DE102007051338A1

DE102007051338A1 - Verwendung von substituierten Glycerinderivaten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung und zur Vorbeugung von Dyslipidämien

Info

Publication number: DE102007051338A1
Application number: DE102007051338A
Authority: DE
Original assignee: Mueller-Enoch Dieter Prof Dr
Current assignee: Haehner Thomas Dr 89160 Dornstadt De; Universitaet Ulm
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2007-10-26
Publication date: 2009-04-30

Abstract

Eine Verbindung der Formel

oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon können zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Vorbeugung oder Behandlung von Dyslipidämien verwendet werden. Dabei sind B₆, B₇ und B₈ gleich oder verschieden und bedeuten O, S, NH, PO₄, Se, SO₄. R₁ ist gleich H oder eine C₆- bzw. C₇- bis C₂₆- bzw. C₂₀-Alkylkette, und R₂, R₃, R₄ und R₅ können gleich oder verschieden sein und ein H oder eine C₁- bis C₃-Alkyl, Alkanol, Alkylamin und/oder Alkylthiol-Gruppe bedeuten. R₆, R₇ und R₈ können gleich oder verschieden sein und H ein substituierter oder unsubstituierter C₆- bzw. C₇- bis C₂₆-Alkylrest, ein Glycosidrest, ein positiv und negativ geladener Aminosäurerest, ein -(CH₂)_n-N⁺ (R₉, R₁₀, R₁₁) bedeuten, wobei R₉, R₁₀, R₁₁ H, Methyl-, Ethyl- und/oder Propylrest ist, und wobei mindestens zwei der R₂, R₃, R₄ und R₅ gemeinsam einen Polyolrest bilden können und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Glycerinderivaten oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Verbindungen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung und zur Vorbeugung von Dyslipidämien.
In der nicht vorveröffentlichten PCT/DE2007/000767 wird die Verwendung von substituierten Glycerinderivaten und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung u. a. zur Behandlung der Alkohol-induzierten Fettleber-Hepatitis oder alkoholischen Steato-Hepatitis, der Parkinson-Erkrankung sowie als Antitumormittel oder auch für Reperfusionsschäden Atherosklerose oder als Antidot als Umweltgifte beschrieben.
Müller-Enoch et al. beschreiben in Z. Naturforsch. (2001) 56c, Seite 1082–1090 die Inhibierung von Cytochrom-P450 2B1 der Ratte mittels Lysophosphatidylcholinen, Lysophosphatidylinositol sowie Arachidon- und Oleinsäuren bzw. mittels Monoacylglycerolen, Monooleylglycerolen, und Monopalmitoylglycerolen.
Des weiteren wird von T. Haehner, D. Müller-Enoch et al. in Z. Naturforschung (2004) 59c, Seite 599–605 den Einfluss von einkettigen Lipidmolekülen auf die Aktivität der Isoform Cytochrom P 450 2B1 der Ratte beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Mittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung bereit zu stellen, die sich zur Vorbeugung oder Behandlung von Hyperlipidämien eignet.
Diese Aufgabe wird mit einer Verbindung gemäß der in den Ansprüchen definierten Merkmale erfüllt.
Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass sich die vorgenannten Erkrankungen mit derartigen Verbindungen therapieren lassen.
Dabei hat es sich gezeigt, dass durch die Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Substanzen die Konzentration der Serumlipide wie z. B. der Triglyceride, der HDL- bzw. LDL-Cholesterin sowie des VLDL deutlich verbessert werden kann. Dies trifft insbesonders bei Dyslipidämien zu, und zwar sowohl bei isolierten oder auch kombinierten Dyslipidämien wie Hypertriglyceridämien und Hypercholesterinämien. Es wurde auch gefunden, dass insbesonders durch eine prophylaktische Verabreichung dieser Substanzen der Serumspiegel der Gefäß schädigenden Lipide verbessert werden kann. Dabei wurde auch gefunden, dass sich durch die Verabreichung dieser Substanzen, beispielsweise die Triglyceride, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe auf einen normalen Vergleichswert einstellen lassen, wobei das HDL, also das sog. "gute" Cholesterin, sogar leicht erhöht wird, und das LDL sowie VLDL, also die "schlechten" Cholesterine, verringert wird. Ohne an diese Interpretation gebunden zu sein, wird aufgrund dieser Ergebnisse vermutet, dass die erfindungsgemäßen Substanzen eine durch die Lecithin-Cholesterol-Acyl-Transferase (LCAT) vermittelte Aufnahme von Serum-Cholesterin fördern. Die erfin dungsgemäße Wirkung erfolgt auch bei durch Lebererkrankungen wie beispielsweise NASH, ASH sowie andere, z. B. virale Lebererkrankungen wie Hepatitis, hervorgerufenen Dyslipidämien.
Die erfindungsgemäßen verwendeten Verbindungen weisen die Formel
auf. Ebenso kann es sich übrigens um pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen handeln.
Die Reste R₁/R₆/R₇/R₈ können grundsätzlich die Form R-X annehmen. Dabei steht R für einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 6 bis 40 Kohlenstoffatomen, der einen insbesonders endständigen, hydrophilen Rest A aufweist und X für einen, mindestens ein freies Kohlenstoff- oder Heteroelektronenpaar und/oder Π-Elektronen aufweisenden Rest. Der Rest R ist insbesondere lipophil.
Üblicherweise ist der Rest R ein Alkylrest. So kann er geradkettig oder verzweigt sein, Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen aufweisen und substituiert sein. Üblicherweise weist er ein aliphatisches Rückgrat mit 6 bis 26, insbesonders 8 bis 22 Kohlenstoffatome auf. Zweckmäßig sind Kohlen wasserstoffketten mit einem Rückgrat von 10 bis 15, insbesondere 10 bis 13 Kohlenstoffatomen. Ist R ein alicyclischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, der kondensiert und/oder lipophil substituiert sein kann, so weist er üblicherweise mindestens 5 bzw. 6 und höchstens 40 bzw. höchstens 25 Kohlenstoffatome auf. Weitere zweckmäßige Mindestlängen sind 7 bzw. 8 C-Atome und weitere zweckmäßige Maximallängen sind 22 bzw. 20 C-Atome.
Zweckmäßige Reste X sind Heterocyclen, sowie Alkinylreste. Die Heterocyclen sind insbesonders Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthaltende Heterocyclen. Die Heterocyclen können aromatisch und/oder nicht aromatisch sein und weisen üblicherweise 5 oder 6 Ringatome auf. In geeigneten Fällen kann X auch ein kondensierter Heterocyclus sein. Beispiele derartiger Heterocyclen sind Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Indol, Isoindol, Indazol. Bevorzugte Heterocyclen sind 6 und insbesondere 5 Atome aufweisende Ringe mit ein, zwei oder drei Heteroatomen. Weitere geeignete Heterocyclen sind beispielsweise Thiazole, Triazole, Furane.
Bevorzugte Alkine weisen die Struktur -C≡C-R₁₂ auf, wobei R₁₂ ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C₁- bis C₁₅- bzw. maximal C₁₀-Alkylrest ist, der wiederum gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindungen aufweisen kann. Üblicherweise weist R₁₂ jedoch maximal 5, insbesonders maximal 3 C-Atome auf. In einer weiteren zweckmäßigen erfindungsgemäßen Ausgestaltung steht der Rest X beispielsweise für

– primäre, sekundäre und tertiäre Amine,
– substituierte oder nicht substituierte Diazofunktionen wie z. B. Hydrazone und Hydrazone,
– Nitril, Isonitril,
– S-haltige funktionelle Gruppen, wie z. B. Thio- und Isothiocyanate, Alkylsulfide, Sulfoxide, Thiolgruppen,
– Methylendioxyfunktion,
– Alkyläther und Alkylthioäther.

Die Reste X sind zweckmäßigerweise Reste, die mit der prosthetischen Hämgruppe koordinieren.
R₁, welches normalerweise ein Wasserstoff oder eine C₆- bzw. C₇- bis C₂₆- bzw. C₂₀-Alkylkette darstellt, weist in einer bevorzugten Ausführungsform eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen auf. Ebenso lässt sich das Kohlenwasserstoffrückgrat mit alizyklischen und/oder aromatischen Kohlenwasserstoff formen, wobei hier wegen der Ringstrukturen bis zu 40 Kohlenstoffatome nötig werden können. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist R₁ eine α-ständige Doppelbindung und eine ω-ständige Dreifachbindung auf wie z. B. ein ω-acetylenisches Sphingosin. Prinzipiell ist es auch möglich die Dreifachbindung in einem langen Molekül so in der Mitte anzuordnen, und dass es mit dem Häm koordiniert, wie z. B. bei den Eicosatetrainsäuren oder ω-acetylenisiertes Sphingosin. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die endständige Dreifachbindung durch einen Heterocyclus oder eine andere Häm-koordinierende Gruppe substituiert sein. Prinzipiell kann R₁ ein oder mehrere Substituenten aufweisen. Enthält R₁ einen endständigen Heterocyclus, dann kann dieser Heterocyclus eine der für R₆ bis R₈ angeführten Definitionen aufweisen.
Die Reste R₂ bis R₅ können gleich oder verschieden sein und sind üblicherweise ein C₁ bis C₅ Alkylrest oder Wasserstoff. Die Alkylreste können gegebenenfalls substituiert sein und beispielsweise ein Alkanol, Alkylamin oder Alkylthiolrest sein. Besonders bevorzugt sind Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- und Propylreste bzw. deren Derivate.
R₆ bis R₈ sind über die Bindung B₆, B₇ bzw. B₈ mit dem jeweiligen Glycerin-C-Atom verbunden und können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, ein C₆ bzw. C₇ bis C₂₆ bzw. C₂₀, insbesonders C₈ bzw. C₉ bis C₂₂ bzw. C₁₈ Alkylrest sein. Diese Alkylreste können sowohl substituiert als auch unsubstituiert sein, wobei vorzugsweise solche Substituenten bevorzugt sind, die zwischen den C₄ bzw. C₉ bis C₁₅ bzw. C₁₄ C-Atomen eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweisen. Ebenso lässt sich das Kohlenwasserstoffrückgrat mit alizyklischen und/oder aromatischen Kohlenwasserstoffen formen, wobei hier wegen der Ringstrukturen bis zu 40 bzw. bis zu 25 Kohlenstoffatome nötig werden können.
Es hat sich gezeigt, dass bei erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste R₁, R₆, R₇ und/oder R₈ ein Häm-koordinierendes Kohlenwasserstoffrückgrat aufweist, wie z. B. 17-Octadecinyl-1-Säure, sich in vitro als besonders effektiv gezeigt haben, die Verweildauer dieser Stoffe im Blut wesentlich verlängert werden kann, wenn der Carboxyterminus eines solchen Moleküls z. B. durch einen Sulfatrest ersetzt, oder ein dem Carboxyterminus nahegelegenes C-Atom des aliphatischen Rückgrats durch Addition von 2 Methylgruppen oder durch Einfügung eines aliphatischen oder aromatischen Ringes substituiert wird. Auf diese Weise wird auch die in-vivo-Aktivität entsprechend der in-vitro-Aktivität verbessert.
So weist z. B. 2,2-Dimethy1-11-Dodecinylsäure in vitro eine vergleichbar hohe Inhibition der Cytochrom-P450-Aktivität wie 10-Undecinylsäure auf, wogegen sie in vivo letzterer weit überlegen ist.
Bevorzugt ist dabei vorgesehen, dass die Länge des aliphatischen Rückgrats 6 bzw. 9–26 bzw. 13 Kohlenstoffatome umfasst, wenn es sich bei R1 um einen Imdidazolrest handelt. Ein Vertreter dieser bevorzugten Gruppe ist z. B. das 12-Imidazolyl-Dodecanol oder das 1-Imidazolyl-Dodecan. Bezüglich der Strukturformeln dieser und weiterer Substanzen wird auf die beiliegenden Tabellen verwiesen.
Bevorzugt ist weiterhin vorgesehen, dass die Länge des aliphatischen Rückgrats 6 bzw. 14–26 bzw. 18 Kohlenstoffatome umfasst, wenn es sich bei R1 um einen Ethinylrest handelt. Vertreter dieser bevorzugten Gruppe ist z. B. 17-Octadecinyl-1-Säure.
Ebenso bevorzugt umfasst die Länge des aliphatischen Rückgrats 9–13 Kohlenstoffatome, wenn es sich bei R1 um einen Ethinylrest handelt. Vertreter dieser bevorzugten Gruppe sind z. B. 2,2-Dimethyl-11-Dodecinylsäure, 10-Undecinyl-Sulfat, 10-Undecinylsäure oder 10-Undecinol.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind zumindest eines der Reste R₆ bis R₈ ein Glycosid, insbesonders ein Monosaccharid, welches gegebenenfalls substituiert ist, beispielsweise mittels einem Sulfat oder einem Aminorest. In einzelnen Ausführungsformen sind auch Di- oder Oligosaccharide für den erfindungsgemäßen Verwendungszweck durchaus geeignet. Bevorzugte Saccharide sind Pentosen und Hexosen sowie gemischte Saccharide. Prinzipiell können die Glycoside auch Thiozucker sein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist mindestens einer der R₆ bis R₈ ein positiv oder negativ geladener Aminosäurerest, insbesonders eine Aminosäure mit einer zusätzlichen Aminogruppe, wobei Aminosäuregruppen der Struktur -(CH₂)_n-N⁺(R₉–R₁₁) eine zweckmäßige alternative Ausführung darstellen. Dabei ist n üblicherweise eine ganze Zahl zwischen 1 und 5, wobei 1 bis 3, insbesonders 2 bevorzugt ist. Die Reste R₉ bis R₁₁ sind üblicherweise Wasserstoff oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe. Dabei können R₉ bis R₁₁ gleich oder verschieden sein. In einer ganz bevorzugten Ausführungsform bilden eine der X mit einem der R₆ bis R₈-Reste zusammen eine Phosphocholingruppe oder weitere Phosphatester, wie z. B. Phosphatidylethanolamin-, Phosphatidylserin- oder Phosphatidylinositol-Reste aus.
In einer zweckmäßigen Ausgestaltung der Erfindung ist die Häm-koordinierende Gruppe ein über ein Stickstoffatom gebundener Imidazolrest oder ein Ethinylrest (-C≡CR₁₂), wobei R₁₂ Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter aliphatischer C₁ bis C₁₂ Kohlenwasserstoffrest ist.
Es hat sich nunmehr gezeigt, dass die Biokompatibilität der genannten Verbindungen, insbesonders solche, die unter physiologischen Bedingungen schlecht löslich sind und/oder aufgrund bestimmter Eigenschaften Zellmembranen schlecht passieren können und daher unzureichend zum Wirkort gelangen, durch weitere unten beschriebene Maßnahmen verbessert werden kann. Dies gilt auch für solche Verbindungen, die durch körpereigene Enzymaktivität abgebaut oder leicht über die renale Exkretion ausgeschieden werden.
So werden einige der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die ein Häm-koordinierendes Kohlenwasserstoffrückgrat enthalten, nach der Verabreichung schnell von Muskel- oder Fettzellen resorbiert, so dass nur noch ein geringer Anteil bis zum Wirkort gelangt, weshalb diese in höheren Dosen verabreicht werden müssen.
Aus diesem Grunde ist in einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung vorgesehen, die erfindungsgemäßen Verbindungen dergestalt weiterzubilden, dass die funktionellen Gruppen der Kohlenwasserstoffreste R₁, R₆, R₇, R₈, also die terminalen Kohlenwasserstoffreste, die alkoholische OH-Gruppe, die Sulfat- oder die Co-A-Gruppe oder die organische Säuregruppe durch Addition eines weiteren, hydrophilen Rests modifiziert werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die den bereits beschriebenen Häm-koordinierenden Kohlenwasserstoffrest enthalten, umfassen Verbindungen mit der Grundstruktur der Sphingosine, Mono-, Di- und Triglyceride, sowie imidazolierte oder ethinylierte Phosphoglyceride, Glykolipide, Sphingolipide, Ganglioside und Cerebroside, insbesondere deren imidazolierte oder ethinylierte Formen.
Wichtig ist hierbei, dass der hydrophile Rest die Bindung des Moleküls an das aktive Zentrum des Cytochroms P450 nicht beeinträchtigt. Dies kann durch Wahl der Länge des Kohlenstoffrückgrats genau gesteuert werden.
In einer weiteren alternativen Ausführung ist eines der R₁, R₆, R₇, R₈ ein Cholin oder Ethanolamin, eine α-, β-, oder γ-Hydroxyaminosäure, wie z. B. Serin, Threonin, Inositol oder auch Galactose.
B₆ _, B₇ und B₈ können gleich oder verschieden sein und stellen O, S, NH, PO₄, Se, SO₄ dar. Die Bindung B_6,7,8, welche das jeweilige Kohlenstoffatom des Glycerin- bzw. Polyolteils R_6,7,8 verknüpft, ist üblicherweise eine Ether-, und/oder eine Esterbindung zwischen einem alkoholischen Polyol bzw. Glyzerin und einer organischen und/oder anorganischen Säuregruppe von R₆ _,7,8, wie z. B. eine -C-O-C(O)-R₆ _,7,8-Gruppe oder eine -C-O-P(O)-O-R_6,7,8-Gruppe.
Beispiele für solche Verbindungen sind z. B. 12-Imidazolyldodecanol-1-Phosphatidylcholin, 10-Imidazolyl-decanol-1-Phosphatidylcholin oder 17-Octadecinyl-1-Phosphatidylcholin, 12-Imidazolyldodecanol sowie 12-Imidazolyldodecan.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umfassen insbesonders Mono-, Di- oder Triglyceride, Phospholipide sowie Glykolipide.
Die erfindungsgemäße Verwendung hat den Vorteil, dass die Verbindungen nicht unmittelbar für Enyzme des β-Oxidationsstoffwechsels zugänglich sind und daher nicht sofort metabolisiert werden.
Es hat sich gezeigt, dass die in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform verwendeten Phosphoglyceride und Triglyceride, die an einer oder mehreren Stellen des Glycerinrests mit einem Rest R₁, R₆, R₇, R₈ substituiert sind, insbesonders mit solchen Resten, die einen Häm-koordinierenden Kohlenwasserstoffrest aufweisen, ohne wesentlichen Abbau zu den soliden Organen und Tumoren verbracht werden. Es wird vermutet, dass diese nach der Resorption im Darm zunächst hydrolysiert werden, wobei einer oder mehrere Kohlenwasserstoffreste abgespalten werden. Auf diese Weise werden u. a. Häm- koordinierende Monoglyceride erzeugt, die auch als Lysolipide bezeichnet werden, und die mit Hilfe von Lipoproteinen, also nicht-kovalenten Aggregaten aus Lipiden und Proteinen, die micellenähnliche Partikel ausbilden und dem Transport von wasserunlöslichen Lipiden im Blut dienen.
Dasselbe gilt im Übrigen auch für Häm-koordinierende Monoglyceride, wie z. B. ethinylierte bzw. imidazolierte Monoglyceride gemäß der obigen Definition, die bereits als solche verabreicht wurden.
Die Häm-koordinierenden Verbindungen die Eigenschaft auf, dass sie in Wechselwirkung mit dem aktiven Zentrum des Cytochroms P450 treten und so dessen Aktivität hemmen.
Wichtig ist auch, dass der hydrophile Rest R₂ die Bindung des Moleküls an das aktive Zentrum des Cytochroms P450 nicht beeinträchtigt. Dies kann durch Wahl der Länge des Kohlenstoffrückgrats genau gesteuert werden.
Erfindungsgemäß ist weiterhin eine Pharmazeutische Zubereitung vorgesehen, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Die erfindungsgemäßen Substanzen haben sich insbesonders als Inhibitoren der humanen Isoformen der Genfamilie 2 des Cytochroms P450 und zwar insbesonders der Isoformen 2E1 und 2J2 und durch diese verursachten Erkrankungen erwiesen.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die pharmazeutische Zubereitung in Liposomen eingebunden ist. Aufgrund der Tatsache, dass die der Zubereitung zugrunde liegenden Verbindungen lange Kohlenwas serstoffreste aufweisen, ist deren Einbindung in Liposomen eine sehr geeignete Verabreichungsform. Solche Liposomen eignen sich für eine intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, percutane oder auch orale Verabreichung. Ebenso ist auch eine Verabreichnung als Aerosol geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch auch als solche direkt verabreicht werden. Auch in diesem Falle sind die oben genannten Verabreichungsarten geeignet.
Die Synthesen und weitere bevorzugte Formeln dieser erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind bereits in der nicht vorveröffentlichten PCT/DE2007/000767 beschrieben und in den 3–6 veranschaulicht.
Behandlung von Dyslipidämien.
Einfluss von 12-Imidazolyl-1-dodecanol sowie 1-Imidazolyldodecan auf die Serumlipide im Ratten-ASH- und Ratten-NASH-Modell.
Der Einfluss der beiden Substanzen 12-Imidazolyl-1-dodecanol und 1-Imidazolyldodecan auf die alkoholische Steato-Hepatitis (ASH) und die nicht-alkohlische Steato-Hepatitis (NASH) wurde im Tiermodell an Ratten ermittelt. Beim Ratten-ASH-Modell handelt es sich um Ratten, die zusätzlich mit Ethanol behandelt wurden. Ratten des NASH-Modells wurden mit einer spezifischen Lieber De Carli-hohen Fettdiät behandelt. Nach Applikation von 12-Imidazolyl-1-dodencanol (I-ol) oder 1-Imidazolyl-dodecan (I-an) von NASH- und ASH-Ratten konnte eine nahezu 100%-ige Reduktion der durch Alkohol verursachten Serum-Triglycerid-Erhöhung erreicht werden.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen angegeben. Dabei zeigt die Tabelle 1 die Veränderung der Serumlipide in Ratten am NASH-Modell, wobei die jeweiligen Serumspiegel an unbehandelten Kontrolltieren mit NASH als 100% im Vergleich zu nicht kranken Kontrolltieren angesetzt worden ist. Wie dieser Tabelle 1 zu entnehmen ist, nimmt im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren bei der Verabreichung der I-ol Substanz in einer Konzentration von 0,4 mg/kg der Serumtriglyceridspiegel um die Hälfte ab, wohingegen bei der Substanz I-an der Triglyceridspiegel sogar um minus 73% bezogen auf gesunde Kontrolltiere gesenkt wird. Entsprechend wird das gute HDL für beide Substanzen erhöht und die krankmachenden LDL und VDL ebenfalls drastisch erniedrigt. Zur besseren Veranschaulichung sind die Ergebnisse nochmals in 1 als Blockdiagramm dargestellt. Tabelle 1

Triglyceride HDL LDL VLDL

NASH 100 –100 100 100

NASH + I-ol (0,4 mg/kg) 52,63 146,67 10 –100

NASH + I-an (0,4 mg/kg) –73,68 –42,22 10 –50
Der gleiche Versuch wurde mit Ratten, die eine alkoholische Steato-Hepatitis (ASH) aufwiesen, durchgeführt. Auch hier wurde im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren der Durchschnittswert der jeweiligen Serumspiegel der unbehandelten kranken Tiere als 100% Bezugspunkt angesetzt. Wie auch hier der folgenden Tabelle 2 zu entnehmen ist, nehmen bei der Behandlung von I-ol die Triglyceridspiegel auf rund 17% und bei I-an auf 2,4% ab. Auch hier werden wieder entsprechend die guten HDL-Spiegel erhöht und krank machenden LDL und VDL drastisch erniedrigt. Zur besseren Darstellung sind die Ergebnisse nochmals in 2 dargestellt. Tabelle 2

Triglyceride HDL LDL VLDL

ASH 100 100 100 100

ASH + I-ol (4,0 mg/kg) 16,93 200 –20 –175

ASH + I-an (4,0 mg/kg) 2,42 375 40 –175
Dies gilt im gleichen Maße auch für die Erniedrigung der LDL- und VLDL-Cholesterin-Konzentrationen. Dagegen führt die Behandlung der Ratten mit den beiden Substanzen zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterin Werte.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 2007/000767 [0002, 0044]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Müller-Enoch et al. beschreiben in Z. Naturforsch. (2001) 56c, Seite 1082–1090 [0003]
- T. Haehner, D. Müller-Enoch et al. in Z. Naturforschung (2004) 59c, Seite 599–605 [0004]

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel
oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindung, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Vorbeugung oder Behandlung von isolierten und/oder kombinierten Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien und/oder Hypercholesterinämien, wobei B₆, B₇ und B₈ gleich oder verschieden sind und O, S, NH, PO₄, Se, SO₄ bedeuten und R₁ gleich H oder eine C₆- bzw. C₇- bis C₂₆- bzw. C₂₀-Alkylkette ist, R₂, R₃, R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und ein H oder eine C₁ bis C₃ Alkyl, Alkanol, Alkylamin und/oder Alkylthiol ist, wobei R₂ bis R₅ gleich oder verschieden sein können, R₆, R₇ und R₈ gleich oder verschieden sind und H, ein substituierter oder unsubstituierter C₆ bzw. C₇ bis C₂₆-Alkylrest, ein Glycosidrest, ein positiv oder negativ geladener Aminosäurerest, ein -(CH₂)-N⁺ (R₉, R₁₀, R₁₁) bedeuten, wobei R₉, R₁₀, R₁₁ H, Methyl-, Ethyl- und/oder Propylrest ist, und wobei mindestens zwei der R₂, R₃, R₄ und R₅ gemeinsam einen Polyolrest bilden können und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der B₆-R₆, B₇-R₇ und/oder B₈-R₈ ein Phosphorcholinderivat ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass n = eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ ein C₁₂ bis C₁₆ Alkylrest ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens zwei der Reste R₂ bis R₅ gemeinsam einen Polyolrest bilden.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R₁ Lecithin oder Kephalinrest ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eines der B₆-R₆ bis B₈-R₈ ein Phophatidylethanolamin, ein Phosphatidylserin und/oder ein Phosphatidylinositolrest ist.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung in Liposomen gebunden ist.