DE102007051339A1

DE102007051339A1 - Verwendung von Verbindungen der Formel A-R-X oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung und zur Vorbeugung von Dyslipidämien

Info

Publication number: DE102007051339A1
Application number: DE102007051339A
Authority: DE
Original assignee: Mueller-Enoch Dieter Prof Dr
Current assignee: Haehner Thomas Dr 89160 Dornstadt De; Universitaet Ulm
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2007-10-26
Publication date: 2009-04-30

Abstract

Eine Verbindung der Formel A-R-X oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon können zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, die zur Vorbeugung oder Behandlung von Dyslipidämien dient. In der Formel ist R ein aliphatischer oder aromatischer C₆- bis C₄₀-Kohlenwasserstoffrest, der ein hydrophiles Ende A aufweist, und X ist ein mindestens ein freies Elektronenpaar eines Kohlenstoff- oder Heteroatoms und/oder Π-Elektronen aufweisender Rest.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel A-R-X oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung und zur Vorbeugung von Dyslipidämien.
In der nicht vorveröffentlichten PCT/DE2007/000768 wird die Verwendung von derartigen Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung u. a. zur Behandlung der Alkoholinduzierten Fettleber-Hepatitis oder alkoholischen Steato-Hepatitis, der Parkinson-Erkrankung sowie als Antitumormittel oder auch für Reperfusionsschäden Atherosklerose oder als Antidot als Umweltgifte beschrieben.
Des weiteren wird von T. Haehner, D. Müller-Enoch et al. in Z. Naturforschung (2004) 59c, Seite 599–605 der Einfluss von einkettigen Lipidmolekülen auf die Aktivität der Isoform Cytochrom P 450 2B1 der Ratte beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Mittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung bereit zu stellen, die sich zur Vorbeugung und zur Behandlung von Dyslipidämien eignet.
Diese Aufgabe wird mit einer Verbindung gemäß der in den Ansprüchen definierten Merkmale erfüllt.
Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass sich die vorgenannten Erkrankungen mit derartigen Verbindungen therapieren bzw. ihre Ausbildung vorbeugend verhindern lassen.
Dabei hat es sich gezeigt, dass durch die Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Substanzen die Konzentration der Serumlipide wie z. B. der Triglyceride, der HDL- bzw. LDL-Cholesterin sowie des VLDL deutlich verbessert werden kann. Dies trifft insbesonders bei Dyslipidämien zu, und zwar sowohl bei isolierten oder auch kombinierten Dyslipidämien wie Hypertriglyceridämien und Hypercholesterinämien. Es wurde auch gefunden, dass insbesonders durch eine prophylaktische Verabreichung dieser Substanzen der Serumspiegel der Gefäß schädigenden Lipide verbessert werden kann. Dabei wurde auch gefunden, dass sich durch die Verabreichung dieser Substanzen, beispielsweise die Triglyceride, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe auf einen normalen Vergleichswert einstellen lassen, wobei das HDL, also das sog. "gute" Cholesterin, sogar leicht erhöht wird, und das LDL sowie VLDL, also die "schlechten" Cholesterine, verringert wird. Ohne an diese Interpretation gebunden zu sein, wird aufgrund dieser Ergebnisse vermutet, dass die erfindungsgemäßen Substanzen eine durch die Lecithin-Cholesterol-Acyl-Transferase (LCAT) vermittelte Aufnahme von Serum-Cholesterin fördern. Die erfindungsgemäße Wirkung erfolgt auch bei durch Lebererkrankungen wie beispielsweise NASH, ASH sowie andere, z. B. virale Lebererkrankungen wie Hepatitis, hervorgerufenen Dyslipidämien.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen weisen die Formel A-R-X auf und sind in der nicht vorveröffentlichten Anmeldung PCT/DE2007/000768 beschrieben. Alternativ können auch deren pharmazeutisch akzeptable Salze verwendet werden.
Dabei steht R für einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 6 bis 40 Kohlenstoffatomen, der einen insbesonders endständigen Rest A aufweist, der hydrophil oder Wasserstoff ist und X für einen, mindestens ein freies Kohlenstoff- oder Heteroelektronenpaar und/oder Π-Elektronen aufweisenden Rest. Der Rest R ist insbesondere lipophil.
Üblicherweise ist der Rest R ein Alkylrest. So kann er geradkettig oder verzweigt sein, Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen aufweisen und substituiert sein. Üblicherweise weist er ein aliphatisches Rückgrat mit 6 bis 26, insbesonders 8 bis 22 Kohlenstoffatome auf. Zweckmäßig sind Kohlenwasserstoffketten mit einem Rückgrat von 10 bis 15, insbesondere 10 bis 13 Kohlenstoffatomen. Ist R ein alicyclischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, der kondensiert und/oder lipophil substituiert sein kann, so weist er üblicherweise mindestens 5 bzw. 6 und höchstens 40 bzw. höchstens 25 Kohlenstoffatome auf. Weitere zweckmäßige Mindestlängen sind 7 bzw. 8 C-Atome und weitere zweckmäßige Maximallängen sind 22 bzw. 20 C-Atome.
Zweckmäßige Reste X sind Heterocyclen, sowie Alkinylreste. Die Heterocyclen sind insbesonders Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthaltende Heterocyclen. Die Heterocyclen können aromatisch und/oder nicht aromatisch sein und weisen üblicherweise 5 oder 6 Ringatome auf. In geeigneten Fällen kann X auch ein kondensierter Heterocyclus sein. Beispiele derartiger Heterocyclen sind Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Indol, Isoindol, Indazol. Bevorzugte Heterocyclen sind 6 und insbesondere 5 Atome aufweisende Ringe mit ein, zwei oder drei Heteroatomen. Weitere geeignete Heterocyclen sind beispielsweise Thiazole, Triazole, Furane.
Bevorzugte Alkine weisen die Struktur -C≡C-R₁₂ auf, wobei R₁₂ ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C₁- bis C₁₅- bzw. maximal C₁₀-Alkylrest ist, der wiederum gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindungen aufweisen kann. Üblicherweise weist R₁₂ jedoch maximal 5, insbesonders maximal 3 C-Atome auf. In einer weiteren zweckmäßigen erfindungsgemäßen Ausgestaltung steht der Rest X beispielsweise für

– primäre, sekundäre und tertiäre Amine,
– substituierte oder nicht substituierte Diazofunktionen wie z. B. Hydrazine und Hydrazone,
– Nitril, Isonitril,
– S-haltige funktionelle Gruppen, wie z. B. Thio- und Isothiocyanate, Alkylsulfide, Sulfoxide, Thiolgruppen,
– Methylendioxyfunktion,
– Alkyläther und Alkylthioäther.

Die Reste X sind zweckmäßigerweise Reste, die mit der prosthetischen Hämgruppe koordinieren.
Das hydrophile Ende A des erfindungsgemäß zu verwendenden Moleküls kann eine beliebige pharmazeutisch geeignete hydrophile Funktion sein und insbesonders eine -OH, -COOH, eine Phosphat-, Phosphatester, Sulfatgruppe, eine Aminogruppe, ein SH, sowie eine Aminosäure oder ein Polyalkohol, eine Carnitin (γ-N-Trimethylamino-β-hydroxy-buttersäure), Sphingosin-Kopf(1,3-Dihydroxy-2-amino-propyl-Rest) sein. Ist A ein Wasserstoff, dann ist zwar A kein hydrophiles Ende, jedoch kann auch diese Verbindung als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung verwendet werden. Bevorzugte Aminosäuren sind insbesonders solche mit positiv oder negativ geladenen Resten, wie beispielsweise Lysin, Arginin, Histidin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Glutamin, Asparagin, Homocystein, Serin, Homoserin und/oder Citrullin. Bevorzugte Polyalkohole sind insbesonders Glycerin. Sowohl Glycerin als auch die Zucker können gegebenenfalls substituiert sein. Eine zweckmäßige Substitution ist beispielsweise der Austausch einer OH-Gruppe durch eine Amino- oder SH-Gruppe, beziehungsweise Phosphat- oder Sulfatgruppe. In einer besonders zweckmäßigen Ausgestaltung ist A ein Glycerinrest der Formel
wobei mindestens einer der Reste R₂ bis R₄ der zuvor definierte Rest RX ist und B ein Sauerstoff, Schwefel, Selen oder Selenat, eine Aminogruppe, eine Phosphat- oder Sulfatgruppe ist. In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausgestaltung ist ein weiterer Rest der R₂ bis R₄ ein Phosphatidylcolinrest, ein Phosphatidylethanolaminrest, ein Phosphatidylserinrest, oder Phosphatidylinositolrest. Weitere geeignete Reste sind beispielsweise die bereits zuvor genannten Aminosäuren, insbesonders solche mit positiv oder negativ geladenen Resten.
Im Falle der 1,2-Diacyl-sn-Glycerin-3-Phosphorsäure-Derivate umfasst die erfindungsgemäße Verwendung auch die Grundstruktur der Kephaline, Ceramide, Lecithine und entsprechende Phospholipide, die ein wie zuvor definiertes Ende X aufweisen.
Unverzweigte, gesättigte und unsubstituierte Vertreter X-R oder BR_2-4 weisen z. B. die folgenden Formeln auf:

a) Alkanolrest: HO-CH₂-(CH₂)_a-X
b) Alkylsulfatrest: ^–O₃SO-CH₂-(CH₂)_a-X
c) Alkyl-CoA-Rest: CoA-S-CO-(CH₂)_aX
d) Alkansäurerest: HOOC-(CH₂)_a-X

Die entsprechenden Formeln für verzweigte, ungesättigte oder substituierte Vertreter erschließen sich dem Fachmann ohne weiteres und bedürfen daher keiner gesonderten Darstellung.
Weitere Beispiele aliphatischer Reste R sind z. B. ein Dodecanrest, ein Octadecanolrest, ein Undecanylsulfatrest, ein Palmityl-CoA-Rest oder ein Laurinsäurerest.
In einer alternativen Ausführungsform sind Π-Elektronen des Restes X insbesonders solche aus olefinischen, insbesonders acetylenischen Doppel- bzw. Dreifachbindungen, die üblicherweise endständig sind. Besonders zweckmäßige Reste sind ein über ein Stickstoffatom gebundener Imidazolrest oder ein Ethinylrest (-C≡C-).
Es hat sich gezeigt, dass bei der erfindungsgemäßen Verwendung der zuvor definierten Verbindungen, insbesonders solchen, die als X eine imidazolierte oder ethinylierte Fettsäure enthalten, und die sich in vitro als besonders effektiv gezeigt haben, wie z. B. 17-Octadecinyl-1-Säure die Verweildauer vieler Wirkstoffe im Blut wesentlich verlängert werden kann, indem man den Carboxyterminus eines solchen Moleküls z. B. durch einen Sulfatrest ersetzt, oder ein dem Carboxyterminus nahegelegenes, d. h. 1-3 C-Atome (α,β,γ-Stellung), des aliphatischen Rückgrats durch Addition von 2 Methylgruppen oder einem aliphatischen oder aromatischen Ring substituiert wird. Auf diese Weise wird auch die in-vivo-Aktivität entsprechend der in-vitro-Aktivität verbessert.
So weisen z. B. 2,2-Dimethyl-11-Dodecinylsäure und 10-Undecinyl-Sulfat in vitro eine vergleichbar hohe Inhibition der Cytochrom-P450-Aktivität wie 10-Undecinylsäure auf, wogegen sie in vivo letzterer weit überlegen sind.
Bevorzugt ist dabei vorgesehen, dass die Länge des aliphatischen Rückgrats 6 bis 26, insbesonders 9 bis 20 bzw. 19, Kohlenstoffatome umfasst, wenn es sich bei R1 um einen Imdidazolrest handelt. Ein Vertreter dieser bevorzugten Gruppe ist z. B. das 12-Imidazolyl-Dodecanol oder das 1-Imidazolyl-Dodecan. Bezüglich der Strukturformeln dieser und weiterer Substanzen wird auf die beiliegenden Zeichnungen verwiesen.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausgestaltung ist weiterhin vorgesehen, dass die Länge des aliphatischen Rückgrats 6 bis 26 Kohlenstoffatome umfasst, wenn es sich bei R1 um einen Ethinylrest handelt. Ein Vertreter dieser bevorzugten Gruppe ist z. B. 17-Octadecinyl-1-Säure.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung umfasst die Länge des aliphatischen Rückgrats 9–13 Kohlenstoffatome, wenn es sich bei R1 um einen Ethinylrest handelt. Vertreter dieser bevorzugten Gruppe sind z. B. 2,2-Dimethyl-11-Dodecinylsäure, 10-Undecinyl-Sulfat, 10-Undecinylsäure oder 10-Undecinol.
Diese Verbindungen weisen eine Reihe von Vorteilen auf. Zunächst einmal sind sie nicht unmittelbar für Enyzme des 1-Oxidationsstoffwechsels zugänglich und werden von diesen daher nicht sofort metabolisiert.
Phosphoglyceride sowie Triglyceride gemäß der obigen Definition, die an zwei Stellen des Glycerinrests mit einem Rest der Formel -R-X, z. B. einem ethinylierten oder imidazolierten Aliphatrest, substituiert sind, werden nach der Resorption im Darm zunächst hydrolysiert, und zwar dergestalt, dass einer der beiden aliphatischen Reste abgespalten wird. Auf diese Weise werden ethinylierte bzw. imidazolierte Monoglyceride erzeugt, die aufgrund ihrer Löslichkeit auch als Lysolipoide bezeichnet werden, und die mit Hilfe von Lipoproteinen, also nicht-kovalenten Aggregaten aus Lipiden und Proteinen, die micellenähnliche Partikel ausbilden und dem Transport von wasserunlöslichen Lipiden im Blut dienen, zu den Wirkorten im Körper verbracht werden.
Dasselbe gilt im Übrigen auch für ethinylierte bzw. imidazolierte Monoglyceride gemäß der obigen Definition, die bereits als solche verabreicht wurden.
Erfindungsgemäß ist weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung vorgesehen, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
In einer besonders zweckmäßigen Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die pharmazeutische Zubereitung in Liposomen eingebunden ist. Aufgrund der Tatsache, dass die der Zubereitung zugrunde liegenden Verbindungen lange aliphatische Reste aufweisen, ist deren Einbindung in Liposomen eine sehr geeignete Verabreichungsform. Solche Liposomen eignen sich für eine intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, percutane oder auch orale Verabreichung. Ebenso ist auch eine Verabreichnung als Aerosol geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch auch als solche direkt verabreicht werden. Auch in diesem Fall sind die oben genannten Verabreichungsarten geeignet.
Die Herstellung und weitere bevorzugte Formeln dieser erfindungsgemäß verwendeten Substanzen sind bereits in der PCT/DE2007/000768 beschrieben und in den 3–6 veranschaulicht.
Behandlung von Dyslipidämien.
Einfluss von 12-Imidazolyl-1-dodecanol sowie 1-Imidazolyldodecan auf die Serumlipide im Ratten-ASH- und Ratten-NASH-Modell.
Der Einfluss der beiden Substanzen 12-Imidazolyl-1-dodecanol und 1-Imidazolyldodecan auf die alkoholische Steato-Hepatitis (ASH) und die nicht-alkohlische Steato-Hepatitis (NASH) wurde im Tiermodell an Ratten ermittelt. Beim Ratten-ASH-Modell handelt es sich um Ratten, die zusätzlich mit Ethanol behandelt wurden. Ratten des NASH-Modells wurden mit einer spezifischen Lieber De Carli-hohen Fettdiät behandelt. Nach Applikation von 12-Imidazolyl-1-dodencanol (I-ol) oder 1-Imidazolyl-dodecan (I-an) von NASH- und ASH-Ratten konnte eine nahezu 100%-ige Reduktion der durch Alkohol verursachten Serum-Triglycerid-Erhöhung erreicht werden.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen angegeben. Dabei zeigt die Tabelle 1 die Veränderung der Serumlipide in Ratten am NASH-Modell, wobei die jeweiligen Serumspiegel an unbehandelten Kontrolltieren mit NASH als 100% im Vergleich zu nicht kranken Kontrolltieren angesetzt worden ist. Wie dieser Tabelle 1 zu entnehmen ist, nimmt im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren bei der Verabreichung der I-ol Substanz in einer Konzentration von 0,4 mg/kg der Serumtriglyceridspiegel um die Hälfte ab, wohingegen bei der Substanz I-an der Triglyceridspiegel sogar um minus 73% bezogen auf gesunde Kontrolltiere gesenkt wird. Entsprechend wird das gute HDL für beide Substanzen erhöht und die krankmachenden LDL und VDL ebenfalls drastisch erniedrigt. Zur besseren Veranschaulichung sind die Ergebnisse nochmals in 1 als Blockdiagramm dargestellt. Tabelle 1

Triglyceride HDL LDL VLDL

NASH 100 –100 100 100

NASH + I-ol (0,4 mg/kg) 52,63 146,67 10 –100

NASH + I-an (0,4 mg/kg) –73,68 –42,22 10 –50
Der gleiche Versuch wurde mit Ratten, die eine alkoholische Steato-Hepatitis (ASH) aufwiesen, durchgeführt. Auch hier wurde im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren der Durchschnittswert der jeweiligen Serumspiegel der unbehandelten kranken Tiere als 100% Bezugspunkt angesetzt. Wie auch hier der folgenden Tabelle 2 zu entnehmen ist, nehmen bei der Behandlung von I-ol die Triglyceridspiegel auf rund 17% und bei I-an auf 2,4% ab. Auch hier werden wieder entsprechend die guten HDL-Spiegel erhöht und krank machenden LDL und VDL drastisch erniedrigt. Zur besseren Darstellung sind die Ergebnisse nochmals in 2 dargestellt. Tabelle 2

Triglyceride HDL LDL VLDL

ASH 100 100 100 100

ASH + I-ol (4,0 mg/kg) 16,93 200 –20 –175

ASH + I-an (4,0 mg/kg) 2,42 375 40 –175
Dies gilt im gleichen Maße auch für die Erniedrigung der LDL- und VLDL-Cholesterin-Konzentrationen. Dagegen führt die Behandlung der Ratten mit den beiden Substanzen zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterin Werte.
Für den Fachmann ist dabei unmittelbar erkennbar, dass eine Vielzahl von weiteren Verbindungen unter den genannten Ansprüchen subsummierbar sind. So können die aliphatischen Reste geradkettig oder verzweigt sein, Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen aufweisen und substituiert sein, und ein aliphatisches Rückgrat mit 9 bis 19 Kohlenstoffatomen aufweisen. Ebenso lässt sich das Kohlenwasserstoffrückgrat mit alizyklischen und/oder aromatischen Kohlenwasserstoffen formen, wobei hier wegen der Ringstrukturen bis zu 40 Kohlenstoffatome nötig werden können.
Als hydrophile Reste kommen auch andere Alkohole wie Inositol oder Ethanolamin bzw. deren Glyceride in Frage.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- DE 2007/000768 [0002, 0008, 0031]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- T. Haehner, D. Müller-Enoch et al. in Z. Naturforschung (2004) 59c, Seite 599–605 [0003]

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel A-R-X oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindung, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Vorbeugung oder Behandlung von Dyslipidämien, worin R ein aliphatischer oder aromatischer C₆- bis C₄₀-Kohlenwasserstoffrest ist, der ein Ende A aufweist, das hydrophil oder Wasserstoff ist und X ein mindestens ein freies Elektronenpaar eines Kohlenstoff- oder Heteroatoms und/oder Π-Elektronen aufweisender Rest ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Amin, ein Diazorest, ein Nitril, ein Isonitril, eine Methylendioxygruppe, eine S-haltige Gruppe, ein Heterocyclus und/oder ein Alkinylrest ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophile Ende A eine Carbonsäuregruppe, eine Sulfatgruppe, eine Phosphatgruppe, ein Phosphatester, ein Glykosid, ein Polyol-, ein Polysaccharid oder ein Aminosäurerest ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Imidazolrest, Nitril-, Isonitril-, Thiol- oder ein Ethinylrest (-C≡CR₁₂) ist, wo bei R₁₂ H oder ein gegebenenfalls substituierter C₁- bis C₁₅-Kohlenwasserstoffrest ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass A-R- ein Alkanolrest, Alkylsulfatrest, Alkyl-CoA-Rest oder Alkansäurerest mit einem Rückgrat mit 6 bis 26 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder verzweigt sein kann, Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen aufweisen und substituiert sein kann.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyolrest ein Glycerinrest der Formel
ist, worin mindestens einer der Reste R₂–R₄ der Rest RX und B Sauerstoff, Schwefel, Selen und/oder Selenat, eine Aminogruppe, Phosphor und/oder Schwefelsäuregruppe ist.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R₂–R₄ ein Phosphatidylcholinrest, Phosphatidylethanolaminrest, Phosphatidylserinrest, oder Phosphatidylinositolrest ist.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der vorherigen Ansprüche in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung in Liposomen eingebunden ist.