyl, Heterocyclus, (C3-C8)Cycloalkyl, oder ungesättigter Heterocyclus optional substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Resten die unabhängig ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus Heterocyclus- (C1-C6)Alkylidenyl-, ungesättigter Heterocyclus-(C1-C6)Alkylidenyl-, Hydroxy, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluoromethyl, Nitro, Amino, Cyano, (C1-C6)Alkylamino, und (C1-C6)Alkylthio;
R2 ein Wasserstoffatom, eine (C1-C12)Alkyl-Gruppe, eine (C1-C6)Alkoxy-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine (C3-C8)Cycloalkyl-Gruppe, eine Naphthyl-Gruppe, ein Heterocyclus, ein ungesättigter Heterocyclus, eine Phenyl- (C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, eine Naphthyl-(C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, eine Heterocyclus-(C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, eine ungesättigter Heterocyclus-(C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, eine Phenyl-(C1-C6)Alkoxy-Gruppe, eine Naphthyl-(C1-C6)Alkoxy-Gruppe, eine Heterocyclus-(C1-C6)Alkoxy- Gruppe, oder eine ungesättigter Heterocyclus-(C1-C6)Alkoxy-Gruppe ist,
wobei jeweils die Gruppen Phenyl, Naphthyl, Heterocyclus, (C3-C8)Cycloalkyl, oder ungesättigter Heterocyclus optional substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Resten die unabhängig ausge wählt sind aus einer Gruppe bestehend aus Phenyl-(C1-C6)Alkylidenyl-, Naphthyl-(C1-C6)Alkylidenyl-, Heterocyclus-(C1-C6)Alkylidenyl-, unge sättigter Heterocyclus-(C1-C6)Alkylidenyl-, Phenyl-(C1-C6)Alkoxy-, Naphthyl-(C1-C6)Alkoxy-, Heterocyclus-(C1-C6)Alkoxy-, oder unge sättigter Heterocyclus-(C1-C6)Alkoxy-, Hydroxy, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluoromethyl, Nitro, Amino, Cyano, (C1-C6)Alkylamino, und (C1-C6)Alkylthio;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Nitro-Gruppe, eine (C1-C6)Alkanoyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, eine (C1-C6)Alkoxy-Gruppe, eine (C3-C8)Cycloalkyl-Gruppe, ein Heterocyclus, ein ungesättigter Heterocyclus, ein Halogen, eine (C1-C6)Alkylthio-Gruppe, eine Hydroxy-(C1-C6)Alkylidenyl- Gruppe, eine Hydroxy-((C1-C6)Alkylidenyl)amino-Gruppe, eine R4R5N-Gruppe, eine R4R5N-(C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, eine R4R5N-(C1-C6)Alkoxy-Gruppe, eine Hydroxy-(C1-C6)Alkyl-Gruppe, eine Heterocyclus-(C1-C6)Alkoxy-Gruppe, eine Amino(C1-C6)Alkylidenyl-Gruppe, oder eine Trifluoromethyl-Gruppe ist,
wobei R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, Aryl, Heterocyclus, ungesättigter Heterocyclus, Aryl-(C1-C6)Alkylidenyl-, Heterocyclus-(C1-C6)Alkylidenyl-, ungesättigter Heterocyclus- (C1-C6)Alkylidenyl-, und Wasserstoff, oder R4 und R5 verbunden sind um ein (C3-C8)Cycloalkyl zu bilden,
wobei jeweils die Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen substituiert sein können mit einem oder mehreren Halogenen, Amino-Gruppen, oder Nitro- Gruppen, und
wobei jeweils die Aryl-Gruppen, die ungesättigten heterocyclischen Gruppen, oder die heterocyclischen Gruppen substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Resten die unabhängig ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluoromethyl, Nitro, Amino, Cyano, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkylamino, und (C1-C6)Alkylthio;
unter dem Vorbehalt dass nicht mehr als einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. - 5. Verbindungen, die in dem US-Patent 5,624,937 beschrieben sind, nämlich
insbesondere eine Verbindung der Formel
in der
Z O oder S ist;
R11 ein Halogenatom ist;
R12 ein Halogenatom oder eine Trifluoromethyl-Gruppe ist;
X S, SO, SO2, O oder NH ist; und
R4 eine Naphthyl-Gruppe, eine Quinolinyl-Gruppe, eine Benzimidazolyl-Gruppe, eine Pyridyl-Gruppe, eine Pyridazinyl-Gruppe, eine Benzoxazolyl-Gruppe oder eine Benzothiazolyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus einem Halogenatom, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Nitro, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, Halogen(C1-C4)Alkyl, und Phenyl;
oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon. - 6. Verbindungen, die in der Patentanmeldung WO 98/22433 beschrieben sind,
nämlich insbesondere eine Verbindung oder eine Mischung von Verbindungen die
wirksam sind, die zelluläre Freisetzung und/oder Synthese des β-Amyloid-Peptids
zu hemmen, wobei besagte Verbindungen durch Formel I repräsentiert werden:
worin
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus- 1. Alkyl, Alkenyl, Alkaryl, Alkcycloalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl und Heterocyclus, worin die Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Halogen, Nitro, Thioalkoxy, und Thioaryloxy;
- 2. einer substuierten Phenyl-Gruppe der Formel II:
worin R ist eine Alkylen-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist,
Ra und Ra' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Hydroxy, Fluor und Methyl;
Rb und Rb' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Cyano, Cycloalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Nitro, Trihalomethyl, Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, und -C(O)R4, wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Alkoxy und Aryloxy; und
Rc ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl, Cyano, Halogen, Nitro, und wobei Rb and Rc aneinander gebunden sind um mit dem Phenyl-Ring einen Methylenedioxy-Ring zu bilden; und
wenn Rb und/oder Rb' und/oder Rc Fluor, Chlor, Brom und/oder Nitro ist, dann Ra und/oder Ra' auch Chlor sein können; und - 3. einer 1- oder 2-Naphthyl-Gruppe substituiert an den Positionen 5, 6, 7 und/oder 8 mit 1 bis 4 Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalomethyl, und Thioalkoxy;
R3 und R3' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:- 1. einem Wasserstoffatom, unter dem Vorbehalt dass nicht beide Reste, R3 und R3', ein Wasserstoffatom sein können;
- 2. einer Alkyl-Gruppe, unter dem Vorbehalt dass wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, dass dann die R3'-Alkyl-Gruppe eine lineare Kohlenstoffkette mit einer Länge von mindestens 5 Kohlenstoffatomen ab dem Stickstoffatom ist, wobei die Kette optional substituiert sein kann mit einer oder mehreren Alkyl-Gruppen und unter dem weiteren Vorbehalt dass, wenn beide Gruppen R3 und R3' eine Alkyl-Gruppe sind, dann wenigstens eine der Alkyl-Gruppen eine Kohlenstoffkettenlänge von mindestens 5 Kohlenstoffatomen hat und die Kette optional substituiert sein kann mit einer oder mehreren Alkyl-Gruppen;
- 3. einer Gruppe -(R7)n(W)p, worin R7 eine Alkylen-Gruppe ist, W
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
wobei R5, R5', R9 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxyl- Gruppe, einer Alkyl-Gruppe, einer substituierten Alkyl-Gruppe, ei ner Alkoxy-Gruppe, einer substituierten Alkoxy-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Alkylamino-Gruppe, einer Dialkylamino- Gruppe, einer Aryl-Gruppe, einer Acyl-Gruppe, einer Acylamino- Gruppe, einer Acyloxy-Gruppe, einer Aminoacyl-Gruppe, einer Cy ano-Gruppe, einer Cycloalkyl-Gruppe, einem Halogen, einer Car boxyl-Gruppe, einer Carboxylester-gruppe, einer Heteroaryl- Gruppe und einem Heterocyclus; und
R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxyl-Gruppe, einer Alkyl-Gruppe, einer substituierten Alkyl-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Alkylamino-Gruppe, einer Dialkylamino-Gruppe, einer Aryl-Gruppe, einer Acyl-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einer Acyloxy- Gruppe, einer Alkoxy-Gruppe, einer substituierten Alkoxy-Gruppe, einer Aminoacyl-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Cycloalkyl- Gruppe, einem Halogen, einer Carboxyl-Gruppe, einer Carboxylester-Gruppe, einer Heteroaryl-Gruppe, einem Heterocyclus und wobei R6 und entweder R5 oder R5' aneinandergebunden sind, um einen heterocyclischen Ring aus 4 bis 10 Atomen zu bilden, der 1 bis 3 Heteroatomen besitzt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
unter dem Vorbehalt dass wenn n gleich null ist, R9 und R9' einem Wasserstoffatom entsprechen;
(ii) einer Heteroaryl-Gruppe; und
(iii) einem N-Heterocyclus, unter dem Vorbehalt, dass, wenn W ein N-Heterocyclus ist, dann n nicht gleich null ist; und
n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist, und
p eine ganze Zahl von 1 bis 3, ist unter dem Vorbehalt, dass, wenn n gleich null ist, dann p gleich 1 ist, und - 4. einer Gruppe -CH(ϕ)CH2C(O)O-Q, wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Alkyl-Gruppe, einer Aryl-Gruppe, einer Heteroaryl-Gruppe und einem Heterocyclus,
X'' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe oder Fluor ist, oder X' und X'' zusammen eine Oxo-Gruppe bilden
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Bindung, die R1 kovalent an -CX'X''-, an Sauerstoff oder an Schwefel bindet, und worin
unter dem Vorbehalt, dass, wenn R1 eine Phenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl- Gruppe ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Gruppe ist die R1 kovalent an -CX'X''- bindet, m gleich null ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R3' eine Gruppe -(R7)n (W)p ist, wobei n gleich null ist und p gleich eins ist und W eine Gruppe
ist, dann (i) R5, R5', R9, R9'' und R6 nicht alles Wasserstoffatome sind und (ii) R5,
R5', R9, R9' Wasserstoffatome sind und R6 eine Methoxy-Gruppe ist;
unter dem weiteren Vorbehalt, dass, wenn R1 eine 3,5-Difluorophenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Gruppe ist die R1 kovalent an -CX'X''- bindet, m gleich null ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R3' ein Gruppe -(R7)n(W)p ist, wobei n gleich eins ist und p gleich eins ist, R7 eine Ethylen- Gruppe ist und W eine Gruppe
ist, dann R5, R5', R9, R9' und R6 nicht alles Wasserstoffatome sind; und
unter der noch weiteren Voraussetzung, dass, wenn R1 eine 3,5-Difluorophenyl- Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Gruppe ist die R1 kovalent an -CX'X''- bindet, und m gleich null ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R3' eine Gruppe -(R7)n (W)p ist, wobei n gleich null ist und p gleich eins ist, W eine Gruppe
ist und R5', R9, R9' Wasserstoffatome sind, dann R5 und R6 nicht fusioniert sind, um mit dem Phenyl-Ring, an den sie gebunden sind, eine Phthalimido-Gruppe zu bilden. - 7. Verbindungen, die in der Patentanmeldung WO 98122494 beschrieben sind,
nämlich insbesondere eine Verbindung oder eine Mischung von Verbindungen
die wirksam sind, die zelluläre Freisetzung und/oder Synthese des β-Amyloid-
Peptids zu hemmen, wobei besagte Verbindungen durch Formel I repräsentiert
sind:
worin
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Alkynyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkynyl, substituiertes Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus;
jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Methyl und R3 zusammen mit R4 fusioniert sein kann, um eine cyclische Struktur mit 3 bis 8 Atomen zu bilden, die optional mit einer Aryl- oder Heteroaryl- Gruppe fusioniert ist;
jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl und substituiertes Alkynyl;
jedes R5 ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und Methyl oder zusammen mit R4 eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bildet;
X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)Y und -C(S)Y, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus- 1. Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppen,
- 2. substituiertem Alkyl-Gruppen, unter dem Vorbehalt, dass die Substitution an besagtem substituiertem Alkyl α-Halogenalkyl, α- Diazoalkyl, α-OC(O)Alkyl, oder α-OC(O)Aryl Gruppen nicht enthalten,
- 3. Alkoxy- oder Thioalkoxy-Gruppen,
- 4. substituierte Alkoxy- oder substituierte Thioalkoxy-Gruppen;
- 5. Hydroxy-Gruppen,
- 6. Aryl-Gruppen,
- 7. Heteroaryl-Gruppen,
- 8. heterocyclische Gruppen,
- 9. -NR'R", wobei R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus, wobei einer der Reste R' oder R'' eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe ist, und wobei R' und R'' miteinander eine cyclische Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden, die optional 1 bis 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, die optional substituiert sind mit einem oder mehreren Alkyl-, Alkoxy- oder Carboxylalkyl Gruppen, enthält,
- 10. -NHSO2-R8, wobei R8 ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus,
- 11. -NR9NR10R10, wobei R9 Wasserstoffatom oder Alkyl ist, und jedes R10 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoffatom, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus, und
- 12. -ONR9[C(O)O]2R10, wobei z gleich null oder eins ist, R9 und R10 wie oben definiert sind;
X' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, oder Fluor ist;
X'' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, oder Fluor ist, oder X' und X'' zusammen eine oxo-Gruppe bilden,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Bindung, die R1 kovalent an -CX'X''-, Sauerstoff und Schwefel bindet;
n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; und
pharmazeutisch akzeptable Salze davon unter den Vorbehalten dass:
A. wenn R1 eine Phenyl-Gruppe oder eine 3-Nitrophenylgruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 eine Gruppe -CH(OH)CH3 ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -C(O)OH;
B. wenn R1 eine Phenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 eine Gruppe -CH(OH)CH3 abgeleitet von D-Threonin ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -C(O)OH oder -C(O)OCH3;
C. wenn R1 eine Phenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R4 eine Benzyl- Gruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X eine Methoxycarbonyl-Gruppe ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist R3 nicht Methyl;
D. wenn R1 eine iso-Propyl-Gruppe ist, R2 eine Gruppe -CH2C(O)NH2 ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 eine iso-Butyl-Gruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X'' sind Wasserstoffatome, Z ist eine Bindung, und n ist 1, dann ist X nicht -C(O)OCH3;
E. wenn R1 eine Phenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X eine Gruppe -C(O)OCH3 ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann bilden R3, das Stickstoffatom, das an R3 gebunden ist, und R4 nicht 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl oder Pyrrolidin-2-yl;
F. wenn R1 eine Phenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X eine Gruppe -C(O)OCH3 ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist R4 nicht 4-Amino-n-butyl;
G. wenn R1 eine 3-Nitrophenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 eine Gruppe -CH(OH)CH3 ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -C(O)NH2 oder -CH2OH;
H. wenn R1 eine Phenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X eine Gruppe -CH2OCH3 ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist R4 nicht Benzyl oder Ethyl;
I. wenn R1 eine 3,5-Difluorophenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 eine Methyl-Gruppe ist, R4 eine Methyl-Gruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom ist X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -CHOHϕ;
J. wenn R1 eine 3,5-Difluorophenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 eine Phenyl-Gruppe abgeleitet aus D- Phenylglycine ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -CHOHϕ oder -CH2OH;
K. wenn R1 eine N-(2-Pyrrolidinonyl)-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 eine Benzyl-Gruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -C(O)OCH3;
L. wenn R1 eine 3,5-Difluorophenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe abgeleitet aus D-Alanin ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 eine Phenyl- Gruppe abgeleitet aus D-Phenylglycin ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -C(O)NH-Benzyl;
M. wenn R1 eine 3,5-Difluorophenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 ein Wasserstoffatom ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -CH2OH;
N. wenn R1 eine 3,5-Difluorophenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 eine 4-Phenylphenyl-Gruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -C(O)NHC(CH3)3; und
O. wenn R1 eine 3,5-Difluorophenyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 eine Phenyl-Gruppe abgeleitet aus D-Phenylglycine ist, R5 ein Wasserstoffatom ist, X' und X'' Wasserstoffatome sind, Z eine Bindung ist, und n gleich 1 ist, dann ist X nicht -C(O)NHCH(CH3)ϕ. - 8. Verbindungen, die in der Patentanmeldung WO 00/31021 beschrieben sind,
nämlich insbesondere Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I)
repräsentiert sind,
Salze davon oder Pro-Drugs derselben, die eine ausgezeichnete Wirkung in der Hemmung der Produktion/Sekretion des β-Amyloid-Proteins haben, worin Ar eine aromatische Gruppe repräsentiert; X und Y jeweils eine divalente Gruppe ausgewählt aus -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- und -COO- (worin R8 H, Hydrocarbyl oder Acyl repräsentiert) repräsentieren, oder eine divalente aliphatische (C1-C6)Hydrocarbyl-Gruppe, die optional eine oder zwei dieser divalenten Gruppen enthält; R1 und R2 jeweils H oder eine (C1-C6)Alkyl- Gruppe repräsentieren, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Stickstoff-enthaltenden Heterocyclus bilden können, und der Ring A einen monocyclischen aromatischen Ring repräsentiert. - 9. Verbindungen, die in der Patentanmeldung WO 99/32453 beschrieben sind,
nämlich insbesondere eine Verbindung der Formel I:
worin
W ein substituiertes ε-Caprolactam ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
worin
Ring A zusammen mit den Atomen des ε-Caprolactams, an das er gebunden ist, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl und Heterocyclus, bildet;
Ring B zusammen mit den Atomen des ε-Caprolactams, an das er gebunden ist, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl und Heterocyclus, bildet;
Ring C zusammen mit den Atomen des ε-Caprolactams, an das er gebunden ist, eine Heteroaryl-Gruppe oder einen heterocyclischen Ring bildet;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und einer amino-blockierenden Gruppe;
jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkynyl, substituiertes Alkynyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclus;
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkynyl, substituiertes Alkynyl, Acyl, Aryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl und Heterocyclus;
jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkynyl, substituiertes Alkynyl, Aryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl und Heterocyclus;
m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
und Salze davon.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispiels erläutert:
50 mg 5-amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-one wurden unter Mitverwendung von Polysorbat, Glycerol, Sorbitol, Zellulose und Talkum als Träger- und Hilfsstoffe in bekannter Weise zu Tabletten verarbeitet.
50 mg 5-amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-one wurden unter Mitverwendung von Polysorbat, Glycerol, Sorbitol, Zellulose und Talkum als Träger- und Hilfsstoffe in bekannter Weise zu Tabletten verarbeitet.
Claims (2)
1. Verwendung von Inhibitoren der Amyloid-β-Protein-Bildung und/oder Amyloid-β-
Protein-Sekretion zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Krankheiten mit Ausnahme der Alzheimer-Erkrankung, des Down-Syndroms und
cerebraler Hämorrhagien des holländischen Typs.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Inhibitoren zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Bluthochdruck, Diabetes
mellitus, Arteriosklerose, rheumatischen Erkrankungen, ischämischen
Erkrankungen wie z. B. Schlaganfall oder Herzinfarkt, traumatischen
Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, Sepsis, Colitiden,
Infektionserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, degenerativen und alters
abhängigen Erkrankungen und/oder Ulcuserkrankungen verwendet werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000143282 DE10043282A1 (de) | 2000-09-02 | 2000-09-02 | Verwendung von Inhibitoren der Amyloid-beta-Protein-Bildung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000143282 DE10043282A1 (de) | 2000-09-02 | 2000-09-02 | Verwendung von Inhibitoren der Amyloid-beta-Protein-Bildung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10043282A1 true DE10043282A1 (de) | 2002-03-28 |
Family
ID=7654753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2000143282 Ceased DE10043282A1 (de) | 2000-09-02 | 2000-09-02 | Verwendung von Inhibitoren der Amyloid-beta-Protein-Bildung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10043282A1 (de) |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006006172A3 (en) * | 2004-07-15 | 2006-05-04 | Univ Ramot | Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections |
| US7491699B2 (en) | 2002-12-09 | 2009-02-17 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures and methods of generating and using the same |
| US7504383B2 (en) | 2003-01-07 | 2009-03-17 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same |
| US7625707B2 (en) | 2003-10-02 | 2009-12-01 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same |
| US7732479B2 (en) | 2004-08-19 | 2010-06-08 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Compositions for treating amyloid associated diseases |
| US7781396B2 (en) | 2002-01-31 | 2010-08-24 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease |
| US7786086B2 (en) | 2004-09-08 | 2010-08-31 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same |
| US7879212B2 (en) | 2005-11-03 | 2011-02-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructure-coated electrodes |
| US8007847B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-08-30 | Eytan Biderman | Feeding formula appliance |
| US8019818B2 (en) | 2005-01-18 | 2011-09-13 | Zlango Ltd. | Communications network system and methods for using same |
| US8372880B2 (en) | 2003-09-25 | 2013-02-12 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases |
| US8375327B2 (en) | 2005-01-16 | 2013-02-12 | Zlango Ltd. | Iconic communication |
| US8563273B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-10-22 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Method of screening for compounds that disaggregate amyloid aggregates |
| US8568637B2 (en) | 2004-08-02 | 2013-10-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Method of forming a fiber made of peptide nanostructures |
| US8697634B2 (en) | 2002-01-31 | 2014-04-15 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides and methods using same for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease |
| US8775526B2 (en) | 2006-01-16 | 2014-07-08 | Zlango Ltd. | Iconic communication |
| US9096645B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-08-04 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Dipeptide analogs for treating conditions associated with amyloid fibril formation |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552426A (en) * | 1994-04-29 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide |
| US5624937A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
| US5977074A (en) * | 1993-10-01 | 1999-11-02 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of β-amyloid protein production |
| US6015831A (en) * | 1998-01-16 | 2000-01-18 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Thiophene nitrone compounds |
| WO2000007995A1 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | SUCCINOYLAMINO LACTAMS AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
| WO2000009119A1 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of beta-amyloid production |
| WO2000012102A1 (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Proteotech, Inc. | Blended compositions for treatment of alzheimer's disease and other amyloidoses |
| WO2000024390A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
-
2000
- 2000-09-02 DE DE2000143282 patent/DE10043282A1/de not_active Ceased
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977074A (en) * | 1993-10-01 | 1999-11-02 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of β-amyloid protein production |
| US5552426A (en) * | 1994-04-29 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide |
| US5624937A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
| US6015831A (en) * | 1998-01-16 | 2000-01-18 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Thiophene nitrone compounds |
| WO2000007995A1 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | SUCCINOYLAMINO LACTAMS AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
| WO2000009119A1 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of beta-amyloid production |
| WO2000012102A1 (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Proteotech, Inc. | Blended compositions for treatment of alzheimer's disease and other amyloidoses |
| WO2000024390A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7781396B2 (en) | 2002-01-31 | 2010-08-24 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease |
| US8993510B2 (en) | 2002-01-31 | 2015-03-31 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides and methods using same for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease |
| US8697634B2 (en) | 2002-01-31 | 2014-04-15 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides and methods using same for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease |
| US8012929B2 (en) | 2002-01-31 | 2011-09-06 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated diseases |
| US8563273B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-10-22 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Method of screening for compounds that disaggregate amyloid aggregates |
| US8053554B2 (en) | 2002-12-09 | 2011-11-08 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures and methods of generating and using the same |
| US7491699B2 (en) | 2002-12-09 | 2009-02-17 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures and methods of generating and using the same |
| US8927689B2 (en) | 2002-12-09 | 2015-01-06 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures and methods of generating and using the same |
| US8350004B2 (en) | 2002-12-09 | 2013-01-08 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures and methods of generating and using the same |
| US8501697B2 (en) | 2003-01-07 | 2013-08-06 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same |
| US7504383B2 (en) | 2003-01-07 | 2009-03-17 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same |
| US8017586B2 (en) | 2003-01-07 | 2011-09-13 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same |
| US8314069B2 (en) | 2003-01-07 | 2012-11-20 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same |
| US8372880B2 (en) | 2003-09-25 | 2013-02-12 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases |
| US7625707B2 (en) | 2003-10-02 | 2009-12-01 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same |
| US8007847B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-08-30 | Eytan Biderman | Feeding formula appliance |
| WO2006006172A3 (en) * | 2004-07-15 | 2006-05-04 | Univ Ramot | Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections |
| US8568637B2 (en) | 2004-08-02 | 2013-10-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Method of forming a fiber made of peptide nanostructures |
| US9394628B2 (en) | 2004-08-02 | 2016-07-19 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Method of forming a fiber made of peptide nanostructures |
| US7732479B2 (en) | 2004-08-19 | 2010-06-08 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Compositions for treating amyloid associated diseases |
| US7786086B2 (en) | 2004-09-08 | 2010-08-31 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same |
| US8375327B2 (en) | 2005-01-16 | 2013-02-12 | Zlango Ltd. | Iconic communication |
| US8019818B2 (en) | 2005-01-18 | 2011-09-13 | Zlango Ltd. | Communications network system and methods for using same |
| US7879212B2 (en) | 2005-11-03 | 2011-02-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructure-coated electrodes |
| US8775526B2 (en) | 2006-01-16 | 2014-07-08 | Zlango Ltd. | Iconic communication |
| US9096645B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-08-04 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Dipeptide analogs for treating conditions associated with amyloid fibril formation |
| US9630989B2 (en) | 2010-11-15 | 2017-04-25 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Dipeptide analogs for treating conditions associated with amyloid fibril formation |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE602004010531T2 (de) | Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma | |
| DE10043282A1 (de) | Verwendung von Inhibitoren der Amyloid-beta-Protein-Bildung | |
| DE2711451C2 (de) | ||
| DE10154689A1 (de) | Substituierte Aminoketonverbindungen | |
| DE10150203A1 (de) | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV | |
| DE19823831A1 (de) | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen | |
| DE69326395T2 (de) | Spirooxathiolan-quinuclidin-Derivat zur Behandlung des Sjögren-Syndroms | |
| DE3437917A1 (de) | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE69528992T2 (de) | Verwendung von aromatischen halogenverbindungen zur behandlung der zellproliferation in säugetieren | |
| DE69929362T2 (de) | verwendung von 1,4-benzothiazepinen zur Herstellung eines Medikaments ZUR BEHANDLUNG DER VORHOF-FIBRILLATION | |
| LU84892A1 (fr) | Komposition zur reduktion der sebumsekretion | |
| WO2002087568A1 (de) | Verwendung von anthranilsäureamiden als medikament zur behandlung von arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE68912284T2 (de) | Pyrazin-Derivate als Arneimittel zur Kontrolle und/oder Senkung des Serum Triglyzerid- und/oder- Cholesterolspiegels in Säugetieren. | |
| DE3907688C2 (de) | Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen | |
| DE69736130T2 (de) | Pharmazeutische produkte zur heilung und vorbeugung von krankheiten, die aus der beschädigung der vaskulären endothelzellen hervorgehen | |
| DE2625012C3 (de) | Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten | |
| DE69911350T2 (de) | Vorbeugung und behandlung einer durch einen immunschwächevirus ausgelösten infektion | |
| EP1275390B1 (de) | Arzneimittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz | |
| DE69501421T2 (de) | Hematetrenome Derivat als antiarteriosklerotisches Mittel | |
| DE69907387T2 (de) | Verwendung von Hydantoin-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von refraktärer Vasculitis. | |
| DE3875324T2 (de) | Dl-5-((2-benzyl-3,4-dihydro-2h-benzopyran-6-yl)methyl)thiazolidin-2,4-dion als antiatherosklerosemittel. | |
| EP0524512B1 (de) | Antihypertensive Kombination | |
| DD209735A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittelpraeparates | |
| DE3500756A1 (de) | Verwendung von chinolonen zur behandlung der herzinsuffizienz | |
| DE2401450A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8131 | Rejection |