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Die
vorliegende Erfindung betrifft funktionelle Kompositpartikel für
den Bereich der Mundpflege, insbesondere für Zahnpasta
und Mundwasser, die mit Wirkstoffen beladen sind, die eine keimhemmende
bzw. antibakterielle Langzeitwirkung in der Mundhöhle gewährleisten
und somit die Entstehung von Plaque und Halitosis verringern. Die
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Kompositpartikel
sowie deren Verwendung zur Herstellung von Mundhygieneartikeln.
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Der
Zusatz von Substanzen mit antibakteriellen/keimhemmenden Eigenschaften
in Zahnpasta und Mundwasser und deren Effekt ist wohl bekannt. Jedoch
ist die Wirkung der Aktivstoffe nur kurzfristig, da die Konzentration
der entsprechenden Substanz nach der Mundhygiene schnell nachlässt,
und die Keimbildung und das Bakterienwachstum sofort wieder einsetzen.
Es hat sich dabei gezeigt, dass handelsübliche Mundpflegemittel
nur eine sehr begrenzte Langzeitwirkung in der Mundhöhle
entfalten und dass z. B. durch Nachspülen mit Wasser nach
dem Zähneputzen oder durch Trinken oder durch die Essensaufnahme
ein Großteil der Wirkstoffe aus dem Mund entfernt wird.
Dies führt dazu, dass z. B. Mundgeruch nicht über
einen längeren Zeitraum unterbunden werden kann.
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Um
einen nachhaltigen antibakteriellen bzw. keimhemmenden Effekt zu
erreichen, müssen diese Wirkstoffe in der Mundhöhle
lokalisiert und anschließend gleichmäßig über
einen langen Zeitraum direkt in der Mundhöhle in einer
bestimmten Konzentration freigesetzt werden.
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Bislang
erfolgt der Eintrag der Aktivstoffe in der Regel durch Trägerung
und Verkapselung auf Mikropartikeln, die wiederum über
die Zahnpasta oder Mundwasser in den Mundbereich eingebracht werden.
So werden z. B. in der
US
2007/0036843 Zusammensetzungen zur oralen Anwendung mit
verzögerter Wirkstofffreisetzung offenbart. In der
WO 2007/024265 und der
WO2008/013757 werden
Zusammensetzungen für die Mundhygiene auf Basis von polymeren
Trägern offenbart. In der
WO01/58416 wird
eine Zahnpastenzusammensetzung mit unterschiedlichen Kompositpartikeln,
welche zum Teil Wirkstoffe enthalten, offenbart. Auch in der
WO2006/111761 werden
Mundhygieneartikel umfassend partikuläre Trägermaterialien,
beladen mit Wirkstoff, offenbart, welche eine verzögerte
Freisetzung der Wirkstoffe gewährleisten sollen. Die in
den zuvor genannten Dokumenten beschriebenen Ansätze sind
nicht geeignet um eine hinreichende Langzeitwirkung der Mundhygieneartikel
zu gewährleisten. In diesen Ansätzen geht es nämlich
darum die verzögerte Wirkstofffreisetzung aus einem Trägermaterial
zu verbessern. Dies nutzt jedoch nichts, wenn die Partikel bereits
nach kurzer zeit aus der Mundhöhle ausgespült
werden. Ferner sind die im Stand der Technik verwendeten Partikel
oft so groß, dass ein „sandiges” Gefühl
im Mund entsteht.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war es daher neuartige Kompositpartikel
zur Verfügung zu stellen, welche eine verbesserte Langzeitwirkung
der darin enthaltenen Wirkstoffe ermöglichen. Ferner soll
ein Verfahren zur Herstellung dieser Wirkstoffe bereitgestellt werden.
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Eine
spezielle Aufgabe bestand darin die keimhemmende bzw. antibakterielle
Langzeitwirkung von Wirkstoffen in der Mundhöhle zu verbessern.
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Weitere
nicht explizit genannte Aufgaben ergeben sich aus dem Gesamtzusammenhang
der nachfolgenden Beschreibung, Beispiele und Ansprüche.
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Die
Erfinder haben überraschend herausgefunden, dass die Grundvoraussetzung
für eine hinreichende Langzeitwirkung – nämlich
der hinreichend lange verbleib der Wirkstoffe in der Mundhöhle – zum
einen durch eine starke Wechselwirkungen der Kompositpartikel mit
der in den Mundschleimhäuten vorkommenden Mucose erreicht
werden kann. Zum anderen haben die Erfinder jedoch auch herausgefunden,
dass Kompositpartikel – wenn sie eine bestimmte Größe
aufweisen – zwischen den Zähnen und in kleinen
Hohlräumen der Mundhohle eingelagert werden können
und somit über einen längeren Zeitraum in der
Mundhöhle verbleiben. Diese beiden Effekte können
natürlich kombiniert werden, was zu besonderen Vorteilen
führt. Die zuvor genannten Effekte können schließlich
noch einmal gesteigert werden, wenn die Kompositpartikel nicht nur
lange genug in der Mundhöhle verbleiben, sondern selbst
noch eine verzögerte Wirkstofffreigabe gewährleisten. Durch
den Einsatz von maßgeschneiderten Kompositpartikeln kann
somit eine deutliche Verbesserung der Langzeitwirkung von Mundpflegemitteln
sichergestellt werden kann.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind daher Kompositpartikel als Zusatzstoff
für Zahnpasta und Mundwasser, dadurch gekennzeichnet, dass
sie
- – einen porösen Träger
aus amorphem SiO2, mit einer mittleren Partikelgröße
von 3 bis 50 μm, bevorzugt 4 bis 40 μm, besonders
bevorzugt 5 bis 30 μm, ganz besonders bevorzugt 6 bis 25 μm
und einer spezifischen Oberfläche zwischen 50 und 550 m2/g, bevorzugt 100 bis 500 m2/g,
besonders bevorzugt 150 bis 500 m2/g
- – und zumindest ein Hüllmaterial umfassen,
wobei
das Hüllmaterial nach Aktivierung im Mundraum einen Wirkstoff
freisetzt und/oder die Kompositpartikel zusätzlich zumindest
einen Wirkstoff enthalten.
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Gegenstand
ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Kompositpartikel, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein poröses
amorphes Siliciumdioxid mit zumindest einer Hüllsubstanz und/oder
zumindest einem Wirkstoff in Verbindung gebracht wird.
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Weiterhin
ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen
Kompositpartikel zur Herstellung von Artikeln für die Mundhygiene.
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Schließlich
sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung Mundhygieneartikel, bevorzugt
Zahnpasta, Mundwasser, Mundgel oder Mundspray, umfassend zumindest
ein erfindungsgemäßes Kompositpartikel, vorzugsweise
in einem Anteil von 5 bis 15 Gew.-%.
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Weitere
Gegenstände der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus
dem Gesamtzusammenhang der nachfolgenden Beschreibung, Beispiele
und Ansprüche.
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Die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel weisen den
Vorteil auf, dass sie auf Grund der geringen Partikelgröße
kein „sandiges” Gefühl im Mund erzeugen.
Ferner wird durch diese kleine Partikelgröße sichergestellt,
dass sich die Partikel in „Taschen” im Mundraum
einlagern können und die Partikel somit hinreichend lang
im Mundraum verbleiben.
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Bei
Verwendung von mucoadhäsiven Hüllsubstanzen wird
die Haftung in der Mundhöhle nochmals verbessert.
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Durch
die Wahl eines geeigneten Siliciumdioxids oder einer Mischung aus
verschiedenen Siliziumdioxid-Partikeln als Trägermaterial
kann z. B. die Diffusion des Wirkstoffs aus den Poren des Trägers
variiert werden. Zusätzlich kann durch die Wahl des Hüllmaterials
auch der Freisetzungsmechanismus variiert werden, so dass die erfindungsgemäßen
Kompositpartikel ausgesprochen flexibel auf die Bedürfnisse
der jeweiligen Wirkstoffe angepasst werden können.
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Durch
die Wahl von Siliciumdioxiden als Trägermaterial kann neben
der zuvor erläuterten Flexibilität auch eine hohe
mechanische Stabilität der Kompositpartikel erreicht werden, so
dass diese z. B. bei der Einarbeitung in Zahnpasten oder Mundwasser
oder beim Zähneputzen durch die Zahnbürste, standhalten
ohne ihre Fähigkeit zur verzögerten Wirkstofffreigabe
zu verlieren.
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Die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel können
mit einer Vielzahl unterschiedlicher Wirkstoffe beladen werden,
so dass sie universell einsetzbar sind.
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Die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel haben auch
den Vorteil, dass sie eine kontinuierliche Wirkstofffreigabe über
mehrere Stunden in der Mundhöhle ermöglichen.
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Die
Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend
im Detail beschrieben. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden
die Begriffe „Hüllsubstanz”, „Hüllmaterial”, „Schutzsubstanz” und „Schutzstoff” synonym
verwendet.
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Die
Begriffe „Wirkstoff” und „Aktivstoff” werden
ebenfalls synonym verwendet und bezeichnen Stoffe, welche in der
Lage sind eine antibakterielle und/oder keimhemmende Wirkung in
der Mundhöhle zu bewirken oder welche einen bestimmten
Geruch und/oder einen bestimmten Geschmack in der Mundhöhle
verbreiten.
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Die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel umfassen ein
Trägermaterial aus porösem SiO
2,
bevorzugt amorphem SiO
2, besonders bevorzugt
aus gefällter Kieselsäure, pyrogener Kieselsäuren,
auf Basis pyrogener Kieselsäure hergestellter Kieselsäure,
Kieselgel oder Mischformen davon. Speziell bevorzugt werden gefällte Kieselsäuren
gemäß
EP
1398301 A2 oder
EP
1241135 A1 oder
EP
1648824 A1 oder
EP
0798348 A1 oder
EP 0341383
A1 oder
EP
0922671 A1 verwendet. Der Gegenstand dieser Anmeldung wird
hiermit explizit in die vorliegende Anmeldung mit einbezogen.
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Weiterhin
besonders bevorzugt werden Siliciumdioxide verwendet, welche speziell
als abrasive oder verdickende Komponenten für Zahnpastenformulierungen
entwickelt wurden. Diese Siliciumdioxide weisen den Vorteil auf,
dass sie sich besonders gut in Zahnpastenformulierungen einarbeiten
lassen. Beispiele hierfür sind die unter den Markennamen
Sident® von der Firma Evonik Degussa
oder Tixosil® von der Firma Rhodia Chimie
oder Zeodent® von der Firma Huber
bekannt. Kieselgele für den Einsatz als Füllstoff
für Zahnpasten sind ebenfalls seit langem auf dem Markt
erhältlich. Neben den zuvor genannten Siliciumdioxiden
können auch solche verwendet werden, die als Trägermaterial
entwickelt wurden wie z. B. diverse Sipernate® der
Firma Evonik Degussa. Besonders bevorzugt werden Sident® 22S
bzw. Sipernat® 50S der Firma Evonik
Degussa verwendet.
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Ebenfalls
bevorzugt können speziell sprühgetrocknete Granulate
aus pyrogenem Siliciumdioxid verwendet werden. Ganz besonders bevorzugt
solche die unter dem Markennamen AEROPERL
® von
der Firma Evonik Degussa vertrieben werden, speziell bevorzugt ist
AEROPERL
® 300/30. Die Herstellung
solcher AEROPERL
®-Produkte aus
pyrogenem Siliciumdioxid wird in der
EP0725037 beschrieben,
deren Inhalt hiermit explizit in die Beschreibung der vorliegenden
Erfindung mit aufgenommen wird.
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Wichtig
ist jedoch, dass die erfindungsgemäß verwendeten
Siliciumdioxide eine mittlere Teilchengröße d50 von 3 bis 50 μm, bevorzugt 4
bis 40 μm, besonders bevorzugt 5 bis 30 μm, ganz
besonders bevorzugt 6 bis 25 μm, speziell bevorzugt 6 bis
20 μm und ganz speziell bevorzugt 6 bis 14 μm
aufweisen. Dadurch wird sichergestellt, dass bei der Anwendung kein „sandartiges” Gefühl
im Mund entsteht. Ferner wird durch diese Partikelgröße
sichergestellt, dass die Poren im Innern der Partikel nicht zu lang
sind, so dass eine hinreichend schnelle Absorption von Wirkstoff
und Hüllsubstanz ermöglicht wird.
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Um
ein hinreichendes Trägervermögen zu besitzen,
weisen die erfindungsgemäßen Siliciumdioxide eine
BET-Oberfläche von 50 bis 550 m2/g,
bevorzugt 100 bis 500 m2/g, besonders bevorzugt
150 bis 500 m2/g auf.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen
Kieselsäuren eine DBP-Zahl von 200 bis 400 g/100 g bevorzugt
250 bis 350 g/100 g auf. Die DBP-Zahl ist ein Maß für
die Dispersität des Siliciumdioxids. Eine zu hohe DBP-Zahl
führt zudem zu einer zu starken Verdickung der Zahnpasta.
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Ebenfalls
bevorzugt ist es, wenn bei der Anwendung in der Zahnpasten-Formulierung
die erfindungsgemäß verwendeten Siliciumdioxide
einen Brechungsindex von 1,43 bis 1,47, bevorzugt 1,44 bis 1,46
und ganz besonders bevorzugt 1,45 bis 1,46 aufweisen. Der Brechungsindex
sollte möglichst nah am Brechungsindex der Zahnpasta liegen
um dort unerwünschte Trübungen zu vermeiden.
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Ganz
besonders bevorzugt weisen die Trägermaterialien mehrere
der zuvor genannten physikalisch-chemischen Eigenschaften in Kombination
und speziell bevorzugt alle zuvor genannten Eigenschaften in Kombination
auf.
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Die
wichtigste Aufgabe des Trägermaterials ist es, den Aktivstoff
und das Hüllmaterial aufzunehmen und zu tragen. Dabei soll
eine gute mechanische Stabilität und eine entsprechende
Dispersität der Mikropartikel in der Endformulierung erreicht
werden.
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Als
Wirkstoffe können solche mit antibakteriellen und/oder
keimhemmenden Eigenschaften eingesetzt werden. Beispiele hierfür
sind:
Bisbiguanide, Bispyridine, Pyrimidine, Domiphen, Benzalkonium
und
Benzethonium, Alkaloide, Schwermetallionen wie Zink und
Kupfer, oberflächenaktive Stoffe wie Laurylsulfat und -sarcosinat
und Deoxycholat; Triclosan, phenolische Verbindungen wie Eucalyptol,
Hexylresorcinol, Menthol, Methylsalicylat, Phenol, 2-Phenylphenol
und Thymol;
Antiobiotika wie Erythromycin, Kanamycin, Metronidazol,
Niddamycin, Spyramycin und Tetracyclin, Enzyme, wie Amyloglycosidase,
Glucoseoxidase und Mutanase, Salze des Chlorhexidins.
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Weiterhin
können als Wirkstoffe Geruchsstoffe wie z. B. Menthol,
Pfefferminzöl, Geraniol und Limonen oder Geschmacksstoffe
wie z. B. Menthol, Pfefferminzöl, Geraniol und Limonen
eingesetzt werden.
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Die
Wirkstoffe können in den erfindungsgemäßen
Kompositpartikeln bereits enthalten sein, es ist aber auch möglich,
dass die Wirkstoffe in chemisch gebundener Form vorliegen und erst
nach einer Aktivierung im Mund erzeugt bzw. freigesetzt werden.
Ein Beispiel hierfür ist die Verwendung von Zinkalginat
als Hüllsubstanz. Durch Ionenaustausch im Mund, d. h. durch
Kontakt mit dem Speichel, werden die Zinkionen durch im Speichel
enthaltene Kationen wie z. B. Natrium- oder Kalium- oder Calciumionen
ausgetauscht. Das bewirkt zum einen eine Aufhebung der Gelierung
des Zinkalginats, wodurch die Schutzhülle aufgelöst
wird, zum anderen aber auch eine Freisetzung der Zinkionen, welche
als antimikrobielle Substanzen wirken. Weitere Beispiele werden
im nachfolgenden Text beschrieben.
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Besonders
bevorzugt sind Wirkstoffe mit einer Löslichkeit von 20
bis 300 g/l in organischen Lösungsmitteln bzw. Wasser oder
einem Schmelzpunkt unter 200°C.
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Erfindungsgemäß sind
somit solche Kompositpartikel umfasst in denen zumindest ein Wirkstoff
absorbiert ist, aber auch solche in denen der/die Wirkstoff/e in
chemisch gebundener Form vorliegt/en aber auch solche, in denen
sowohl Wirkstoff/e als auch chemisch gebundener/e Wirkstoff/e enthalten
ist/sind.
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Die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel enthalten zumindest
ein Hüllmaterial. Dieses Hüllmaterial ermöglicht
zum einen die Steuerung des Freisetzungsmechanismus des Wirkstoffes.
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So
können Hüllmaterialen eingesetzt werden, die durch
enzymatische Reaktionen abgebaut und somit aufgelöst werden.
Beispiele hiefür sind Polysaccharide die durch die in der
Mundhöhle vorhandene Alpha-Amylase gespalten werden.
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Andere
Hüllmaterialien wie z. B. Polyelektrolyte werden durch
pH-Wertänderung derart verändert, dass sie entweder
den Wirkstoff freisetzen oder für den Wirkstoff durchlässig
werden oder sich auflösen.
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Eine
weitere Gruppe möglicher Hüllmaterialien lösen
sich nicht auf sondern erlauben die Diffusion der Wirkstoffe durch
die Hüllschicht, so dass die Wirkstoffe in der Mundhöhle
zeitverzögert freigesetzt werden. Beispiele hierfür
sind Hydrogele aus geliertem Alginat, Pektin, Amylopektin, Glycogen,
Methylcellulose, Ethylcellulose, Schellack, Stearinsäure
und weitere Fettsäuren, Fettalkohole, Gelatine und Eudragite.
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Bei
einer vierten Gruppe findet in der Mundhöhle, z. B. nach
dem Kontakt mit dem Speichel ein Ionenaustausch statt. Ein Beispiel
hierfür ist Zinkalginat. Durch Austausch der Zinkionen
durch Kationen wie Natrium- oder Calciumionen wird die Gelierung
des Alginats aufgelöst und Zinkionen freigesetzt. Diese
Zinkionen selbst stellen einen Wirkstoff dar. Andererseits können
weitere Wirkstoffe die in den Kompositpartikeln enthalten sind nach
Auflösung der Gelschicht ebenfalls aus den Kompositpartikeln
entweichen. So können in diesem Fall z. B. zwei oder noch
mehr Wirkstoffe gleichzeitig aus den Kompositpartikeln freigesetzt
werden. Weitere Beispiele für Hüllsubstanzen,
die durch Ionenaustausch aktiviert werden sind Polystyrolsulfonat,
Zeolithe oder Kunstharze. Hier kann z. B. durch geeignete Wahl der
Kationen bzw. der eingelagerten Ionen die Wirksubstanz variiert
werden.
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Schließlich
sind auch Hüllmaterialien umfasst, welche durch Temperaturänderung
den Wirkstoff freigeben bzw. durchlässig für den
Wirkstoff werden. Beispiele hierfür sind schmelzbare gesättigte
Fettsäuren wie Caprinsäure oder Laurinsäure,
Laurylalkohol, Myristylalkohol; ungesättigte Fettsäure
wie Elaidinsäure, Polyethylenglycol geringer Molmasse oder
Wachse sofern diese zugelassen sind.
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Besonders
bevorzugte Hüllmaterialien können aus einer wässrigen
Lösung auf die Trägerpartikel aufgetragen werden,
zeigen aber nach der Auftragung eine geringe Löslichkeit
in Wasser. Dies ermöglicht eine hohe Lagerstabilität
und verhindert die ungewollte Wirkstofffreisetzung sehr effektiv.
Ferner wird eine einfache Herstellung der Komposite ermöglicht.
Beispiele hierfür sind gelierte Polysaccharide.
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Besonders
bevorzugte Hüllmaterialien sind Zinkalginat, Amylose oder
Hydroxymethylpropylcellulose.
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Wie
zuvor bereits angedeutet umfasst die vorliegende Erfindung Kompositpartikel
die das Trägermaterial und zumindest ein Hüllmaterial
umfassen, wobei aus dem Hüllmaterial durch Aktivierung
in der Mundhöhle ein Wirkstoff freigesetzt wird. Es sind
aber auch Ausführungsformen umfasst, in der die Kompositpartikel das
Trägermaterial, zumindest einen Wirkstoff und zumindest
ein Hüllmaterial welches durch Aktivierung zusätzlichen
Wirkstoff freisetzt umfassen. In diesen Fällen können
die Wirkstoffe gleich oder unterschiedlich sein. Noch eine weitere
Ausgestaltungsform zeichnet sich dadurch aus, dass die Kompositpartikel
das Trägermaterial, zumindest einen Wirkstoff und zumindest
ein Hüllmaterial welches keinen zusätzlichen Wirkstoff
freisetzt, umfassen. Mischformen der o. g. Ausführungsformen
sind ebenfalls umfasst. So ist es z. B. auch möglich, dass die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel das Trägermaterial,
zumindest einen Wirkstoff, zumindest ein Hüllmaterial welches
durch Aktivierung zusätzlichen Wirkstoff freisetzt und
zumindest ein Hüllmaterial welches keinen zusätzlichen
Wirkstoff freisetzt, umfassen.
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Durch
die Wahl der Hüllmaterialien und des Trägermaterials
kann der Freisetzungsmechanismus gesteuert werden. So beeinflusst
z. B. die Wahl des Trägermaterials die Geschwindigkeit,
mit der der Wirkstoff aus den Poren herausgelöst werden
kann. Die Wahl des Hüllmaterials beeinflusst ebenfalls
die Geschwindigkeit der Freisetzung. So kann z. B. bei Wahl zweier
Hüllmaterialien, wobei die äußerste Schicht
von einem Hüllmaterial welches durch Aktivierung Wirkstoff
freisetzt und die darunter liegende Schicht eine diffusionskontrollierte
Freisetzung eines weiteren Wirkstoffes aus den Poren des Trägers
erlaubt, zunächst schnell der Wirkstoff aus der obersten
Hüllschicht und danach langsam durch Diffusion der Wirkstoff
aus den Poren freigesetzt werden.
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Verzugsweise
umfassen die erfindungsgemäßen Kompositpartikel
zumindest ein Hüllmaterial mit mucoadhäsiven Eigenschaften,
welches die Anbindung der Partikel an die in den Mundschleimhäuten
vorhandene Mucose intensiviert bzw. ermöglicht. Dadurch
wird sichergestellt, dass die erfindungsgemäßen
Partikel hinreichend lange und in hinreichender Menge in der Mundhohle
verbleiben.
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In
einer alternativen Ausführungsform ist kein Hüllmaterial
mit mucoadhäsiven Eigenschaften vorhanden. Durch die geringe
Partikelgröße können sich die erfindungsgemäßen
Kompositpartikel jedoch auch in diesem Fall zwischen den Zähnen
und in kleinen Hohlräumen und Vertiefungen der Mundhöhle
so festsetzen, dass sie hinreichend lange und in hinreichender Menge
in der Mundhöhle verbleiben.
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Besonders
bevorzugt werden sowohl Siliciumdioxid Trägermaterialien
als auch Hüllmaterialien verwendet, welche eine Zulassung
für den kosmetischen Bereich, vorteilhaft für
den Nahrungsmittel- und kosmetischen Bereich besitzen.
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Aus
den zuvor genannten Kombinationsmöglichkeiten ergeben sich
mehrere mögliche Strukturen für die erfindungsgemäßen
Kompositpartikel.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich um eine
sogenannte Kern-Schale (Core-Shell) Struktur, wobei das Trägermaterial,
ggf. mit in den Poren aufgesogenem Wirkstoff und oder Hüllmaterial,
den Kern bildet und dieser Kern möglichst vollständig
mit zumindest einem Hüllmaterial (Schale) umhüllt
ist.
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Eine
zweite besonders bevorzugte Ausführungsform zeichnet sich
dadurch aus, dass der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe und die Hüllsubstanz
bzw. die Hüllsubstanzen so weitgehend in den Poren des
porösen SiO2-Trägers eingeordnet
sind, dass, nachgewiesen durch eine Untersuchung der äußersten
Atomlage des Produktsystems mittels XPS, zumindest ein Teil, bevorzugt
mindestens 10%, besonders bevorzugt mindestens 15%, ganz besonders
bevorzugt mindestens 20%, der äußeren Oberfläche
des Produktsystems durch das Trägermaterial ausgebildet
wird.
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In
dieser Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen
Kompositpartikel den Vorteil, dass sie mechanisch sehr stabil sind.
Ferner kann durch Steuerung der Porenstruktur des Trägers
sowie Auswahl des Wirkstoffes die diffusionsgesteuerte Freisetzung
des Wirkstoffs über längere Zeit geregelt werden.
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Ferner
weisen die erfindungsgemäßen Kompositpartikel
in dieser zweiten Ausführungsform den Vorteil auf, dass
sie hervorragend in Mundhygieneartikel wie z. B. Zahnpasta eingearbeitet
werden können. Die Erfinder haben nämlich herausgefunden,
dass bei Auswahl eines Trägermaterials, welches als Zusatzstoff
für Zahnpasten entwickelt und dafür optimiert
wurde, die erfindungsgemäßen Kompositpartikel
besonders gut in Mundhygieneartikel eingearbeitet werden können.
Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, sind die Erfinder
der Ansicht, dass durch die Tatsache, dass der Wirkstoff und die
Hüllsubstanz weitgehend bis ausschließlich in
den Poren des Trägers vorhanden sind und ein Großteil
der äußeren Oberfläche des Additivs nach
wie vor durch das Trägermaterial gebildet wird, die Einarbeitungseigenschaften
so sind, als ob kein Wirkstoff oder keine Hüllsubstanz
im Träger enthalten wäre. Dies kann damit erklärt
werden, dass es im Wesentlichen nur zu Wechselwirkungen zwischen
den weiteren Komponenten der Zahnpastenformulierungen und dem Trägermaterial
kommt.
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Die
Hüllsubstanzen werden weitgehend, d. h. bevorzugt zu mindestens
30 Gew.-% besonders bevorzugt zu 50 Gew.-% ganz besonders bevorzugt
zu 70 Gew.-% – jeweils bezogen auf die eingesetzte Menge
des Wirkstoffes – in die Poren des zuvor mit Wirkstoff
imprägnierten Trägermaterials eingelagert. Besonders
bevorzugt befindet sich auf der Oberfläche der Partikel
in dieser Ausführungsform kein Wirkstoff. Die erfindungsgemäßen
Additive zeichnen sich daher bevorzugt dadurch aus, dass sich in
den Poren eine Wirkstoffschicht, welche näher zum Kern
des Trägermaterials angeordnet ist und eine Schutzschicht
welche zur äußeren Oberfläche des Trägermaterials
hin angeordnet ist, ausbilden. Der Wirkstoff wird somit von Einflüssen
der Umgebung abgeschirmt. Es ist daher bevorzugt, wenn auf der äußeren
Oberfläche der erfindungsgemäßen Produktsysteme,
nach Messung der äußersten Atomlage mittels XPS,
kein Wirkstoff bzw. maximal 10%, bevorzugt maximal 5%, besonders
bevorzugt maximal 1% der äußeren Oberfläche
von Wirkstoff bedeckt werden. Dies ist vor allem für spezielle
Anwendungen von Vorteil bei denen die Wirkstoffanteile keine vorzeitige
unerwünschte Reaktion auslösen bzw. keine unerwünschte
schädigende Wirkung auf Menschen, Tiere oder Pflanzen ausüben
sollen. Dies kann in dieser zweiten Ausführungsform besonders
gut sichergestellt werden.
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Hinsichtlich
der Wirkweise des Schutzsystems kann wie zuvor bei der Beschreibung
der Hüllsubstanzen ausgeführt angenommen werden,
dass durch die Hüllsubstanz die Poren des porösen
Trägers, der partiell mit Wirkstoff versehen wurde, verschlossen
werden. Nach einem partiellen Auflösen oder einer partiellen
Zerstörung dieses Verschlusses der Poren kann der Wirkstoff
freigesetzt werden. Das Schutzsystem für den Wirkstoff/die
Wirkstoffe ist bevorzugt derart ausgebildet, dass sich das Schutzsystem
nach einem der oben definierten Mechanismen auflöst, so
dass der Wirkstoff freigesetzt werden kann. Es ist aber auch bevorzugt,
dass die erfindungsgemäßen Additive ein Schutzsystem
in Form einer Matrix aufweisen, durch die der Wirkstoff diffundieren
kann bzw. Wasser zum Wirkstoff gelangen kann.
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Dadurch,
dass das Schutzsystem weitgehend bzw. vollständig in den
Poren des Trägermaterials eingelagert ist, wird erreicht,
dass die erfindungsgemäßen keimhemmenden Komposite äußerlich
trockene Pulver, vorzugsweise frei fließende Pulver sind.
Dies bedeutet, dass die Rieselfähigkeit des Produktes gemessen mit
den Auslauftrichtern nach DIN 53492 – siehe
auch Messmethodenbeschreibung weiter unten – einen Wert zwischen
1 und 4, bevorzugt zwischen 1 und 3, besonders bevorzugt zwischen
1 und 2 und ganz besonders bevorzugt den Wert 1. Die erfindungsgemäßen
Additive können daher besonders gut verarbeitet und transportiert
werden.
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Unabhängig
davon ob die erfindungsgemäßen Kompositpartikel
eine Kern-Schale-Struktur aufweisen oder entsprechend der zweiten
Ausführungsform ausgestaltet sind, hat es sich als vorteilhaft
erwiesen, wenn das Gewichtsverhältnis von Schutzsystem
zu Wirkstoff im Bereich von 10:1 bis 1:10 liegt. Das ideale Verhältnis hängt
von der chemischen Natur und den physikalisch-chemischen Eigenschaften
des Wirkstoffes und des Trägermaterials sowie der Hüllsubstanz
ab und kann für jede Materialkombination durch einfache
Versuchsreihen bestimmt werden. Eine höhere Beladung des
Trägermaterials kann dazu führen, dass nicht mehr
genügend Schutzstoff in die Poren eingebracht werden kann.
Eine zu geringe Beladung ist wirtschaftlich nicht sinnvoll. Besonders
bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis von Schutzsystem
zu Wirkstoff im Bereich von 10 zu 1 bis 1 zu 10, ganz besonders
bevorzugt im Bereich von 5 zu 1 bis 1 zu 5 und insbesondere bevorzugt
im Bereich von 2 zu 1 bis 1 zu 3.
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Neben
dem Gewichtsverhältnis kann es je nach Materialkombination
vorteilhaft sein, ein bestimmtes Verhältnis aus DBP-Absorption
und absorbierter Menge Wirkstoff einzuhalten. Ohne an eine bestimmte
Theorie gebunden zu sein, sind die Erfinder der Ansicht, dass DBP,
die zu absorbierenden Wirkstoffe und die Schutzstoffe häufig
einen ähnlichen Platzbedarf in den Poren des Trägermaterials
haben und auch in ähnlich große Poren eindringen.
Somit gibt dieses Verhältnis Auskunft darüber,
wie viel Platz in den für das Hüllmaterial zugänglichen
Poren noch vorhanden ist und kann somit sicherstellen, dass eine
hinreichende Menge Wirkstoff sowie Schutzstoff in die Poren eingebracht
werden kann. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, dass die Beladung
des porösen Trägers mit Wirkstoff mindestens 10
Gew.-% bis 90 Gew.-% bevorzugt 10 Gew.-% bis 80 Gew.-%, besonders
bevorzugt 20 bis 70 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 30 Gew.-%
bis 60 Gew.-% bezogen auf die DBP-Absorption des porösen
Trägers, beträgt. In einer speziellen Ausführungsform
beträgt die Beladung des porösen Trägers
mit Wirkstoff 1 Gew.-% bis 9 Gew.-% bezogen auf die DBP-Absorption
des porösen Trägers.
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Wie
bereits erläutert, ist ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemäßen
Kompositpartikel in der zweiten Ausführungsform, dass die
größte Menge an Schutzstoff innerhalb der Poren
des Trägermaterials vorhanden und nicht auf der Oberfläche
des Trägermaterials absorbiert ist. Dadurch kann verhindert
werden, dass das Schutzsystem z. B. durch Abrieb beschädigt
und inaktiviert wird. Aus gleichem Grund hat es sich als vorteilhaft
erwiesen, die absorbierte Menge an Schutzstoff im Verhältnis
zur DBP-Aufnahme des Trägermaterials anzugeben. Es hat
sich als besonders vorteilhaft erwiesen, dass die Beladung des porösen
Trägers mit Hüllsubstanz mindestens 10 Gew.-%
bis 90 Gew.-%, bevorzugt 10 Gew.-% bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 20
bis 70 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 20 Gew.-% bis 50 Gew.-%
bezogen auf die DBP-Absorption des porösen Trägers,
beträgt. Ist die Beladung zu niedrig, so kann es je nach
Porenstruktur des Trägermaterials zu einer Verschlechterung
der Wirkung des Schutzsystems kommen. Eine zu hohe Menge an Schutzsystem
kann sich nachteilig auf die gezielte Deaktivierung auswirken bzw.
ist wirtschaftlich ineffektiv, da möglichst viel Wirkstoff
und möglichst wenig Schutzstoff aufgenommen werden soll.
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Unabhängig
davon, ob die erfindungsgemäßen Kompositpartikel
eine Kern-Schale-Struktur aufweisen oder entsprechend der zweiten
Ausführungsform ausgestaltet sind, können sie
einen oder mehrere Wirkstoffe umfassen, wobei die Wirkstoffe als
homogene Mischung oder schichtförmig innerhalb des porösen
Trägers vorliegen können. Bei der schichtförmigen
Variante können zwei, drei oder mehr Schichten vorhanden
sein, die sich in Art und Zusammensetzung der Wirkstoffe unterscheiden
können.
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Die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel können
hergestellt werden in dem zumindest ein poröses amorphes
Siliciumdioxid mit zumindest einer Hüllsubstanz oder mit
zumindest einem Wirkstoff und zumindest einer Hüllsubstanz
in Verbindung gebracht wird.
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In
den Fällen, in denen die erfindungsgemäßen
Kompositpartikel einen Wirkstoff umfassen, können diese
wie folgt aufgebracht werden:
Im Falle von flüssigen
Wirkstoffen kann der Wirkstoff direkt in das Trägermaterial
aufgesogen werden. Dazu kann das Trägermaterial in einem
geeigneten Mischer vorgelegt und der Wirkstoff durch Zudosieren,
Zutropfen, Aufsprühen etc. zugegeben werden. Entsprechende
Techniken sind dem Fachmann bekannt.
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Im
Falle von nicht flüssigen Wirkstoffen können diese
in einem Dispergiermittel dispergiert oder in einem Lösungsmittel
gelöst werden. Anschließend wird das Trägermaterial
mit der Lösung bzw. Dispersion in Kontakt gebracht, z.
B. eingetaucht oder die Lösung bzw. Dispersion aufgesprüht,
und somit der Wirkstoff zusammen mit dem Lösungsmittel
bzw. Dispergiermittel in die Poren des Trägers aufgesaugt.
Das Lösungsmittel bzw. Dispergiermittel wird anschließend
z. B. durch Verdampfen entfernt.
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In
einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird der eigentliche Wirkstoff erst innerhalb des Trägermaterials
erzeugt. Dies kann dadurch erfolgen, dass eine oder mehrere Vorstufen
des Wirkstoffs in das Trägermaterial aufgesaugt und anschließend
durch chemische Reaktion oder physikalische Einwirkung der Wirkstoff
erzeugt wird. Physikalische Einwirkung kann z. B. eine Temperung
bei hoher Temperatur (Kalzinierung) sein.
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Ein
Beispiel für eine chemische Wirkstoffsynthese innerhalb
des Trägers ist die Beladung des Trägers mit Natriumalginat
und anschließend mit einer ZnCl-Lösung, wodurch
in den Poren des Trägers Zinkalginat als Aktivstoff gebildet
wird.
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Eine
weitere Möglichkeit nicht flüssige Wirkstoffe
in das Trägermaterial zu absorbieren besteht darin den
Wirkstoff aufzuschmelzen, so dass das Trägermaterial den
geschmolzenen Wirkstoff aufsaugt. Diese Möglichkeit besteht
jedoch nur bei Wirkstoffen welche unzersetzt geschmolzen werden
können.
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Wie
bereits ausgeführt ist es besonders bevorzugt, dass die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel keinen Wirkstoff
an ihrer äußeren Oberfläche aufweisen.
Mit äußerer Oberfläche ist die Oberfläche
gemeint, die nicht durch Poren oder sonstige Hohlräume
im Innern der Trägerpartikel gebildet wird. Dies kann dadurch
erreicht werden, dass die beladenen Partikel mit einem Lösungsmittel
gewaschen werden in dem der Wirkstoff löslich ist. Der
Waschvorgang muss so gesteuert werden, dass er derart schnell erfolgt,
dass im Wesentlichen nur der an der Oberfläche der Partikel
haftende Wirkstoff und nicht der in den Poren aufgesogene Wirkstoff ausgewaschen
wird. Da die Wirkstofffreisetzung aus den Poren diffusionsgesteuert
ist, d. h. durch einen langsamen Prozess gesteuert wird, wird bei
einer schnellen Wäsche nur wenig Wirkstoff aus den Poren
herausgelöst. Alternativ kann der an der Oberfläche
der Trägerpartikel anhaftende Wirkstoff auch Inhibiert
werden. Dies kann z. B. durch chemische Reaktion mit einem geeigneten
Agens erfolgen.
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Es
können die oben definierten Wirkstoffe im erfindungsgemäßen
Verfahren eingesetzt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel enthalten zumindest
ein Hüllmaterial, wobei das Hüllmaterial/die Hüllmaterialien
- I) als Schale bzw. mehrschichtige Schale auf
dem optional mit einem Wirkstoff beladenen Träger aufgebracht
ist/sind oder
- II) zum Teil in den Poren und zum Teil als Schale oder mehrschichtige
Schale auf dem optional mit einem Wirkstoff beladenen Träger
aufgebracht ist/sind oder
- III) im wesentlichen in den Poren des optional mit einem Wirkstoff
beladenen Träger so eingebracht ist/sind, dass nachgewiesen
durch eine Untersuchung der äußersten Atomlage
des Produktsystems mittels XPS, zumindest ein Teil, bevorzugt mindestens
10%, besonders bevorzugt mindestens 15%, ganz besonders bevorzugt
mindestens 20%, der äußeren Oberfläche
der Kompositpartikel durch das Trägermaterial ausgebildet
wird.
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In
den Fällen I) und II) wird zunächst die Beladung
mit dem/dem Wirkstoff/en wie oben beschrieben durchgeführt.
Im Falle von Verfahren I) können die Poren vollständig
mit Wirkstoff/en gefüllt werden, im Falle von Methode II)
muss zumindest ein Teil des Volumens der Poren für das
Hüllmaterial frei bleiben.
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Wird
ein Hüllmaterial verwendet, welches einen chemisch gebundenen
Wirkstoff enthält, d. h. ein Hüllmaterial das
nach Aktivierung im Mundraum einen Wirkstoff freisetzt kann, kann
auf die vorherige Beladung mit einem weiteren Wirkstoff verzichtet
werden. In diesem Fall kann es sein, dass die Poren vollständig
mit diesem Hüllmaterial gefüllt sind und so gefüllte
Trägerpartikel mit einer Schale aus dem gleichen oder einem anderen
Hüllmaterial umhüllt sind.
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Das
Hüllmaterial/die Hüllmaterialien werden in den
Verfahrensvarianten I) und II) bevorzugt so aufgetragen dass die
Partikel weitgehend vollständig, bevorzugt vollständig, mit
dem Hüllmaterial verkapselt sind. Dies kann z. B. wie folgt
erfolgen:
- a) Vorlegen zumindest eines Trägermaterials
in einer Feststoffmischeinheit
- b) Optional Evakuieren der Feststoffmischeinheit
- c) Optionales Vorimprägnieren des Trägermaterials
mit zumindest einem Hüllmaterial bis maximal 50 Gew.-%
des Absorptionswertes (entsprechend der DBP-Zahl) erreicht sind
- d) optional Zugabe zumindest eines Wirkstoffes in der Feststoffmischeinheit
- e) optional Imprägnieren des Trägers mit Wirkstoff
- f) Optional Inhibieren des an der äußeren
Partikeloberfläche des Trägermaterials anhaftenden
Wirkstoffes und/oder Waschen und/oder Trocknen
- g) Zugabe zumindest eines Hüllmaterials
- h) Imprägnieren des Trägers mit zumindest
einem Hüllmaterial bis das Material nicht mehr von den
Partikeln absorbiert werden kann und sich die Fließfähigkeit
des Pulvers verändert
- i) Optional Waschen und/oder Trocknen
- j) Optional reaktives Inhibieren des an der äußeren
Partikeloberfläche des Trägermaterials anhaftenden Wirkstoffes
und/oder Waschen und/oder Trocknen.
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Im
Falle von Verfahren III) umfasst das erfindungsgemäße
Verfahren bevorzugt die folgenden Schritte:
- a)
Vorlegen zumindest eines Trägermaterials in einer Feststoffmischeinheit
- b) Optional Evakuieren der Feststoffmischeinheit
- c) Optionales Vorimprägnieren des Trägermaterials
mit zumindest einem Hüllmaterial bis maximal 50 Gew.-%
des Absorptionswertes (entsprechend der DBP-Zahl) erreicht sind
- d) optional Zugabe zumindest eines Wirkstoffes in der Feststoffmischeinheit
- e) optional Imprägnieren des Trägers mit Wirkstoff
- f) Optional Inhibieren des n der äußeren Partikeloberfläche
des Trägermaterials anhaftenden Wirkstoffes und/oder Waschen
und/oder Trocknen
- g) Zugabe zumindest eines Hüllmaterials
- h) Imprägnieren des Trägers mit zumindest
einem Hüllmaterial
- i) Optional Waschen und/oder Trocknen
- j) Optional reaktives Inhibieren des an der äußeren
Partikeloberfläche des Trägermaterials anhaftenden Wirkstoffes
und/oder Waschen und/oder Trocknen.
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Als
Feststoffmischeinheit in Schritt a) können zum Beispiel
verwendet werden: Kneter, Schaufeltrockner, Taumelmischer, Vertikalmischer,
Schaufelmischer, Schugimischer, Zementmischer, Gerickekontimischer, Eirichmischer
und/oder Silomischer. Die Temperatur in der Mischeinheit beträgt
in Abhängigkeit des Schutzsystems und des Wirkstoffes bevorzugt
zwischen 5°C und 250°C.
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Schritt
b) ist optional, d. h. muss nicht zwingend durchgeführt
werden. Durch evakuieren der Feststoffmischeinheit nach Zugabe des
Trägermaterials kann jedoch erreicht werden, dass die Poren
des Trägermaterials evakuiert und darin enthaltenes Gas
bzw. Luft herausgezogen wird, so dass eine vollständigere
Beladung des Trägermaterials mit Wirkstoff(en) und Hüllmaterial(ien)
erreicht werden kann.
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Schritt
c) ist optional und wird in Abhängigkeit von der vorhandenen
Porenstruktur der Trägermaterials durchgeführt.
Es ist für die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen
Schutzsystems notwendig, dass die Poren möglichst vollständig
nach außen hin mit Hüllmaterial verschlossen sind,
so dass der Wirkstoff vor Kontakt mit Lösungsmitteln geschützt
wird. In den meisten porösen Trägermaterialien
sind die Poren in einem mehr oder weniger komplexen System miteinander
verbunden. Dadurch ist es möglich, dass enge Poren, in
welche weder Wirkstoff noch Schutzstoff, z. B. wegen der Viskosität,
eindringen können, wohl aber Lösungsmittel, im
Innern des Trägermaterials eine Verbindung zu einer Pore
aufweisen, in die der Wirkstoff eingedrungen ist. Auf diese Weise
könnte der Fall eintreten, dass der Wirkstoff zwar nicht
aus der eigentlichen Pore, in der er aufgesogen ist, herausgelöst
werden kann, jedoch durch die kleinere „Nebenpore” Lösungsmittel
im Inneren des Trägers in Kontakt mit dem Wirkstoff kommt
und somit doch etwas Wirkstoff herausgelöst wird. Durch
eine Vorimprägnierung des Trägermaterials mit
dem Hüllmaterial können solche unerwünschten
Effekte vermieden werden, da dadurch diese „Seitenkanäle” verschlossen
werden können, bevor der Wirkstoff absorbiert wird. In besonders
bevorzugten Ausführungsformen wird Schutzstoff in Form
einer Lösung oder als Schmelze eingetragen.
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In
Schritt d) wird/werden optional, d. h. in den Fällen in
denen ein zumindest Wirkstoff, der nicht aus dem Hüllmaterial
freigesetzt wird, in den Kompositpartikeln vorhanden ist, der Wirkstoff
bzw. mehrere Wirkstoffe in die Feststoffmischeinheit gegeben. Falls
mehrere Wirkstoffe zugegeben werden sollen, können diese gleichzeitig
oder nacheinander zugegeben werden. Die Wirkstoffe können – sofern
flüssig – direkt zugegeben werden oder als Schmelze
oder aber auch als Lösung oder in Form einer Dispersion
oder einer Suspension zugegeben werden. Als Wirkstoffe können
alle oben näher beschriebenen Wirkstoffe verwendet werden.
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In
Schritt e) wird/werden optional, d. h. in den Fällen in
denen zumindest ein Wirkstoff in den Kompositpartikeln vorhanden
ist, der nicht aus dem Hüllmaterial freigesetzt wird, der
Wirkstoff/die Wirkstoffe in/auf das Trägermaterial bzw.
das vorimprägnierte Trägermaterial eingebracht.
Dabei wird die Mischzeit/Einarbeitungszeit derart ausgestaltet,
dass eine möglichst vollständige Eindringung der
Wirkstoffe in die Poren bzw. ein vollständiges Anhaften
gewährleistet wird. Die Imprägnierung mit einem
Wirkstoff ist abgeschlossen, wenn die Rieselfähigkeit des
Produktes gemessen mit den Auslauftrichtern nach DIN 53492 – siehe
auch Messmethodenbeschreibung weiter unten – einen Wert
zwischen 1 und 4, bevorzugt zwischen 1 und 3, besonders bevorzugt
zwischen 1 und 2 und ganz besonders bevorzugt den Wert 1. In einer
besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Wirkstoff
in einem Lösungsmittel gelöst, die Lösung
in/auf den Träger gebracht und das so erhaltene Produkt
getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen.
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In
der Verfahrensvariante I) können die Poren vollständig
mit Wirkstoff gefüllt sein, da die Partikel weitgehend
vollständig, bevorzugt vollständig, mit dem Hüllmaterial
umhüllt sind.
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In
einer speziellen Verfahrensvariante III) der vorliegenden Erfindung
sind die Wirkstoffe sowie das Schutzsystem weitgehend oder vollständig
in den Poren des Trägermaterials eingebettet, so dass Teile
der äußeren Oberfläche des Trägermaterials
freiliegen. In diesem Fall dürfen die Poren nicht vollständig
mit Wirkstoff gefüllt werden.
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Da
bei der Imprägnierung in Schritt e), d. h. beim Aufsaugen
des Wirkstoffs in die Poren in der Regel nicht verhindert werden
kann, dass zumindest einige wenige Wirkstoffmoleküle an
der äußeren Trägeroberfläche
anhaften, kann es sinnvoll sein, diese Wirkstoffmoleküle
in einem optionalen Schritt f) zu Inhibieren oder durch Waschen
von der äußeren Trägeroberfläche
zu entfernen um sicherzustellen, dass wirklich nur in den Poren
aktiver Wirkstoff vorhanden ist. Beim Inhibieren wird an der Oberfläche
liegender Wirkstoff durch einen entsprechenden Recktand zu einer
nicht reaktiven Substanz umgesetzt. Beim Waschen wird durch geeignetes Lösungsmittel
der Wirkstoff abgewaschen. Je nach Wirkstoff sind mehrere Waschvorgänge
notwendig. Sollte der Wirkstoff/die Wirkstoffe in Form einer Lösung
oder Suspension zugegeben worden sein, so wird bevorzugt das Lösungsmittel
vor Zugabe des Schutzstoffes bevorzugt durch Evakuieren oder Ausheizen
entfernt.
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In
Schritt g) werden das Hüllmaterial bzw. mehrere Hüllmaterialien
in die Feststoffmischeinheit gegeben. Falls mehrere Hüllmaterialien
zugegeben werden sollen, können diese gleichzeitig oder
nacheinander zugegeben werden. Die Hüllmaterialien können – sofern
flüssig – direkt zugegeben werden oder als Schmelze oder
aber auch als Lösung oder in Form einer Dispersion oder
einer Suspension zugegeben werden. In einer besonders bevorzugten
Ausführungsform wird das Hüllmaterial in Form
einer Lösung oder als Schmelze eingetragen.
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In
den Verfahrensvarianten I) und II) wird so viel Hüllmaterial
zugegeben und so lange gemischt bis die Partikel weitgehend vollständig,
bevorzugt vollständig mit dem Hüllmaterial umhüllt
sind, d. h. sich eine Kern-Schale Struktur gebildet hat.
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In
der Verfahrensvariante III), in der sich das Hüllmaterial
weitgehend in den Poren befindet, muss in Schritt h) dafür
gesorgt werden, dass die Poren, möglichst vollständig
gefüllt sind, da die Poren die von der Oberfläche
zum Kern des Trägerpartikels führen, durch Zwischenporenkanäle
miteinander verbunden sind, welche Lösungsmittel durchlassen
und somit die Freisetzung des Wirkstoffs bedingen könnten.
Sollte das Hüllmaterial/die Hüllmaterialien in
Form einer Lösung oder Suspension zugegeben worden sein,
so wird bevorzugt das Lösungsmittel durch Evakuieren oder
Ausheizen entfernt.
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Um
insbesondere in Verfahrensvariante c) überschüssige
Hüllmaterialien zu entfernen, kann, falls notwendig, in
Schritt i) ein Waschschritt mit nachfolgender Trocknung erfolgen.
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Abhängig
vom Wirkstoff und Schutzsystem kann es sinnvoll sein, anstelle der
Inhibierung bzw. des Wegwaschens des auf der äußeren
Trägeroberfläche anhaftenden Wirkstoffs in Schritt
f), diese Inhibierung bzw. diesen Waschvorgang nach Aufbringen der
Schutzschicht, d. h. in Schritt j) durchzuführen. In der
Regel wird es effektiver sein, das Waschen bzw. Inhibieren in Schritt
j) Anstelle von Schritt f) durchzuführen, da in Schritt
g) die Poren vom Hüllmaterial verschlossen wurden und somit
in Schritt j) nur noch die an der äußeren Oberfläche
anhaftenden Wirkstoffmoleküle beseitigt werden. Es ist
auch möglich, sowohl in Schritt f) als auch in Schritt
j) zu waschen und/oder zu inhibieren. Es ist auch möglich,
in Schritt f) und oder j) sowohl zu waschen als auch zu inhibieren.
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In
speziellen Fällen werden die Stufen b) bis e) und/oder
g) bis h) mehrmals durchgeführt, wobei bei Wiederholung
der Schritte d) und e) und/oder g) und h) jeweils gleiche oder unterschiedliche
Wirk- bzw. Hüllmaterialien verwendet werden können.
Ferner ist es vorteilhaft, das Hüllmaterial bzw. den Wirkstoff
in den Schritten c), d), e), g) und h) sowie die Mischbedingungen
derart zu wählen, dass der Wirkstoff bzw. Hüllmaterial
immer flüssig bleibt und nicht an der Oberfläche
der Partikel austrocknet bzw. auskristallisiert.
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In
einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird Schritt d) nicht nach, sondern vor Schritt a) durchgeführt,
d. h. das Trägermaterial und der Wirkstoff/die Wirkstoffe
werden gemischt bevor sie in die Feststoffmischeinheit gefüllt
werden. Besondere Vorteile in diesem Fall liegen in der Gleichmäßigkeit
der Wirkstoffverteilung in den Trägerpartikeln. Dies ist
sehr wichtig bei einer hohen Wirkstoffbeladung, um anschließend
alle Partikel gleichmäßig mit dem Schutzsystem
beladen zu können.
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Grundsätzlich
ist es auch möglich, die Schritte c) und d) gleichzeitig
durchzuführen und ein Gemisch aus zumindest einem Wirkstoff
und zumindest einem Schutzstoff zuzugeben. Das kann besonders dann
sinnvoll sein, wenn der Schutzstoff in kleinere Poren eindringen
kann als der Wirkstoff und somit der zuvor beschriebene Effekt,
d. h. die „Abdichtung” von Seitenporen auch bei
gleichzeitiger Einbringung von Schutz- und Wirkstoff möglich
ist.
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Um
die best mögliche Funktionalität der erfindungsgemäßen
Kompositpartikel optimal zu gewährleisten, insbesondere
die mechanische Stabilität, sollte dafür gesorgt
werden, dass zum einen kein Wirkstoff auf der Trägeroberfläche,
zum anderen aber auch möglichst kein Schutzstoff auf der äußeren
Trägeroberfläche vorhanden ist. Beide Komponenten
sollten im Idealfall vollständig in den Poren des Trägermaterials
aufgesogen sein. Um dies zu erreichen sollte in Verfahrensvariante
III) die zugegebene Menge an Hüllsubstanz/Hüllsubstanzen
in Schritt g) derart geregelt werden, dass die Gesamtmenge an Wirkstoff/Wirkstoffen
plus Hüllsubstanz/Hüllsubstanzen die bei der Herstellung
der Produktsysteme zugegeben wird 50% bis 100% des DBP Absorptionswertes
(gemäß DIN 53601) des Trägermaterials
entsprechen.
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Alternativ
kann die Steuerung des Herstellungsprozesses aber auch über
das Porenvolumen erfolgen, in diesem Fall wird bevorzugt die zugegebene
Menge an Schutzstoff/Schutzstoffe in Schritt g) derart geregelt, dass
die Gesamtmenge an Wirkstoff/Wirkstoffen und Hüllsubstanz/Hüllsubstanzen,
größer ist als das Gesamtporenvolumen des Trägermaterials
und dass der Überschuss an Hüllsubstanz/Hüllsubstanzen
durch Zugabe von Trägermaterial und/oder mit Wirkstoff/Wirkstoffen
beladenem Trägermaterial absorbiert wird.
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Die
Mischintensitäten und die Dosierung im erfindungsgemäßen
Verfahren sollten so aufeinander abgestimmt sein, dass in Verfahrensvariante
III) die Rieselfähigkeit am Ende des Auftragevorgangs gewährleistet ist,
d. h. dass zu jeder Zeit im Mischer ein rieselfähiges Pulver
vorliegt. Dadurch kann gewährleistet werden, dass der Schutz-
bzw. Wirkstoff vollständig in die Poren aufgenommen wird
und nicht an der äußeren Trägeroberfläche
haftet. Wird zu schnell zudosiert oder zu wenig intensiv gemischt,
kann es zu ungleichmäßigen Beladungen der Partikel
kommen, was schließlich dazu führen kann, dass
die Poren einiger Partikel vollständig mit Wirkstoff gefüllt
sind und kein Schutzstoff mehr eindringen kann. Details dieses Verfahrens
können der
DE102008000290 entnommen
werden. Der Inhalt dieser Patentanmeldung wird hiermit explizit
in den Inhalt der vorliegenden Anmeldung aufgenommen. In den Verfahrensvariante
I und II kann entsprechend mehr bzw. länger Hüllsubstanz
zugegeben erden, so dass sich eine Kern-Schale Struktur ausbildet,
was z. B. an einer Änderung des Fließverhaltens
der Mischung erkennbar sein kann.
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Herkömmliche
Verfahren bei denen viel Aktivstoff schnell zum Trägermaterial
gegeben wird, haben den Nachteil, dass es zu Gaseinschlüssen
in den Poren kommen kann, d. h. dass die Poren nicht wie gewünscht
mit Wirkstoff, sondern mit Gas gefüllt sind.
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In
Zusammenhang mit der Wahl des Mischaggregats sollte auch darauf
geachtet werden, dass die Rührorgane, z. B. Firma IKA Duplex
Mischorgan im Messkneter H60 oder Somakon MP, so gewählt
werden, dass durch Scherbeanspruchung möglichst wenig bis
kein Abrieb stattfindet. Die Überprüfung auf Abrieb
an den Partikeln erfolgt durch Messung der Partikelgroßenverteilung.
Dazu werden in der später verwendeten Mischeinheit die
Trägermaterialien vorgelegt und der Mischvorgang entsprechend
dem späteren Vorgehen gestartet. Nach einer definierten Mischzeit
werden Proben genommen und die Partikelgrößenverteilung
bestimmt. Bei der Partikelgrößenverteilung sollte
die Abweichung vom d50-Wert der Ausgangsprobe
nicht größer als 5% betragen. Beträgt
z. B. das Ergebnis der Partikelgrößenverteilung
vor dem Mischen:
Mittlere Partikelgröße d50 = 23,72 μm
und das Ergebnis
der Partikelgrößenverteilung nach dem Mischen:
Mittlere
Partikelgröße d50 = 22,74 μm
so
ist diese Bedingung erfüllt.
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Unabhängig
von den Verfahrensvarianten I) bis III) kann es bei manchen Hüllmaterialien
notwendig sein einen Gelierungsschritt durchzuführen um
dass Hüllmaterial auszuhärten. So kann es sich
z. B. bei dem Hüllmaterial um ein Polysaccharid handeln,
welches nach der Auftragung durch Zugabe von Zn2+ oder
Ca2+ geliert wird. Diese Techniken sind
prinzipiell bekannt, ein Fachmann ist daher in der Lage die zuvor
beschriebenen Verfahren entsprechend abzuändern oder zu
ergänzen.
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Die
erfindungsgemäßen Kompositpartikel können
zur Herstellung von Mundhygieneartikeln wie z. B. Zahnpasten, Mundspülungen,
Mundsprays verwendet werden. Dabei enthalten die Mundhygieneartikel
in der Regel 5 bis 15 Gew.-% der erfindungsgemäßen
Kompositpartikel.
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Messmethoden
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Untersuchung der Oberflächenzusammensetzung
mittels XPS
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Ein
wichtiges Kennzeichen der beschriebenen Kompositpartikel, besteht
im Erhalt der Silica-Partikel-Oberfläche. Der Wirkstoff
bzw. die Hüllsubstanz befinden sich nur im Porensystem,
so dass die Oberfläche des Partikels weiterhin aus SiO2-Gruppen besteht. Dieses Merkmal ist ausschlaggebend
dafür, dass durch Verwendung dieser Kompositpartikel die ursprünglichen
Verarbeitungseigenschaften und Kompatibilitäten mit verschiedenen
Coatingformulierungen unbeeinflusst bleiben. Ein Nachweis der reinen,
sauberen Silica-Partikel-Oberfläche wird mittels Röntgenstrahlen
induzierter Photoelektronen-Spektroskopie (XPS) geführt.
Damit können ein oberflächensensitiver Nachweis
der Elementzusammensetzung, sowie eine Analyse der Bindungsverhältnisse
erfolgen.
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Meßprinzip
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Eine
Materialoberfläche wird unter Ultrahochvakuumbedingungen
mit weicher Röntgenstrahlung (z. B. MgKα, AlKα)
beschossen. Hierdurch werden sog. Photoelektronen ausgelöst,
deren kinetische Energie nach dem Verlassen der Materialoberfläche
mit einem Elektronenspektrometer analysiert wird ( ).
Misst man eine metallische Probe, die sich in elektrisch leitendem
Kontakt zum Spektrometer befindet, so gilt für die kinetische
Energie der ausgelösten Photoelektronen: Ekin = hν – EB – ΦSp' d.
h. die Energie der eingestrahlten Röntgenstrahlung (hν)
minus der Bindungsenergie (EB) minus der
Austrittsarbeit des Spektrometers (ΦSp').
Im Falle elektrisch nicht leitender Materialien sind zusätzlich
Beiträge zu berücksichtigen. Aus dieser Bilanz
zwischen der Anregungsenergie und der gemessenen kinetischen Energie lässt
sich somit die Bindungsenergie der Elektronen an den Probenatomen
ermitteln. Diese hängt direkt vom chemischen Bindungszustand
der Elemente ab. So wird z. B. für metallisches Platin
auf einem Träger ein anderer Wert gemessen, als für
zwei- oder vierwertiges Platin. Sulfat-Schwefel liefert andere Werte,
als Sulfidschwefel oder Sulfan-Schwefel und PMMA liefert andere
Sauerstoff- und Kohlenstoffsignale als Polycarbonat, Polyoxymethylen
oder Teflon.
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Ein
klassisches Beispiel für ein XPS-Resultat findet sich in .
Es wird ersichtlich, dass selbst verschiedene Bindungszustände
des Kohlenstoffs in Trifluoressigsäureethylester anhand
der ”chemischen Verschiebung” der C-Signale identifiziert
werden können. Anhand der sog. „chemischen Verschiebung” der XPS-Signale
können somit verschieden gebundene Atome voneinander unterschieden
werden, wodurch festgestellt werden kann wie groß der Anteil
der Träger- bzw. Wirkstoff- bzw. Schutzstoffatome auf der
Oberfläche der erfindungsgemäßen Antifouling-Additive
ist. Auf Grund der Möglichkeit verschieden gebundene Atome voneinander
unterschieden zu können wurde für dieses Meßverfahren
von K. Siegbahn der Name „ESCA” (Elektronenspektroskopie
zur Chemischen Analyse) geprägt, da chemische Informationen
geliefert werden. Anhand von XPS-Spektren ist zu bestimmen, welche
Elemente in welcher Konzentration im Bereich der obersten Atomlagen
von Materialien vorhanden sind, und anhand der „chemischen
Verschiebung” der XPS-Signale, in welchem chemischen Bindungszustand
sie vorliegen.
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Durch
EDV-gestützte Auswerteverfahren ist dieses mit guter Reproduzierbarkeit
zu quantifizieren. Die hierbei bestimmten Werte entsprechen üblicherweise
einer Angabe in Flächenprozenten.
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Es
können anhand von Übersichts-Oberflächenanalysen
z. B. 0.5 cm2 einer Oberfläche
integral erfasst werden, wobei die Eindringtiefe der Analyse jedoch
auf die obersten Atomlagen beschränkt ist. Auf diese Weise
werden evtl. vorhandene Mikroinhomogenitäten herausgemittelt.
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Die
Messung der aus der Probe emittierten Photoelektronen, wie sie bei
der XPS/ESCA-Technik erfolgt, erfasst ausschließlich den
Bereich der obersten Atomlagen, da die mittlere freie Weglänge
dieser Elektronen nur wenige Atomlagen beträgt. Elektronen,
die durch Ionisierungsprozesse in tieferen Schichten freigesetzt
werden, können die Oberfläche nicht mehr erreichen
und somit die Probe nicht verlassen. Daher ist die XPS-Technik bei
Einsatz weicher Röntgen-Anregungsstrahlung und der Messung
der dadurch ausgelösten, energiearmen Photoelektronen automatisch
oberflächenspezifisch und auf die Oberflächeneigenschaften
von Materialien fokussiert. Ein weiterer Vorteil von XPS besteht
darin, dass – außer Wasserstoff und Helium – auch leichte
Elemente wie B, C, N, O quantitativ nachzuweisen und deren chemische
Bindungszustände direkt beobachtbar sind.
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zeigt
als allgemeiner Beleg der Funktion der XPS-Methode ein XPS-Übersichtsspektrum
von Sipernat® 50 beladen mit 20
Gew.-% 2-Mi nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
gemäß Anspruch 15. Es ist klar erkennbar, welcher
Teil der Oberfläche vom SiO2 und
welcher von 2-Mi (hierbei handelt es sich nicht um einen erfindungsgemäßen
Wirkstoff, sondern nur um eine Demonstrationssubstanz zur Erläuterung
der XPS-Methode) gebildet wird. Durch Untergrundsubtraktion und
Einsatz der relativen Empfindlichkeitsfaktoren der Elemente sind
gemäß standardisierter Verfahren hieraus quantitative
Aussagen zur Oberflächenzusammensetzung zu ermitteln.
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Durchführung der XPS Messungen
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Die
XPS Messungen werden an Pulverschüttungen durchgeführt,
wobei jeweils 0,5 Quadratzentimeter integral erfasst werden. Um
Verunreinigungen der Proben und Messartefakte zu vermeiden werden
dazu die Proben in einem Gold-beschichteten reinst-Tantal-Probenbehälter
(Alfa, 99.98%, ca. 0,25 mm Dicke, ca. 1,5 bis 2 cm groß)
derart vorgelegt, dass es zu keinen Verklumpungen, Anbackungen oder
Verdichtungen der Proben kommt. Die Menge der Probe wird so gewählt,
dass der Halter weitgehend gefüllt ist bzw. dass zumindest eine
Fläche von 0,5 Quadratzentimeter vermessen werden kann.
Jede Probe wird sodann in eine Vorkammer des XPS-Spektrometers (XPS-Anlage
Leybold LHS12 oder Leybold MAX 100) überführt
und die Kammer ca. 2 Stunden bei Raumtemperatur auf 10–8 mbar
evakuiert. Danach wird die zu untersuchende Probe in die Hauptkammer
des XPS-Spektrometers überführt und das Vakuum
auf 4 × 10–10 mbar gesteigert
um Verunreinigungen und Messartefakte durch eventuelle Kohlenwasserstoffverunreinigungen
bzw. Kreuzkontaminationen zu verhindern. Die Reinheit des Vakuums
bzw. des Restgases in der Messkammer des XPS-Spektrometers wird
kontinuierlich mittels eines Restgasmassenspektrometers (Quadrex
200, Inficon) überwacht.
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Die
XPS-Messungen werden nach dem ESCA-Verfahren durchgeführt
wobei MgKα Strahlung mit einer Energie von 150 W verwendet
wird. Der Analysator der Elektronenenergie (Leybold EA200) wird
mit einer Durchgangsenergie von 72 eV im „fixed analyser
transmission mode” (FAT Mode) betrieben. Als Referenz für die
Bindungsenergie Skala des Spektrometers diente das Au4f7/2-Signal des SCAA83-Standards des National Physics
Laboratory (NPL, Teddington, GB) bei 84 eV welcher vor- und nach
der Messung der zu untersuchenden Probe vermessen wird. Die elektrostatische
Aufladung der zu untersuchenden Proben wird durch Elektronen mit
niedriger Energie aus einer kontrolliert glühenden Elektronenquelle,
welche in der Nähe des Probenhalters angebracht ist, kompensiert.
Diese Emissionsquelle wiederum ist abgeschirmt und thermisch isoliert, um
einen direkter Wärmetransfer zur zu untersuchenden Probe
zu verhindern.
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Die
Auswertung wird gemäß den allgemeinen Empfehlungen
gemäß DIN-Fachbericht Nr. 39 und
dem Report des National Physics Laboratory DMAA(A)97, Teddington,
GB, Januar 1987 und den bisherigen Erkenntnissen des Arbeitsausschusses „Oberflächen-
und Mikrobereichsanalysen" NMP816 (DIN) durchgeführt. Ein DS
100 Datensatz wird benutzt um die XPS Daten mittels Standardroutinen
auszuwerten (mit Subtraktion der Röntgensateliten und des
Untergrunds, sowie unter Berücksichtigung der für
das verwendete Spektrometer gültige relativen Empfindlichkeitsfaktoren
(welche im Datensystem des Spektrometers gespeichert sind) des jeweils
angegebenen Elektronenniveaus). Alle Angaben werden in Flächenprozent
gemacht.
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Analyse der physikalisch-chemischen
Eigenschaften des Trägermaterials
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Bestimmung der DBP Zahl:
-
Die
DBP-Aufnahme (DBP-Zahl), die ein Maß für die Saugfähigkeit
eines porösen Trägermaterials ist, wird in Anlehnung
an die
Norm DIN 53601 wie folgt bestimmt:
12.50
g pulverförmiges oder kugelförmiges Trägermaterial
mit 0–10% Feuchtegehalt (gegebenenfalls wird der Feuchtegehalt
durch Trocknen bei 105°C im Trockenschrank eingestellt)
werden in die Kneterkammer (Artikel Nummer 279061) des Brabender-Absorptometer ”E” gegeben
(ohne Dämpfung des Ausgangsfilters des Drehmomentaufnehmers).
Im Falle von Granulaten wird die Siebfraktion von 3.15 bis 1 mm
(Edelstahlsiebe der Fa. Retsch) verwendet (durch sanftes Drücken
der Granulate mit einem Kunststoffspatel durch das Sieb mit 3.15 mm
Porenweite). Unter ständigem Mischen (Umlaufgeschwindigkeit
der Kneterschaufeln 125 U/min) tropft man bei Raumtemperatur durch
den „Dosimaten Grabender T 90/50” Dibutylphthalat
mit einer Geschwindigkeit von 4 ml/min in die Mischung. Das Einmischen
erfolgt mit nur geringem Kraftbedarf und wird anhand der Digitalanzeige
verfolgt. Gegen Ende der Bestimmung wird das Gemisch pastös,
was mittels eines steilen Anstieges des Kraftbedarfs angezeigt wird.
Bei einer Anzeige von 600 digits (Drehmoment von 0.6 Nm) wird durch
einen elektrischen Kontakt sowohl der Kneter als auch die DBP-Dosierung
abgeschaltet. Der Synchronmotor für die DBP-Zufuhr ist
mit einem digitalen Zählwerk gekoppelt, so dass der Verbrauch
an DBP in ml abgelesen werden kann. Die DBP-Aufnahme wird in der
Einheit [g/(100 g)] ohne Nachkommastellen angegeben und anhand der
folgenden Formel berechnet:
mit
- DBP
- = DBP-Aufnahme in
g/(100 g)
- V
- = Verbrauch an DBP
in ml
- D
- = Dichte von DBP in
g/ml (1,047 g/ml bei 20°C)
- E
- = Einwaage an Kieselsäure
in g
- K
- = Korrekturwert gemäß Feuchtekorrekturtabelle
in g/(100 g)
-
Die
DBP-Aufnahme ist für wasserfreie, getrocknete Trägermaterialien
definiert. Bei Verwendung von feuchten Trägermaterialien,
insbesondere Fällungskieselsäuren oder Silicagelen
ist der Korrekturwert K für die Berechnung der DBP-Aufnahme
zu berücksichtigen. Dieser Wert kann anhand der folgenden
Korrekturtabelle ermittelt werden, z. B. würde ein Wassergehalt
des Trägermaterials von 5.8% einen Zuschlag von 33 g/(100 g)
für die DBP-Aufnahme bedeuten. Die Feuchte des Trägermaterials
wird gemäß der nachfolgend beschriebenen Methode „Bestimmung
der Feuchte bzw. des Trockenverlusts” ermittelt. Tabelle 1: Feuchtekorrekturtabelle für
Dibutylphthalataufnahme – wasserfrei –
| | .% Feuchte |
| %
Feuchte | .0 | .2 | .4 | .6 | .8 |
| 0 | 0 | 2 | 4 | 5 | 7 |
| 1 | 9 | 10 | 12 | 13 | 15 |
| 2 | 16 | 18 | 19 | 20 | 22 |
| 3 | 23 | 24 | 26 | 27 | 28 |
| 4 | 28 | 29 | 29 | 30 | 31 |
| 5 | 31 | 32 | 32 | 33 | 33 |
| 6 | 34 | 34 | 35 | 35 | 36 |
| 7 | 36 | 37 | 38 | 38 | 39 |
| 8 | 39 | 40 | 40 | 41 | 41 |
| 9 | 42 | 43 | 43 | 44 | 44 |
| 10 | 45 | 45 | 46 | 46 | 47 |
-
Bestimmung der Feuchte bzw. des Trockenverlusts
-
Die
Feuchte oder auch Trockenverlust (TV) von Trägermaterialien
wird in Anlehnung an ISO 787-2 nach 2 stündiger
Trocknung bei 105°C bestimmt. Dieser Trocknungsverlust
besteht überwiegend aus Wasserfeuchtigkeit.
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Durchführung
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In
ein trockenes Wägeglas mit Schliffdeckel (Durchmesser 8
cm, Höhe 3 cm) werden 10 g des pulverförmigen,
kugelförmigen oder granulären Trägermaterials
auf 0.1 mg genau eingewogen (Einwaage E). Die Probe wird bei geöffnetem
Deckel 2 h bei 105 ±2°C in einem Trockenschrank
getrocknet. Anschließend wird das Wägeglas verschlossen
und in einem Exsikkatorschrank mit Kieselgel als Trocknungsmittel
auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Wägeglas/Becherglas
wird zur Bestimmung der Auswaage A auf der Präzisionswaage auf
0,1 mg genau ausgewogen. Man bestimmt die Feuchte (TV) in % gemäß TV = (1 – A/E)·100, wobei
A = Auswaage in g und E = Einwaage in g bedeuten.
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Mittlere Partikelgröße
d50
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Die
Bestimmung der Partikelverteilung der erfindungsgemäßen
Produktsysteme erfolgt nach dem Prinzip der Laserbeugung auf einem
Laserdiffraktometer (Fa. Horiba, LA-920). Zur Bestimmung der Partikelgröße
von Pulvern wird eine Dispersion mit einem Gewichtsanteil von ca.
1 Gew.-% SiO2 durch Einrühren des Pulvers
in Wasser hergestellt. Unmittelbar im Anschluss an die Dispergierung
wird von einer Teilprobe der Dispersion mit dem Laserdiffraktometer
(Horiba LA-920) die Partikelgrößenverteilung bestimmt.
Für die Messung ist ein relativer Brechungsindex von 1,09
zu wählen. Alle Messungen erfolgen bei Raumtemperatur.
Die Partikelgrößenverteilung sowie die relevanten
Größen wie z. B. die mittlere Partikelgröße
d50 werden vom Gerät automatisch
berechnet und grafisch dargestellt. Es sind die Hinweise in der
Bedienungsanleitung zu beachten.
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Bestimmung der BET-Oberfläche
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Die
spezifische Stickstoff-Oberfläche (im folgenden BET-Oberfläche
genannt) der pulverförmigen, in etwa sphärische
Partikel aufweisende oder granulären Kieselsäure
wird in Anlehnung an ISO 5794-1/Annex D mit dem
Gerät TRISTAR 3000 (Fa. Micromeritics) nach der Multipointbestimmung
gemäß DIN-ISO 9277 ermittelt.
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Bestimmung des Gesamtporenvolumens
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Die
Bestimmung des Gesamtporenvolumens erfolgt mittels der Quecksilberporosimetrie.
Die Methode basiert auf der Hg-Intrusion gemäß DIN
66133 (mit einer Oberflächenspannung 480 mN/m
und einem Kontaktwinkel von 140°), wobei ein Autopore IV
9500-Gerät der Firma Micromeritics verwendet wird.
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Die
Kieselsäure wird vor der Messung einer Druckbehandlung
unterzogen. Genutzt wird hierzu eine Manual Hydraulic Press (Bestell-Nr.
15011 der Fa. Specac Ltd., River House, 97 Cray Avenue, Orpington,
Kent BR5 4HE, U. K.). Dabei werden in eine „Pellet Die” mit
13 mm Innendurchmesser der Fa. Specac Ltd. 250 mg Kieselsäure
eingewogen und laut Anzeige mit 1 t belastet. Diese Last wird 5
s gehalten und gegebenenfalls nachgeregelt. Anschließend
wird die Probe entspannt und für 4 h bei 105 ±2°C
in einem Umlufttrockenschrank getrocknet.
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Die
Einwaage der Kieselsäure in den Penetrometer vom Typ 10
erfolgt auf 0,001 g genau und wird für eine gute Reproduzierbarkeit
der Messung so gewählt, dass das „stem volume
used”, also das prozentual verbrauchte Hg-Volumen zum Füllen
des Penetrometers 20% bis 40% beträgt. Anschliessend wird
das Penetrometer langsam auf 50 μm Hg evakuiert und für
5 min bei diesem Druck belassen.
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Die
Bedienung des Autopore-Geräts erfolgt gemäß der
Bedienungsanleitung mit der Software Version IV 1.05. Jede Messung
wird um eine Leermessung des Penetrometers korrigiert. Der Messbereich
beträgt 0,0042–414 MPa.
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Bestimmung der Rieselfähigkeit
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Die
Beurteilung der Rieselfähigkeit erfolgt mit Glasauslaufgefäßen
unterschiedlicher Auslaufdurchmesser. Die Bewertung erfolgt mit
den Noten 1–7 (siehe Tabelle 2). Angegeben wird das Messgefäß,
bei dem das Pulver gerade noch ohne zu stocken ausfließt. Tabelle
2
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Die
nachfolgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden
Erfindung, schränken diese jedoch in keiner Weise ein.
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Beispiel 1:
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40
ml einer 1.5 Gew-%igen Natriumalginatlösung werden unter
ständigem Rühren in einem Labormischer der Fa.
Somakon zu 20 g SIPERNAT® 50S gegeben.
Das resultierende fließfähige Pulver wird in 500
ml einer 1 Gew.-%igen ZnCl2-Lösung
gegeben und darin mit einem Magnetrührer für 1
Stunde gerührt. Die Partikel werden filtriert und für
2 Tage bei 60° getrocknet. Die Zinkionenkonzentration beträgt
nun 1 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Partikel. Soll die
Zinkionenkonzentration erhöht werden, so kann der vorbeschriebene
Beladungsvorgang wiederholt werden.
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Beispiel 2
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In
diesem Beispiel werden die Trägermaterialen mit einem Wirkstoff
und zusätzlich mit einem Hüllmaterial welches
einen weiteren Wirkstoff freisetzt beladen. 20 g SIPERNAT® 50S werden in einem Labormischer der
Fa. Somakon vorgelegt. Die doppelwandige Mischeinheit wird auf 50°C
beheizt und zu dem SiO2 Pulver 10 Gew-%
kristallines Menthol gegeben. Während Menthol schmilzt
und in die Poren eindringt, wird kontinuierlich mit ca. 200 upm
gerührt. Anschließend wird der Mischapparat langsam
abgekühlt, das Menthol erstarrt in den Poren.
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Diesen
Wirkstoff verkapselt man anschließend nach der unter Beispiel
1 beschriebenen Methode, wobei darauf geachtet werden muss, die
maximale Aufnahmekapazität der Partikel nicht zu überschreiten
um stets ein fließfähiges Pulver zu haben. Die
Trocknung der in ZnCl2 gelierten Partikel
erfolgt für 3 Tage bei 35°C im Vakuumtrockenschrank.
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Beispiel 3:
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Von
dem in Beispiel 1 beschriebenem beladenem Sipernat werden 5 g abgenommen
und in 100 ml einer 0,06 g/l CaCl2-Lösung
bzw. in 100 ml einer 0,15 g/l NaCl-Lösung dispergiert.
Die Ergebnisse der verzögerten Freisetzung sind in veranschaulicht.
Es zeigt sich, dass selbst nach 24 Stunden noch Wirkstoff freigesetzt
und somit die Langzeitwirkung sichergestellt wird.
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Beispiel 4:
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Von
dem in Beispiel 1 beschriebenem beladenem Sipernat werden 5 g abgenommen
und in 100 ml einer 0,15 g/l, 2,5 g/l sowie 5 g/l NaCl-Lösung
dispergiert. Die Ergebnisse zum Einfluss der Gegenionenkonzentration
sind in veranschaulicht. Dies zeigt,
dass auch furch Veränderung der Gegenionenkonzentration,
z. B. durch weitere Zusätze in den Mundpflegemitteln die
Freisetzungsdauer und Geschwindigkeit beeinflusst werden kann.
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Beispiel 5:
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Von
dem in Beispiel 2 hergestellten Muster werden 300 mg entnommen und
für antibakterielle Tests im 50 ml Schüttelkolben
verwendet. Als Mikroorganismus wurde der Standardtestkeim Staphylococcus
aureus ausgewählt und der antibakterielle Effekt des Komposits
auf das Bakterium dokumentiert. Das Ergebnis des Tests ist in dargestellt.
Es zeigt sich, dass durch die Einwirkung der erfindungsgemäßen
Kompositpartikel mehr als 99% der Keime abgetötet wurden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
-
- - US 2007/0036843 [0004]
- - WO 2007/024265 [0004]
- - WO 2008/013757 [0004]
- - WO 01/58416 [0004]
- - WO 2006/111761 [0004]
- - EP 1398301 A2 [0022]
- - EP 1241135 A1 [0022]
- - EP 1648824 A1 [0022]
- - EP 0798348 A1 [0022]
- - EP 0341383 A1 [0022]
- - EP 0922671 A1 [0022]
- - EP 0725037 [0024]
- - DE 102008000290 [0092]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - DIN 53492 [0056]
- - DIN 53492 [0078]
- - DIN 53601 [0090]
- - DIN-Fachbericht Nr. 39 [0106]
- - Report des National Physics Laboratory DMAA(A)97, Teddington,
GB, Januar 1987 [0106]
- - „Oberflächen- und Mikrobereichsanalysen” NMP816
(DIN) [0106]
- - DS 100 [0106]
- - Norm DIN 53601 [0107]
- - ISO 787-2 [0109]
- - ISO 5794-1/Annex D [0112]
- - DIN-ISO 9277 [0112]
- - DIN 66133 [0113]