DE102005051342A1

DE102005051342A1 - Verkapselung und kontrollierte Freisetzung biologisch aktiver Wirkstoffe mit enzymatisch abbaubaren hyperverzweigten Trägerpolymeren

Info

Publication number: DE102005051342A1
Application number: DE102005051342A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Prof. Dr. Arlt; Saskia Dr. Klee; Axel Dr. Kobus; Peter Dr. Lersch; Matthias Dr. Seiler; Irina Dr. Smirnova; Juri Dr. Tschernjaew
Original assignee: Goldschmidt GmbH
Current assignee: Evonik Goldschmidt GmbH
Priority date: 2005-10-25
Filing date: 2005-10-25
Publication date: 2007-04-26
Also published as: WO2007048464A1; EP1940356A1; US20080274149A1; JP2009512721A; CA2626562A1

Abstract

Gegenstand der Erfindung sind verkapselte Wirkstoffformulierungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen auf Haut und Hautanhangsgebilden, bestehend aus Verkapselungsmaterial als Hülle und mindestens einem biologisch aktiven Wirkstoff als Kern, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass als Verkapselungsmaterialien enzymatisch abbaubare organische Estergruppen-enthaltende hyperverzweigte Polymere verwendet werden.

Description

Gegenstand der Erfindung sind kosmetische Zubereitungen enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe in einer Mikroverkapselung, deren hyperverzweigtes Verkapselungsmaterial von Enzymen auf Haut und Hautanhangsgebilden abgebaut wird.
Wenn es darum geht, besondere Wirkungen von Kosmetikprodukten zu erreichen und auszuloben, sind die Inhaltsstoffe ein zentrales Thema. Das hohe Niveau der angebotenen Inhalts- und Rohstoffe in kosmetischen Formulierungen wird kontinuierlich erweitert, da die Verbraucher an anspruchsvollen und wirksamen Produkten interessiert sind, welche den Effekten des Älterwerdens entgegenwirken können. Dabei richtet sich das Interesse der Kosmetikhersteller auch auf Wirkstoffe, die in der Lage sind, die Haut zu revitalisieren oder vor den Folgen der Lichtalterung zu schützen. Dienten solche Stoffe in der Vergangenheit primär der Glättung und Feuchtigkeitsbildung der Haut, so werden sie heute durch eine Vielzahl unterschiedlicher Materialien mit physiologischer Wirkung ergänzt. Beispiele hierfür sind Vitamine, Fruchtsäuren oder auch Ceramide. Hierbei ist auch die Art und Weise wie solche Wirkstoffe stabilisiert werden von zunehmender Bedeutung. In der Kosmetik besteht ein hohes Interesse an Wirkstoffen, die in wässriger oder auch in wasserhaltigen Systemen stabil gelagert werden können.
Es ist zum Zwecke der Anwendung eines oder mehrerer kosmetischer Hautwirkstoffe und/oder Aromastoffe und/oder Nahrungsergänzungsmittel wünschenswert, diese zu verkapseln oder mit einem Überzug zu versehen. Insbesondere ist diese Maßnahme für thermolabile, oxidationsempfindliche Stoffe oder auch leicht flüchtige Duftstoffe geeignet.
Verkapselungen sind dann sinnvoll, wenn Wirkstoffe geschützt und länger haltbar gemacht werden sollen, wenn sie gut in die Haut penetrieren, gleichmäßig verteilt und kontrolliert freigesetzt werden sollen.
Das Ziel einer Mikroverkapselung kann daher unterschiedlichen Zwecken dienen, wie dem des gesteuerten Freisetzungsverhaltens eines Wirkstoffs (controlled release), der Umhüllung flüssiger Substanzen, einer Maskierung oder Schutz des Kernmaterials, der Reduzierung der Flüchtigkeit sowie der Verbesserung der Verträglichkeit mit anderen Stoffen z. B. für die Compoundierung.
Unter dem Begriff "Mikrokapseln" werden erfindungsgemäß Partikel und Aggregate verstanden, die einen inneren Raum oder Kern enthalten, der mit einem festen, gelierten, flüssigen oder gasförmigen Medium gefüllt ist und von einer kontinuierlichen Hülle aus filmbildenden Polymeren umschlossen (verkapselt) sind. Diese Teilchen besitzen vorzugsweise kleine Abmessungen.
Zusätzlich können die mikroskopisch kleinen Kapseln einen oder mehrere Kerne im kontinuierlichen Verkapselungsmaterial, bestehend aus einer oder mehreren Lagen, verteilt enthalten. Die Verteilung des einzuhüllenden Materials kann sogar soweit gehen, dass eine homogene Mischung aus Hüll- und Kernmaterial entsteht, was als Matrix bezeichnet wird. Matrixsysteme sind auch als Mikropartikel bekannt.
Bevorzugt sind einkernige Mikrokapseln mit einer kontinuierlichen Hülle.

Die Herstellung von Mikrokapseln wurde in der Literatur des Standes der Technik ausführlich beschrieben und ist mittels bekannten reaktiven und nichtreaktiven Verfahren zugänglich, wie Lösungsmittelverdampfung, Fällungsverfahren, Koazervation, Grenzflächenpolykondensation, Hochdruckverkapselungsprozesse etc..

Die Lösungsmittelverdampfung wird zur Herstellung von Reservoir- und Matrixsystemen genutzt, dazu gehören u.a. Sprühtrocknung und Trommel-Coating.

Beim Fällungsverfahren wird das polymere Wandmaterial in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst und der zu verkapselnde Wirkstoff darin dispergiert. Die Dispersion wird dann unter intensiver Durchmischung in die kontinuierliche wässrige Phase eingebracht.

Unter Koazervation versteht man die Separation einer kolloidalen Dispersion (flüssig/flüssig oder fest/flüssig) in einer Phase mit hohem Gehalt an flüssigem dispergierten Material (Koazervat) und eine Phase mit niedrigem Gehalt hervorgerufen durch äußere Einflüsse.

Bei der Technik der Grenzflächenpolykondensation wird im Gegensatz zu den anderen verwendeten Mikroverkapselungsverfahren wie Lösungsmittelverdampfung oder Koazervation, die sich bereits fertiger Polymere als Coatingmaterialien bedienen, die Schale erst im Verlauf des Verkapselungsprozesses aus den entsprechenden Monomeren gebildet.

Der Stand der Technik in Bezug auf Hochdruckverkapselungsprozesse mit komprimierten oder überkritischen Fluiden ist von Gamse et al. in Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669–680 sowie von McHugh und Krukonis in "Supercritical Fluid Extraction: Principles and Practices", Stoneham MA 1986 beschrieben.

Gamse et al., Fages et al. und Bungert et al. beschreiben insbesondere die Hochdruckprozesse, die sich zur Herstellung von Mikropartikeln bzw. Mikrokapseln eignen (Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669–680; Fages et al., Powder Technology 141 (2004) 219–226 und Bungert et al., Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208–3220). Die bekanntesten Verfahren zur Partikelherstellung mit komprimierten Gasen sind der GAS (Gas Anti-Solvent) Prozess, der PCA (Precipitation with a Compressed fluid Antisolvent) Prozess, der PGSS (Particles from Gas Saturated Solutions) Prozess und der RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) Prozess. Im Folgenden werden diese Verfahren kurz erläutert.

Beim GAS-Prozess wird eine Lösung, die Polymer, Wirkstoff und Lösungsmittel enthält, in einem Autoklaven bei konstanter Temperatur vorgelegt und dann mit einem Gas als Nichtlösungsmittel beaufschlagt, so dass das Polymer und der Wirkstoff als feine Partikel ausfallen. In diesem Fall ist eine Durchmischung der Lösung/Suspension mittels eines Rührers sinnvoll, um eine Agglomeration der Partikel zu verhindern.

Die Wirkstoffmoleküle können während des Ausfallens in der Polymermatrix eingebunden werden oder als Kern (Reservoir) vorliegen, um das sich eine polymere Beschichtung gebildet hat. Es bildet sich dann eine Suspension, die durch Filtration aufgetrennt werden kann. Durch Waschen der Partikel in einem überkritischen Fluid können Lösungsmittelreste extrahiert werden. Neben der Möglichkeit, den Prozess bei niedrigen und damit wirkstoffschonenden Temperaturen zu fahren, kommt vor allem der Einflussnahme auf die Kinetik der Phasenumwandlung, also der Partikelbildung, eine wichtige Rolle zu. Indem sich die Übersättigung durch den zeitlichen Verlauf und die Intensität der Gaszugabe steuern lässt, kann auch die Partikelgrößenverteilung gewählt werden. In einem ersten Schritt wird die Phasentrennung eingeleitet und es bilden sich Kristallisationskeime in Form von Tröpfchen der entstehenden polymerreichen Phase, der späteren Mikropartikel. Es kommt nun darauf an, diese Tröpfchen nicht koaleszieren und wachsen zu lassen, sondern für eine möglichst rasche Extraktion des Lösungsmittels aus diesen Tropfen zu sorgen. Dann fallen die Partikel mit kleinen Durchmessern an (Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669–680 und Bungert et al., Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208–3220). Durch das gezielte Variieren dieser beiden Schritte lassen sich Partikelverteilung und Partikelgröße einstellen.

Der PCA-Prozess oder auch SEDS-(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids)Prozess optimiert die beiden limitierenden Größen des GAS-Prozesses, nämlich die Druckaufbaurate als Initiator zur Partikelbildung und den Stofftransport, um das Lösungsmittel aus den Tropfen zu entfernen (Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669–680; Fages et al., Powder Technology 141 (2004) 219–226 und Bungert et al., Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208–3220). Die Wirkstoff-Polymerlösung aus dem Autoklaven wird hierbei verdichtet und in einer Einspritzdüse mit dem überkritischen Gas in Kontakt gebracht und in der Niederschlagseinheit zusammen verdüst. In einem abschließenden Waschvorgang wird mit dem überkritischen Fluid das Lösungsmittel durch Extraktion aus den Partikeln entfernt. Indem Lösung und überkritisches Fluid bereits kurz vor dem Versprühvorgang in der Düse zusammengeführt werden, lässt sich durch die kurze Kontaktzeit eine hohe Druckaufbaurate erreichen. Wie bereits oben ausgeführt, resultiert daraus eine hohe Übersättigung der Polymer-Wirkstoff-Lösung. Auf diese Weise können homogene Verteilungen, sowie geringe Partikelgrößen erreicht werden, denn nach der initiierten Phasentrennung erfolgt durch das Verdüsen eine feine Dispergierung, bei der durch die hohe spezifische Oberfläche der Polymerlösungstropfen ein verbesserter Stofftransport des Lösungsmittels in das überkritische Gas erfolgen kann. Durch die überkritische Sprühtrocknung werden Verdrängungskristallisation und Kristallisation durch Lösungsmittelverdampfung kombiniert.

Der PGSS-Prozess unterscheidet sich grundlegend von den zuvor beschriebenen Hochdruckprozessen, da er ohne ein (oftmals toxisches) Lösungsmittel für das Polymer auskommt. Wie von Weidner in WO 95/21688, Gamse et al. in Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669–680, Fages et al. in Powder Technology 141 (2004) 219–226 und Bungert et al. in Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208–3220 beschrieben, wird bei diesem Prozess der Effekt der Erniedrigung der Glasstemperatur eines Polymers durch das überkritische Fluid ausgenutzt. Das Polymer wird im überkritischen Fluid geschmolzen und der Wirkstoff in der Lösung dispergiert. Dabei erniedrigt sich auch die Viskosität der Polymerschmelze. Die Polymer-Gas-Schmelze mit dem dispergierten Wirkstoff wird in der Niederschlagseinheit über eine Düse entspannt, wobei der Düse zusätzlich noch überkritisches Gas zugeführt werden kann. Infolge der Temperaturerniedrigung durch den Joule-Thomson-Effekt kühlt sich die Lösung ab, und das Polymer fällt als feines Pulver aus. Die Partikel können vom Gasstrom über ei nen Zyklon oder einen nachgeschalteten Elektrofilter abgetrennt werden. Auf diese Weise können die unterschiedlichen Größenfraktionen aufgetrennt werden. Der Wirkstoff kann wegen des Aufschmelzens des Polymers in der Polymermatrix dispergiert werden. Durch die Entspannung in der Düse entstehen feine, monodisperse Partikel.

Der RESS-Prozess ähnelt dem PGSS-Prozess, da auch in diesem Prozess kein organisches Lösungsmittel verwendet wird. Wie von Gamse et al. in Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669–680, Fages et al. in Powder Technology 141 (2004) 219–226 und Bungert et al. in Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208–3220 beschrieben, wird zuerst das Polymer im Hochdruckautoklaven in Lösung gebracht. Der Wirkstoff geht entweder ebenfalls in Lösung oder wird über einen Rührer dispergiert. Im Falle beladener Mikropartikel kommt einer homogenen Verteilung des Wirkstoffs in der Schmelze eine sehr große Bedeutung zu, denn letztendlich stellt die Größe der Wirkstoffmoleküle die maßgebliche Limitierung für die Größe der Mikropartikel dar (Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669–680; Fages et al., Powder Technology 141 (2004) 219–226 und Bungert et al., Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208–3220). Die überkritische Lösung wird in einer Niederschlagseinheit bei Umgebungsdruck verdüst. Die Übersättigung der Lösung bzw. der Tröpfchen beim Entspannen tritt im Vergleich zu den oben beschriebenen Verfahren mit sehr viel größerer Geschwindigkeit ein. Durch das Entspannen sinkt in sehr kurzer Zeit die Dichte des überkritischen Fluids und damit auch die Lösungskraft auf gas-typische Werte ab. Keimbildung und Stofftransport folgen bei diesem Prozess unmittelbar aufeinander und sind gegenüber den anderen Verfahren um ein Vielfaches optimiert (Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669–680; Fages et al., Powder Technology 141 (2004) 219–226 und Bungert et al., Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208–3220).

In kosmetischen Formulierungen für die Behandlung auch der normalen Haut, insbesondere aber empfindlicher, irritierter Haut und ganz besonders in der Babypflege ist es aus naheliegenden Gründen jedoch oftmals problematisch oder unmöglich derartige mikroverkapselte Wirkstoffe anzuwenden.

Besonders wichtig für Anwendungen in kosmetischen Formulierungen ist der Grad der Penetration der mikroverkapselten Wirkstoffe in die Haut – verbunden mit einer Depotwirkung in der Hornschicht bzw. der Epidermis. Eine tiefe Penetration (transdermale Permeation) ist dabei eher pharmazeutischen Anwendungen vorbehalten.

Bei der Hautpflege muss weiterhin darauf geachtet werden, dass die Mikroflora der Haut nicht durch ungeeignete Zusatzmittel geschädigt wird, sondern erhalten und unterstützt wird, d.h. die "natürlichen" Umgebungsbedingungen weitgehend zu erhalten.

Die menschliche Haut besitzt eine ausbalancierte Mikroflora, die in einem dynamischen Gleichgewicht mit dem Gewebe steht (Holland, K.T., Bojar, R.A., Am. J. Clin. Dermatol., 2002, 3, 445–449). Somit kann die Mikroflora als integraler Bestandteil der Haut angesehen werden. Die Mehrheit der Mikroorganismen lebt auf der Hautoberfläche und in den Follikeln. Die Haut kontrolliert durch eine Anzahl von Mechanismen, dass sich Mikroorganismen nicht wahllos ausbreiten können und vor allem pathogenen Mikroorganismen Einhalt geboten wird.

Die Mikroorganismen der Mikroflora produzieren Enzyme, die sie an die Umgebung abgeben. Enzyme sind biologische Katalysatoren, die die Reaktionen im menschlichen Körper beschleunigen, ohne sich dabei selbst zu verändern. Diese Enzyme dienen auch der Umsetzung bzw. dem Abbau von Molekülen, die sich auf der Haut befinden. Hydrolysereaktionen werden durch Hydrolasen katalysiert, die je nach Substrateigenschaft in Lipasen, Proteasen, Esterasen, Glycosidasen, Phosphatasen u.a. eingeteilt werden können. So baut z. B. die Lipase natürliches Fett (Triglyceride) auf der Haut und Kopfhaut in Glycerin und freie Fettsäuren ab. Ebenso können Moleküle, die mit dem Schweiss sekretiert werden, abgebaut werden und ergeben auf diese Weise einen unangenehmen Schweissgeruch.

Es wurde auch gezeigt, dass Polymere mit hydrolytisch abbaubaren Strukturen durch die Einwirkung von Enzymen schneller abgebaut werden können (Santerre, J.P et al., Biodegradation evaluation and polyester-urethanes with oxidative and hydrolytic enzymes, J. Biomed. Mater. Res., 28, 1187, 1997). Manche Enzyme sind sehr speziell und spalten nur bestimmte Substrate. Es gibt allerdings auch unspezifisch wirkende Enzyme, die auch synthetische Polymere spalten können.

Anforderungen die idealerweise an ein Verkapselungssystem für kosmetische Wirkstoffe gestellt werden, sind daher vielfältig. Neben einem schonenden und schnellen Einschlussverfahren, welches einfach durchführbar sein soll und sich zur Herstellung von Mikrokapseln mit konstanter Qualität eignet, soll der zu verkapselnde Wirkstoff möglichst vollständig umhüllt sein, weil nur dann ein hinlänglicher Schutz gegeben ist. Vorzugsweise geschieht die Herstellung der Mikrokapseln in einem einfachen Einschrittverfahren und benutzt als Wandmaterial kommerziell erhältliche Polymere, die sich durch eine definierte chemische Zusammensetzung auszeichnen. Bei der Wahl des Polymermaterials ist weiterhin zu berücksichtigen, dass keine unerwünschten Hautreaktionen hervorgerufen werden und dass die Art des Freisetzungsmechanismus so eingestellt werden kann, dass eine Beeinträchtigung der Mikroflora nicht erfolgt.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung hat darin bestanden, lager- und transportstabile kosmetische Zubereitungen für die Behandlung der Haut, welche die Wirkstoffe in einer Mikroverkapselung enthalten, bereit zu stellen, die eine breite Vielfalt der bereits erwähnten Anforderungskriterien erfüllen und den Wirkstoff nach Aufbringen auf die Haut kontinuierlich und kontrolliert freisetzen ohne die Mikroflora der Haut zu beeinträchtigen.

Ein Gegenstand der Erfindung sind somit verkapselte Wirkstoffformulierungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen auf Haut und Hautanhangsgebilden bestehend aus Verkapselungsmaterial als Hülle und mindestens einen insbesondere biologisch aktiven Wirkstoff als Kern, welcher dadurch gekennzeichnet ist, dass als Verkapselungsmaterial enzymatisch abbaubare organische Estergruppenenthaltende hyperverzweigte Polymere verwendet werden.

Die kontrollierte Freisetzung durch hauteigene Enzyme muss dabei nicht direkt auf der Haut/den Hautanhangsgebilden erfolgen. Sie ist auch auf oberflächenbehandelten, hautnahen Textilien, durch Übertragung von diesen Enzymen auf diese Textilien möglich.

Weitere Gegenstände dieser Erfindung sind daher verkapselte Wirkstoffformulierungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen auf Textilien bestehend aus Verkapselungsmaterial als Hülle und mindestens einen insbesondere biologisch aktiven Wirkstoff als Kern, welcher dadurch gekennzeichnet ist, dass als Verkapselungsmaterial enzymatisch abbaubare organische Estergruppen-enthaltende hyperverzweigte Polymere verwendet werden.

Weitere Gegenstände der Erfindung sind durch die Ansprüche gekennzeichnet.

Besondere Vorteile bietet dabei ein Polymersystem, in welchem kosmetische Wirkstoffe nur geringe Löslichkeit aufweisen, da in einem solchen Polymergemisch der Wirkstoff ein hohes Bestreben hat, das Polymer zu verlassen. Die geringe Dichte des Systems sorgt zusätzlich für kurze Diffusionswege.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich durch die Verwendung Estergruppen-enthaltender hyperverzweigter Makromoleküle Mikrokapseln für die Einarbeitung in kosmetischen Formulierungen herstellen lassen, die ohne die Verwendung zusätzlicher Agenzien und Trägermaterialien und ohne die Anwendung mechanischer Energie zum Durchlässigmachen des Kapselwandmaterials herstellbar sind.

Hochverzweigte, globulare Polymere werden in der Fachliteratur auch als "dendritische Polymere" bezeichnet. Diese aus multifunktionellen Monomeren synthetisierten dendritischen Polymere lassen sich in zwei unterschiedliche Kategorien einteilen, die "Dendrimere" sowie die "hyperverzweigten Polymere".

Dendrimere besitzen einen sehr regelmäßigen, radialsymmetrischen Generationenaufbau. Sie stellen monodisperse, globulare Polymere dar, die – im Vergleich zu hyperverzweigten Polymeren – in Vielschrittsynthesen mit einem hohen Syntheseaufwand hergestellt werden.

Dabei ist die Struktur durch drei unterschiedliche Areale charakterisiert:

(1) dem polyfunktionellen Kern, der das Symmetriezentrum darstellt,
(2) verschiedenen definierten radialsymmetrischen Schichten einer Wiederholungseinheit (Generation) und
(3) den terminalen Gruppen.

Die hyperverzweigten Polymere sind im Gegensatz zu den Dendrimeren polydispers und hinsichtlich ihrer Verzweigung und Struktur unregelmäßig. Neben den dendritischen Einheiten treten – im Gegensatz zu Dendrimeren – in hyperverzweigten Polymeren auch lineare Einheiten auf. Ein Beispiel für ein hyperverzweigtes Polymer, ist in der nachfolgenden Struktur gezeigt:

Hyperverzweigtes Polymer

Bezüglich der unterschiedlichen Möglichkeiten zur Synthese und dem Aufbau von hyperverzweigten Polymeren sei auf a) Jikei M., Kakimoto M., Hyperbranched polymers: a promising new class of materials, Prog. Polym. Sci., 26 (2001) 1233–1285 und/oder b) Gao C., Yan D., Hyper branched Polymers: from synthesis to applications, Prog. Polym. Sci., 29 (2004) 183–275, c) Seiler, Fortschritt-Berichte VDI, Reihe 3, Nr. 820 ISBN 3-18-382003-x, verwiesen, die hiermit als Referenzen eingeführt werden und als Teil der Offenbarung der vorliegenden Erfindung gelten.

Die in diesen Druckschriften beschriebenen Estergruppenenthaltenden hyperverzweigten und hochverzweigten Polymere sind auch im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignete Polymere zur Verkapselung von Wirkstoffen, im folgenden Trägerpolymere oder Verkapselungs- bzw. Hüllmaterial genannt.

Der Begriff "hyperverzweigte Polymere" beinhaltet im Sinne der vorliegenden Erfindung sowohl Dendrimere als auch hochverzweigte Polymere.

Die aus diesen Polymeren nach den bekannten Verfahren hergestellten Mikrokapseln können in Abhängigkeit vom Herstellungsverfahren hinsichtlich Form und Größe in weitem Rahmen variieren, sie sind jedoch bevorzugt näherungsweise globular oder sphärisch und haben je nach den in ihrem Inneren enthaltenen Substanzen einen Durchmesser im Bereich von 1 bis 1.000 μm, insbesondere von 5 bis 200 μm und bevorzugt von 10 bis 50 μm. Einige der Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln sind aufgrund ihrer drastischen Herstellungsbedingungen mit Reaktionstemperaturen oberhalb von 100 °C zur Verkapselung kosmetischer Wirkstoffe nicht geeignet, denn oftmals wird unter solchen Bedingungen der zu verkapselnde Wirkstoff größtenteils bzw. in ungünstigen Fällen sogar vollständig zersetzt.

Die Freisetzung der Substanzen aus den Mikrokapseln erfolgt während der Anwendung der sie enthaltenden Zubereitungen durch Zerstörung der Hülle infolge enzymatischer Einwirkung. Es wurde ferner festgestellt, dass auch durch Abmischungen eines hyperverzweigten Estergruppen-enthaltenden Basispolymers mit beliebigen anderen Polymeren das enzymatisch eingeleitete Freisetzungsverhalten erhalten bleibt, insofern der Anteil an hyperverzweigtem Basispolymer über 70 Gew.-% ausmacht. Durch das Abmischen mit anderen, vorzugsweise mit ionisierbaren Gruppen funktionalisierten Polymeren können Eigenschaften wie Bioabbaubarkeit, das Freisetzungsverhalten der aktiven Wirkstoffe und auch die Herstellkosten günstig beeinflusst werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die Mittel Mikrokapseln in Mengen von 0,1 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-%.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Verkapselungsmaterialien sind hyperverzweigte Polyester auf Basis einer Molmasse zwischen 1.000 g/mol und 50.000 g/mol, bei denen die Bindungseinheiten mindestens zwei Bindungsmöglichkeiten aufweisen. In diesem Zusammenhang bevorzugte hyperverzweigte Trägerpolymere sind Polyester, und Polyesteramide. Unter diesen Polymeren bevorzugt sind die bereits kommerziell unter der Marke Boltorn^® bei der Firma Perstorp AB erhältlichen hyperverzweigten Polyester bzw. insbesondere auch hyperverzweigte Boltorn^®-Polyester, die mit Fettsäuren, die mindestens 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 14 bis 28 Kohlenstoffatome beinhalten, modifiziert wurden sowie die unter der Marke Hybrane^® bei der Firma DSM BV Niederlande erhältlichen-hyperverzweigten Polyesteramide. In diesem Zusammenhang besonders bevorzugte Polymere sind hyperverzweigte Polyester mit einer Molmasse größer 6.000 g/mol und einer Wasserlöslichkeit bei 40 °C kleiner 5 Massenprozent.

Die angegebenen Molmassen hyperverzweigter Polymere beziehen sich auf das Gewichtsmittel des Molekulargewichts (Mw), welches mittels Gelpermationschromatographie gemessen werden kann, wobei die Messung in DMF erfolgt und Polystyrol-Standards bzw. Polyethylenglykol-Standards eingesetzt werden (vgl. u.a. Burgath et. al in Macromol. Chem. Phys., 201 (2000) 782–791). Diese Größe stellt daher ein apparenter Meßwert dar.

Die Polydispersität Mw/Mn bevorzugter hyperverzweigter Polymere liegt vorzugsweise im Bereich von 1,01 bis 6,0, besonders bevorzugt im Bereich von 1,10 bis 5,0 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1,2 bis 3,0, wobei das Zahlenmittel des Molekulargewichts (Mn) ebenfalls durch GPC erhalten werden kann.

Die Viskosität des hyperverzweigten Polymers liegt vorzugsweise im Bereich von 50 mPas bis 5,00 Pas, besonders bevorzugt im Bereich von 70 mPas bis 3,00 Pas, wobei diese Größe mittels Rotationsviskosimetrie bei 110 °C und 30 s^–1 zwischen zwei 20 mm Platten gemessen werden kann.

Die Säurezahl des hyperverzweigten Polymers liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 20 mg KOH/g, besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 15 mg KOH/g und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 6 bis 10 mg KOH/g. Diese Eigenschaft kann durch Titration mit NaOH gemessen werden (vgl. DIN 53402).

Des Weiteren weisen bevorzugte hyperverzweigte Polymere eine Hydroxyzahl im Bereich von 0 bis 600 mg KOH/g, be vorzugt im Bereich von 1 bis 150 mg KOH/g und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 140 mg KOH/g auf. Diese Eigenschaft wird gemäß ASTM E222 gemessen. Hierbei wird das Polymer mit einer definierten Menge an Essigsäureanhydrid umgesetzt. Nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid wird mit Wasser hydrolysiert. Anschließend wird die Mischung mit NaOH titriert. Die Hydroxyzahl ergibt sich aus dem Unterschied zwischen einer Vergleichsprobe und dem für das Polymer gemessenen Wert. Hierbei ist die Anzahl an Säuregruppen des Polymers zu berücksichtigen. Dies kann durch die Säurezahl erfolgen, die über das zuvor beschriebenen Verfahren bestimmt werden kann.

Der Verzweigungsgrad des hyperverzweigten Polymers liegt im Bereich von 20 bis 75 %, vorzugsweise 25 bis 60 %. Der Verzweigungsgrad ist abhängig von den zur Herstellung des Polymers, insbesondere des hydrophilen verzweigten Polymerkerns eingesetzten Komponenten sowie den Reaktionsbedingungen. Der Verzweigungsgrad kann gemäß Frey et al. bestimmt werden, wobei dieses Verfahren in D.Hölter, A.Burgath, H.Frey, Acta Polymer, 1997, 48, 30 und H. Magnusson, E. Malmström, A. Hult, M. Joansson, Polymer 2002, 43, 301 dargelegt ist.

Das hyperverzweigte Polymer weist eine Schmelztemperatur von mindestens 20 °C, besonders bevorzugt mindestens 30 °C und ganz besonders bevorzugt mindestens 40 °C auf. Die Schmelztemperatur kann mittels Differential Scanning Calometry (DSC) erfolgen, z. B. mit dem Apparat Mettler DSC 27 HP und einer Heizrate von 10 °C/min.

Erfindungsgemäß mitverwendbare Verkapselungsmaterialien sind die im Stand der Technik bekannten natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen, anorganischen und insbesondere organischen Materialien, solange sicherge stellt ist, dass die enzymatisch-gesteuerte Öffnung der resultierenden Gemische erhalten bleibt.

Natürliche organische Materialien sind beispielsweise Gummiarabicum, Agar Agar, Agarose, Maltodextrine, Alginsäure bzw. ihre Salze, z. B. Natrium- oder Calciumalginat, Liposomen, Fette und Fettsäuren, Cetylalkohol, Collagen, Chitosan, Lecithine, Gelatine, Albumin, Schellack, Polysaccaride, wie Stärke oder Dextran, Cyclodextrine, Sucrose und Wachse.

Halbsynthetische Verkapselungsmaterialien sind unter anderem chemisch modifizierte Cellulosen, insbesondere Celluloseester und -ether, z. B. Celluloseacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose, sowie Stärkederivate, insbesondere Stärkeether und -ester.

Synthetische Verkapselungsmaterialien sind beispielsweise Polymere wie Aminoharze, Polyacrylate, Polyamide, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon, Organopolysiloxane.

Weiterhin bevorzugte mitverwendbare Trägerpolymere sind Polycaprolactone, Copolymere wie Poly(D,L-lactid-co-glycolide) sowie die von der Degussa AG hergestellten Polyesterverbindungen aus den Produktfamilien Dynapol^®S und Dynacoll^®. Diese Polymere können auch als Beimischung zur Einstellung spezieller Polymereigenschaften dienen.

Durch Beimischung von diesen Polyestern kann die Zusammensetzung des Polymers so eingestellt werden, dass das resultierende Verkapselungsmaterial über kurz oder lang enzymatisch abgebaut werden kann.

Typische Beispiele für Wirkstoffe, wie sie im Bereich der kosmetischen Zubereitungen eingesetzt werden sind Vitamine, Vitaminderivate, Enzyme, Tenside, kosmetische Öle, Perlglanzwachse, Stabilisatoren, antimikrobielle Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, Pflanzen-, Hefe- und Algenextrakte, synthetische Naturstoffe, Vitamine, Vitaminderivate und -komplexe, Aminosäuren und Aminosäurederivate wie Kreatin, bioaktive Lipide wie Cholesterol, Ceramide und Pseudoceramide, Deodorantien, Antitranspirantien, Antischuppenmittel, UV-Lichtschutzfaktoren, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Insektenrepellentien, Selbstbräuner, Tyrosinase-Inhibitoren (Depigmentierungsmittel), Parfümöle, Farbstoffe, Peroxide, Aminosäuren, Peptide, Oligopeptide oder Duftstoffe. Bevorzugt eingesetzte Wirkstoffe sind diejenigen, welche in nicht verkapselter Form entweder in Formulierungen nicht stabil einarbeitbar sind oder zumindest nicht über längere Lagerzeiträume stabil bleiben. Ein Beispiel eines besonders bevorzugten Wirkstoffes ist Kreatin.

Die kosmetischen Zubereitungen für die Behandlung der Haut sind praxisübliche Formulierungen, welche die für die jeweiligen Anwendungszwecke typischen Bestandteile in den üblichen Mengen enthalten. Diese Formulierungen sind dem Fachmann bekannt und können so verwendet werden.

Die derzeit verwendeten enzymatisch abbaubaren Kapselsysteme basieren auf natürlichen Polymeren (Chitosan, Alginate, Acacia Gum, etc.), die in Gegenwart von Wasser quellen. Durch das Eindiffundieren von Wasser aus der Umgebung wird zum einen der eingekapselte Wirkstoff im Innern der Kapsel angegriffen und zum anderen der Wirkstoff aus dem Kapselinneren in die Umgebung freigesetzt. Hierbei ist kein ausreichender Schutz des Wirkstoffes gegeben.

Die in der vorliegenden Erfindung hergestellten Wirkstoffkapseln aus hyperverzweigten Polymeren können das Eindringen von Wasser durch ihre hydrophobe Hülle verhindern und bieten so einen optimalen Schutz des Wirkstoffes. Des Weiteren ist der enzymatische Abbau des Trägerpolymers im Vergleich zu den natürlichen Polymeren verbessert, was eine schnellere und effizientere Freisetzung des Wirksoffes mit sich bringt.

Im Vergleich zu den heutigen Wirkstoffkapseln aus enzymatisch abbaubaren Polymeren, weisen die erfindungsgemäß verwendeten – mit den oben beschriebenen Verkapselungsverfahren hergestellten – Wirkstoffformulierungen einen weiteren Vorteil auf: Stabilität gegen Scherkräfte. Da die erfindungsgemäßen Wirkstoffkapseln bzw. Wirkstoffformulierungen derzeit zum Teil als Dispersionen angeboten werden, dürfen sie nur zum Schluss und unter milden Bedingungen in eine Cremeformulierung eingearbeitet werden. Dies erübrigt sich bei den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffkapseln, da sie eine feste, gegen Scherkräfte stabile, dichte Hülle besitzen.

Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäß besonders geeigneten Wirkstoffpartikel eine Partikelgröße von durchschnittlich 10 bis 50 μm auf und setzen den verkapselten kosmetischen Wirkstoff zu mindestens 30 Gew.-% innerhalb von 24 h, bevorzugt innerhalb von 15 h und besonders bevorzugt innerhalb von 10 h in die Umgebung der Wirkstoffformulierung frei.

Die angestrebten Partikelgrößen und Wirkstoffbeladungskonzentrationen lassen sich durch Koazervation oder Wirkstoffdispergierung in einer Trägerpolymerschmelze oder einer trägerpolymerreichen Lösung im Temperaturbereich zwischen –30 °C und +100 °C und besonders bevor zugt zwischen 0 °C und +60 °C und einem Druckbereich zwischen 0,1 mbar und 20 bar und bevorzugt zwischen 1 mbar und 10 bar erzeugen. Alternativ ist die Erzeugung der erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen auch mit der Sprühtrocknung, dem GAS (Gas AntiSolvent) Prozess, dem PCA (Precipitation with a Compressed fluid Antisolvent) Prozess, dem PGSS (Particles from Gas Saturated Solutions) Prozss und dem RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) Prozess möglich, allerdings nur in dem Temperaturbereich zwischen –30 °C und +150 °C, bevorzugt zwischen 0 °C und +100 °C und bei Systemdrücken zwischen 0,1 mbar und 250 bar, bevorzugt zwischen 1 bar und 180 bar.

Die mit diesen erfindungsgemäßen Verfahren – unter Verwendung der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Trägerpolymere – hergestellten Wirkstoffformulierungen zeigen eine besonders hohe Stabilität, wodurch insbesondere empfindliche, reaktive oder instabile kosmetische Wirkstoffe zu vorteilhafteren kosmetischen Formulierungen verarbeitet werden können.

Bezogen auf die Masse des Trägerpolymers zeichnen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen vorzugsweise durch Wirkstoffkonzentrationen zwischen ca. 0,5 und 80 Massen-% aus.

Des Weiteren wurde überraschenderweise gefunden, dass bei hyperverzweigten Trägerpolymeren (aufgrund der für Polymere vergleichsweise niedrigen Schmelz- und Lösungsviskositäten) die Verkapselungsverfahren mit deutlich reduzierten Mengen an Lösungsmitteln bzw. komprimierten Gasen betrieben werden können. Das hyperverzweigte Polymer kann somit selbst als Lösungsmittel/Dispergiermittel fungieren. Die hierdurch reduzierten Lösungsmittel-/Gas konzentrationen führen im Vergleich zum Stand der Technik zu sichereren Prozessen, da hyperverzweigte Polymere keine explosionsfähigen oder gesundheitsschädlichen Dämpfe wie andere Lösungsmittel des Stands der Technik bilden können.

Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1:
Der in 1 abgebildete Prozess ist ein Beispiel für ein geeignetes Verkapselungsverfahren.
Ein hyperverzweigter Polyester auf Basis von Pentaerythritol und 2,2-Dimethylolpropionsäure (Boltorn H30 von Perstorp, Schweden, ein Polymer, dessen OH-Gruppen in diesem Beispiel zu 50 % mit C₁₆- und C₁₆-Fettsäuren verestert wurden, mit einer Molmasse des Estergruppen-enthaltenden Verkapselungspolymers von M_w > 6.000 g/mol, einer Schmelztemperatur > 25 °C, einer Wasserlöslichkeit bei 40 °C kleiner 5 Massenprozent, einem Verzweigungsgrad nach Frey oder Frechet zwischen 20 % und 75 % und einer Hydroxy-Zahl zwischen 10 mg KOH/g und 600 mg) wurde bei 100 °C im Mischgefäß 1 geschmolzen.
Der biologisch aktive Wirkstoff (Kreatin) wurde in das Mischgefäß 1 hinzudosiert (Wirkstoffkonzentration 20 Gew.-%) und durch intensives Mischen in der Polymerschmelze dispergiert. Im Mischgefäß 2 wurde eine Mischung aus Stabilisatoren (z. B. Pektin und/oder Karragenan, Konzentration = 2 Gew.-%) und Emulgatoren (z. B. Laurylethersulfat, Konzentration = 1 Gew.-%) in Wasser bei 50 °C un ter Rühren vorgelegt. Diese Mischung fungierte später als externe Phase.
Anschließend wurde die Polymer/Wirkstoffdispersion aus Mischgefäß 1 unter fortwährendem Rühren mit einem ULTRA TURAX Rührer bei 3.000 upm) zur externen Phase in das Mischgefäß 2 hinzugegeben. Nach einer Verweilzeit von 1 bis 10 Minuten sedimentierten die gebildeten Partikel der Wirkstoffformulierung. Mit einer geeigneten Pumpe (System 3) wurde die Suspension in das System 4 gefördert und dort z. B. mittels Zentrifugation oder Filtration abgetrennt.
Anschließend erfolgte die Trocknung der partikulären Wirkstoffformulierung. Diese erfolgte besonders vorteilhaft durch Waschen der Partikel in einem besonders flüchtigen Lösungsmittel mit anschließender Trocknung in einem Vakuum-, Teller- oder Taumeltrockner. Alternativ konnte sie auch mittels Sprüh- oder Gefriertrocknung erfolgen (System 5). Die in System 4 zurückbleibende lösungsmittelreiche Phase kann in größerem Maßstab rezykliert und dem System 2 erneut zugeführt werden.
Die so gewonnene partikuläre Wirkstoffformulierung enthielt ca. 12 Gew.-% Kreatin und zeichnete sich durch eine für Cremeformulierungen optimale Partikelgrößenverteilung zwischen 10 und 50 μm aus wie 2 verdeutlicht. Zudem klebten die Kugeln nicht zusammen und lagen somit einzeln vor.
Beispiel 2:
1,5 % der Kapseln aus Beispiel 1 werden in eine Öl-in-Wasser-Emulsion gerührt und bei T = 20 bis 25 °C (Raumtemperatur) für 8 Wochen gelagert. Die analytische Be stimmung zeigt, dass kein Kreatin freigesetzt wurde und somit die Inaktivierung bzw. Umlagerung von freiem Kreatin zu Kreatinin in einer wässrigen Umgebung verhindert wurde.
Beispiel 3:
0,27 g der Kapseln von Beispiel 1 werden in 15 ml pH 5 Puffer (Nachahmung der Hautumgebung) gegeben, die eine Lipase (Candida cylindracea) Konzentration von 0,5 mg/ml hatte. Nach einer Stunde bei 37 °C wurde die Freisetzung von Kreatin aus den Kapseln mittels HPLC bestimmt. Es wurde gefunden, dass die Menge an freigesetztem Kreatin in Gegenwart von Enzym 23 Gew.-% bezogen auf den ursprünglichen Kreatingehalt betrug.

Claims

Verkapselte Wirkstoffformulierungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen auf Haut und Hautanhangsgebilden bestehend aus Verkapselungsmaterial als Hülle und mindestens einem biologisch aktiven Wirkstoff als Kern, dadurch gekennzeichnet, dass als Verkapselungsmaterial enzymatisch abbaubare organische Estergruppen-enthaltende hyperverzweigte Polymere verwendet werden.
Verkapselte Wirkstoffformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verkapselungsmaterial ein hyperverzweigtes Polymer mit einer Molmasse zwischen 1.000 und 50.000 g/mol, einer Schmelztemperatur von mindestens 20 °C und einer Hydroxy-Zahl zwischen 0 mg KOH/g und 600 mg KOH/g ist.
Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Verkapselungsmaterial mit Fettsäuren veresterte hyperverzweigte Polyester mit einer Molmasse zwischen 1.000 und 50.000 g/mol, einer Schmelztemperatur von mindestens 20 °C, einer Wasserlöslichkeit bei 40 °C kleiner 5 Massenprozent, einem Verzweigungsgrad zwischen 20 % und 75 % und einer Hydroxy-Zahl zwischen 0 mg KOH/g und 600 mg KOH/g verwendet werden.
Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die kontrollierte Wirkstofffreisetzung durch Kontakt der Wirkstoffformulierung mit mindestens einem die Wirkstoffformulierung umgebenden Enzym eingeleitet wird.
Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass weniger als 30 Gew.-% bezogen auf hyperverzweigtes Basispolymer an bekannten Verkapselungsmaterialien mitverwendet werden.
Verkapselte Wirkstoffformulierung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Polymer ausgesucht aus der Gruppe, die gebildet wird von Homo- oder Heteropolymeren aus Kohlenhydraten, natürlichen und nicht natürlichen Aminosäuren, natürlichen und nicht natürlichen Nukleinsäuren, Polyaminen, Polyolen, Oligo- und Polyisoprenen, Amiden, Glucosaminen, Estern, insbesondere verzweigte Glycerinester Amiden, Imine, Polyamine, Polyphenole, Dithiolen und Phosphodiestern, Ethylenglykolen, Oxymethylenglykosid, Acetaleinheiten, Silikaten und Carbonaten, Gummiarabicum, Agar Agar, Agarose, Maltodextrine, Alginsäure, Alginaten, Fetten, Fettsäuren, Cetylalkohol, Collagen, Chitosan, Lecithin, Gelantine, Albumin, Schellack, Polysaccariden, Cyclodextrine, Sucrose, Wachse, chemisch modifizierte Cellulosen, insbesondere Celluloseester und -ether, z. B. Celluloseacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose, sowie Stärkederivate, insbesondere Stärkeether und -ester, Aminoharze, Polyacrylate, Polyamide, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon, Organopolysiloxane, hyperverzweigten Hydrogelen, Kammpolymeren mit Polyesterstruktur oder Polyvinylpyrrolidon, sowie ein Polylactid, ein Polylactidcoglycolid oder ein Polycaprolacton mit einer Molmasse größer 2.000 g/mol, einer Schmelztemperatur größer 10 °C und einer Wasserlöslichkeit bei 40 °C kleiner 5 Massenprozent mitverwendet wird.
Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffformulierung Wirkstoffe beinhalten, ausgesucht aus der Gruppe der Vitamine, Vitaminderivate, Enzyme, Tenside, kosmetische Öle, Perlglanzwachse, Stabilisatoren, antimikrobielle Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, Pflanzen-, Hefe- und Algenextrakte, synthetische Naturstoffe, Vitamine, Vitaminderivate und -komplexe, Aminosäuren und Aminosäurederivate wie Kreatin, bioaktive Lipide wie Cholesterol, Ceramide und Pseudoceramide, Deodorantien, Antitranspirantien, Antischuppenmittel, UV-Lichtschutzfaktoren, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Insektenrepellentien, Selbstbräuner, Tyrosinase-Inhibitoren (Depigmentierungsmittel), Parfümöle, Farbstoffe, Peroxide, Aminosäuren, Peptide, Oligopeptide oder Duftstoffe.
Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die mikropartikulären Wirkstoffformulierungen Partikelgrößen zwischen 1 und 1.000 μm aufweisen.
Verfahren zur Herstellung der verkapselten Wirkstoffformulierung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel der Wirkstoffformulierung nach an sich bekannten Verfahren in einem Temperaturbereich zwischen –30 °C und +150 °C hergestellt werden und dabei der Systemdruck zwischen 0,1 mbar und 250 bar beträgt.
Verwendung der verkapselten Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von kosmetischen Formulierungen zur Oberflächenbehandlung von Haut und Hautanhangsgebilden.
Verwendung der verkapselten Wirkstoffformulierungen nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von oberflächenbehandelten Textilien.