EA029007B1 - Новые гетероариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами - Google Patents
Новые гетероариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами Download PDFInfo
- Publication number
- EA029007B1 EA029007B1 EA201491364A EA201491364A EA029007B1 EA 029007 B1 EA029007 B1 EA 029007B1 EA 201491364 A EA201491364 A EA 201491364A EA 201491364 A EA201491364 A EA 201491364A EA 029007 B1 EA029007 B1 EA 029007B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- trifluoromethyl
- halogen
- hydroxy
- cyano
- Prior art date
Links
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 title abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- -1 6-chloropyridin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- OHAFVOAGEXQEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-[6-cyano-1-oxido-5-(trifluoromethyl)pyridin-1-ium-3-yl]-3-ethylsulfonyl-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CC)C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=C(C#N)[N+]([O-])=C1 OHAFVOAGEXQEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKFSKTMZKJWRHA-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylsulfonyl-2-(6-chloro-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)[N+]([O-])=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 YKFSKTMZKJWRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QXZSUUUNRVNMLR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-cyanophenyl)-2-(6-chloro-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-3-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(Cl)=CC=1NC(=O)C(C=1C=[N+]([O-])C(Cl)=CC=1)(O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QXZSUUUNRVNMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGXKGRWGMDTFDW-UHFFFAOYSA-N n-[6-cyano-1-oxido-5-(trifluoromethyl)pyridin-1-ium-3-yl]-3-ethylsulfonyl-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CC)C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=C(C#N)[N+]([O-])=C1 KGXKGRWGMDTFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 24
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 12
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 12
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 11
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 11
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 8
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 4
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N cyclopropanethiol Chemical compound SC1CC1 NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLFPXQSHSWSQIR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonyl-2-hydroxypropanamide Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C(C(=O)N)(C)O PLFPXQSHSWSQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWFSMZRPYSHFY-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Chemical compound N1=C(N)C=CC2=NN=C(C(F)(F)F)N21 OCWFSMZRPYSHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLMSCOVORZUSNW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CN=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 WLMSCOVORZUSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150075693 AK gene Proteins 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029096 Neoplasm prostate Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000057028 SOS1 Human genes 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000550 effect on aging Effects 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- IUAZIBSGTNYGPH-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylsulfonylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NS(=O)(=O)C(C)C IUAZIBSGTNYGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- AOCUKGFDRUSDQH-PIKKTMSISA-N ocrf Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)O)C1=CNC=N1 AOCUKGFDRUSDQH-PIKKTMSISA-N 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N propanamide Chemical class CC[13C](N)=O QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N 0.000 description 1
- 229940030749 prostate cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым гетероариламидным производным, имеющим формулу (I)и N-оксидам, стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, в которых R, R, R, R', R'', z и X представляют собой таковые, как определено в формуле изобретения. Ариламидные производные формулы (I) обладают антиандрогенными свойствами. Изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата, к их включающим фармацевтическим композициям и к их получению.
Description
Изобретение относится к новым гетероариламидным производным, имеющим формулу (I)
029007 Β1
и Ν-оксидам, стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, в которых КА, Кв, К11, К', К'', ζ и X представляют собой таковые, как определено в формуле изобретения. Ариламидные производные формулы (I) обладают антиандрогенными свойствами. Изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата, к их включающим фармацевтическим композициям и к их получению.
029007
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым гетероариламидным производным, к их получению, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении нарушений, связанных с андрогенным рецептором, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы и злокачественное новообразование, в частности рак предстательной железы и/или кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Уровень техники изобретения
Андрогены вырабатываются семенниками и надпочечниками, и они играют ключевую роль в развитии и физиологии нормальной предстательной железы. Этиология доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) и неоплазии предстательной железы, которая может развиться в аденокарциному, представляет собой андрогензависимую. Предпочтительный метод лечения ВРН и рака предстательной железы (РСа) заключается в снижении действия андрогена в предстательной железе. Фактически, почти у 90% мужчин в возрасте от 40 до 90 лет обнаруживается либо ВРН, либо РСа. РСа представляет собой вторую по значимости причину, приводящую к смерти, связанной со злокачественными новообразованиями, и с наибольшей частотой ставится диагноз злокачественного развития у мужчин. РСа остается неизлечимым на стадии метастатических форм. Так как сфера распространения РСа возрастает с возрастом, то количество вновь диагностированных случаев увеличивается постоянно из-за роста средней продолжительности жизни населения.
Общепринятое начальное лечение РСа представляет собой гормональную или андрогендепривационную терапию (ΛΏΤ). Экспериментально ΆΏΤ была впервые описана уже в 1941 г. ΆΏΤ посредством хирургической кастрации или с помощью химической кастрации с использованием лютеинизирующих гормонвысвобождающих агонистов гормонального фактора представляет собой общепризнанную терапию первой линии в случае РСа на поздней стадии. См. Рег1ши11ег М., Ьерог Н. Апйгодеп йерпуайоп Шегару ίη (Не 1геа1шеп1 о£ айуапсей ргоз!а!е сапсег. Кеу. Иго1. 2007; 9(8ирр1. 1): 83-88 и приведенные там ссылки.
Максимальная андрогенная блокада достигается путем комбинирования ΑΏΤ с лечением антиандрогенными препаратами. Антиандрогенные препараты составляют конкуренцию эндогенным андрогенам, тестостерону и дигидротестостерону, в случае связывания в лиганд-связывающем кармане андрогенного рецептора (АК). АК относится к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и, главным образом, экспрессируется в репродуктивных тканях и мышцах. Связывание лиганда с АК вызывает его отделение от белков теплового шока и других шаперонов, приводя к димеризации рецептора, фосфорилированию и последующей транслокации в ядро, где АК связывается с андроген-чувствительными участками регуляторных областей множественных генов, задействованных в росте, выживаемости и дифференциации клеток предстательной железы.
Первый нестероидный антиандрогенный препарат, флутамид, был одобрен к применению при РСа в 1989 г. и структурно родственные соединения, бикалутамид и нилутамид, были запущены в производство в 1995 и 1996 гг. соответственно. Нестероидные соединения представляют собой более подходящие, нежели стероидные антиандрогенные препараты, для применения в медицинской практике, потому что отсутствует перекрестное реагирование с другими стероидными рецепторами и присутствует улучшенная биодоступность при пероральном введении препарата. В этом структурном классе пропанамидных антиандрогенных препаратов бикалутамид представляет собой наиболее сильнодействующий, лучше переносимый и лидирующий на рынке антиандрогенный препарат. Бикалутамид описан в патентной литературе, например, в европейском патенте ЕР 0100172. Определенные ариламидные производные также были описаны в документах ^О 2008/011072 А2, ^О 2010/116342 и ^О 2010/092546 А1 в качестве селективных модуляторов андрогенного рецептора.
К сожалению, несмотря на то, что Α^Τ и лечение антиандрогенными препаратами, как правило, дает начальные благоприятные эффекты улучшения, но затем РСа прогрессирует до состояния, при котором андрогенная депривация не дает результатов в сдерживании злокачественного новообразования, несмотря на минимальные уровни тестостерона. Это состояние называется кастрационно-резистентный рак предстательной железы (СКРС) (или гормонорезистентный рак предстательной железы, НКРС) и представляет собой летальную форму болезни. СКРС, как полагают, возникает после генетических и/или эпигенетических изменений в раковых клетках предстательной железы и он характеризуется повторной активацией роста раковых клеток, которые адаптировались к гормон-депривированной окружающей среде в предстательной железе.
Рост раковых клеток при СКРС остается зависимым от функционирования АК и исследования прошедшего десятилетия показывают, что в клетках СКРС задействованы многофакторные механизмы
- 1 029007
повторной активации ЛК. См. СЬеп С.О., Ше1зЫе Ό.8., Тгап С., Ваек 8.Н., СЬеп К., Уеззе11а К., Козеп£е1й М.О., 8а\\уегз С.Ь. Мо1еси1аг йе1егттап1з о£ гез1з!апее ΐο апйапйгодеп 1Ьегару. Ναι. Мей. 2004 ,1ап; 10(1): 33-39 и приведенные там ссылки. Основные механизмы включают амплификацию гена АК или стимулирующую регуляцию мРНК АК или белка, точечные мутации в АК, которые делают возможной активацию АК с помощью неандрогенных лигандов и даже с помощью антиандрогенов, изменения в уровнях экспрессии коактиваторов и корепрессоров транскрипции АК, и экспрессия альтернативно сплайсированных и постоянно активных разновидностей АК. Таким образом, лекарственные средства, нацеленные на сигнальную систему АК, и поныне могут быть эффективными в профилактике и лечении СКРС.
Ограниченное применение существующих антиандрогенных препаратов скорее всего связано с недостаточным ингибированием АК при определенных обстоятельствах (Тарйп М.Е. Эгид шз1дЬй го1е о£ Ле апйгодеп гесерЛг т Ле йеуе1ортеп1 апй ргодгеззюп о£ ргоз1а1е сапсег. Νοί. Сйп. РгасТ Опсо1. 2007 Арг; 4(4): 236-244). Многочисленные молекулярные механизмы могут вносить вклад в неблагоприятный исход стандартных антиандрогенных способов лечения. Применение антиандрогенных препаратов, нацеленных на лигандсвязывающий домен АК, таких как бикалутамид, может привести к селекции раковых клеток предстательной железы, что таит угрозу точечных мутаций в лигандсвязывающем домене. В некоторых случаях эти мутации могут быть причиной того, что раковые клетки предстательной железы преобразовывают антагонистов в агонисты. Мутации АК обнаруживаются в 10-40% случаев метастатических опухолей. Более 70 мутаций в АК были выявлены, приводящих в результате к увеличению базальной активности рецептора или к расширению специфичности лиганда.
Например, мутация треонина в аланин в аминокислоте 877 представляет собой наиболее часто обнаруживаемую мутацию у пациентов с РСа, и при этом преобразуются флутамид, ципротенон (стероидный антиандрогенный препарат), прогестерон и эстрогены в агонистические для АК. Мутация в аминокислоте 741, из триптофана либо в лейцин, либо в цистеин, вызывает изменение действия бикалутамида, из антиандрогенного в агонистическое (Нага Т., Муа/аА Т, Агак Н., Уатаока М., Капгак1 Ν., Кизака М., М1уатоЛ М. ^уе1 тшаиопз о£ апйгодеп гесерЛг: а роззЛ1е тесЬатзт о£ Ыса1и1ат1йе \\нНйга\\и1 зупйготе. Сапсег Кез. 2003 ,1ап 1; 63(1): 149-153).
В дополнение к точечным мутациям в АК, увеличенные уровни содержания рецепторов могут быть причиной того, что антиандрогенные препараты функционируют как агонисты (СЬеп СО., Ше1зЫе Ό.8., Тгап С., Ваек 8.Н., СЬеп К., Уеззе11а К., Козеп£е1й М.О., 8а\\уегз С.Б. Мо1еси1аг йе1егттап1з о£ гез1з1апсе 1о апйапйгодеп Легару. Νοί. Мей. 2004 ,1ап; 10(1): 33-39). Преобразование антагонист-агонист имеет важное клиническое значение. По примерным подсчетам 30% мужчин с прогрессирующим РСа испытывают парадоксальный спад уровней содержания специфического антигена сыворотки предстательной железы после прекращения лечения антиандрогенными препаратами.
К настоящему времени лечение СКРС не оправдало надежд на ожидаемую выживаемость, исчисляемую в 7-16 месяцев. Несмотря на недавнее добавление двух новых методов лечения для СКРС, терапевтической вакцины от рака предстательной железы, 81ри1еисе1-Т, и нового синтетического ингибитора тестостерона, Абиратерона ацетата, до сих пор все еще нужны эффективные новые средства, которые специфически нацелены на АК.
А именно, существует потребность в новых антиандрогенных соединениях, которые представляют собой более эффективные, чем бикалутамид, в противодействии активности эндогенных андрогенов в отношении АК. Также существует потребность в новых антиандрогенных соединениях, которые проявляют минимальный агонизм в отношении АК. Важно также отметить, что существует потребность в новых антиандрогенных препаратах, которые не приобретают агонистическую активность в отношении связанных с СКРС мутантных АК или в отношении связанных с СКРС показателей состояний, при которых АК присутствует в повышенных количествах. Кроме того, существует потребность в нестероидных, нетоксичных молекулах со свойствами, подобными лекарствам, которые могут быть использованы при лечении и профилактике ВРН, РСа и СКРС.
К настоящему времени неожиданным образом было обнаружено, что ариламидные производные в соответствии с настоящим изобретением преодолели недостатки, присущие бикалутамиду и другим ариламидным производным, известным из уровня техники.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новые ариламидные производные, имеющие формулу (I)
или Ν-оксиды, стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли; в которых
- 2 029007
К' и К" независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и С1-6алкила; ζ представляет собой целое число 0 или 1;
X выбирают из группы, состоящей из 8 и §О2;
К11 представляет собой С1_6алкил или фенил, необязательно замещенный галогеном;
Кв представляет собой гетероароматическое кольцо, имеющее 6 кольцевых атомов и необязательно замещенное при одном или нескольких кольцевых атомах углерода, у которого 1 или 2 кольцевых атома представляют собой атомы N и другие кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, или
Кв представляет собой необязательно замещенную фенильную группу,
заместитель(и) в Кв выбран(ы) из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, гидрокси, галогена, С1-6(пер)галогеналкила, СЛ, ΝΟ2, СОК, СООК, ΝΚ2, ЛНСОСР3, ЛНСОК, ЛНСОЛНК, ЛИСООК, ОСОЛНК СОЛНК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил; ЛНС§СН3, §К, §ОК и §О2К, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил, или
в том случае, когда Кв представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, тогда два соседних заместителя также могут образовать с атомами углерода, к которым они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо; и
КА представляет собой моно- или бициклическую гетероароматическую кольцевую систему, имеющую 6-10 кольцевых атомов и необязательно замещенную при одном или нескольких кольцевых атомах углерода, в которой 1-4 кольцевых атома представляют собой атомы N и другие кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, при том условии, что когда Кв представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, тогда кольцо, присоединенное к ΝΗ группе, содержит по меньшей мере один атом Л в качестве кольцевого атома, или
в том случае, когда Кв представляет собой необязательно замещенное гетероароматическое кольцо, тогда КА также может представлять собой необязательно замещенную фенильную группу,
заместитель(и) в КА выбран(ы) из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, С1-6 (пер)галогеналкила, гидрокси, (СН2)ПСНО, где η представляет собой целое число 0-6; СЛ, ЛО2, СОК, СООК и СОЛНК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил, или
в том случае, когда КА представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, тогда два соседних заместителя также могут образовать с атомами углерода, к которым они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо, где указанное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо представляет собой 4-7-членное кольцо, в котором 1-2 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О и §, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, гидрокси, С1-6(пер)галогеналкила, СЛ, ЛО2, СОК, СООК, СОЛНК, ЛК2, ЛНСОСР3, ЛНСОК, ЛНСОЛНК, ЛНСООК, ОСОЛНК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил; ЛНС§СН3, §К, §ОК и §О2К, в которых К представляет собой водород или С1-6 алкил.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя, эффективное количество одного или нескольких гетероариламидных производных формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей вместе с подходящим носителем и эксципиентами.
Кроме того, изобретение относится к гетероариламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению гетероариламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении нарушений, связанных с андрогенным рецептором.
И наконец, изобретение предоставляет способ получения гетероариламидных производных формулы (I).
Подробное описание изобретения
Гетероариламиды формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один асимметрический атом углерода, т.е. атом углерода, к которому присоединен гидроксил. Таким образом, соединения существуют в рацемической форме и в оптически активных формах. Все эти формы охватываются настоящим изобретением.
Под термином "алкил" при определении группы соединения формулы (I) подразумевается прямая или разветвленная насыщенная углеводородная цепь, содержащая 1-6 атомов углерода. Приставка "галоген" обозначает, что такая алкильная группа галогенирована, например, фтором, хлором, бромом или иодом, частично или полностью ((пер)галоген).
Под термином "алкокси" подразумевается прямая или разветвленная насыщенная углеводородная цепь, содержащая 1-6 атомов углерода, один атом углерода связан одинарной связью с кислородом. Примеры алкоксильных групп представляют собой метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Под термином "алкенил" подразумевается ненасыщенная углеводородная цепь, имеющая одну или несколько двойных связей и содержащая 2-6 атомов углерода.
Под термином "алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо" подразумевается 4-7-членное кольцо, в котором 1-2 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбран- 3 029007
ными из О и 8, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С^алкила, С^алкокси, галогена, гидрокси, С1-б(пер)галогеналкила, СЫ, ΝΟ2, СОК, СООК, СОЫНК, ΝΚ2, ЫНСОСР3, ЫНСОК, ЫНСОЫНК, ЫНСООК, ОсОыНК, в которых К представляет собой водород или С1-балкил; ЫНС8СН3, 8К, 8ОК и 8О2К, в которых К представляет собой водород или С1-балкил. Типичные примеры групп, образованных кольцевыми структурами, подпадающими под термин "алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо" и бензольным кольцом, с которым они соединены, представляют собой тетрагидронафталин и бензофуран.
Под термином "арил, гетероарил, алифатическое или гетероалифатическое 3-7-членное кольцо" при определении Кп подразумевается насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 5-7 кольцевых атомов, из которых 0-3 представляют собой гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, другие кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Типичные примеры К11, как вышеопределенного кольца, представляют собой фенил, пиридил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фурил и тетрагидрофурил. Кольцо может быть замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси, гидрокси, галогена, (пер)галогеналкила, СЫ, ЫО2, СОК, СООК, СОЫНК, ЫК2, ЫНСОСР3, ЫНСОК, ЫНСОЫНК, ЫНСООК, ОсОыНК, ЫНС8СН3, 8К, 8ОК и 8О2К, в которых К представляет собой водород или алкил; заместитель(и) предпочтительно представляет(ют) собой СЫ, СР3, Р или С1.
Примеры конкретных значений для Кв представляют собой таковые, как нижеприведенные формулы
в которых Кб-К10 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-балкокси, С1-балкила, гидрокси, галогена, С1-б(пер)галогеналкила, СЫ, ЫО2, СОК, СООК, ЫК2, ЫНСОСР3, ЫНСОК, ЫНСОЫНК, ЫНСООК, ОСОЫНК, СОЫНК, в которых К представляет собой водород или С1-балкил; ЫНС8СН3, 8К, 8ОК и 8О2К.
Кв также может представлять собой, необязательно, замещенную фенильную группу формулы
в которой Кб'-К10' выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-балкила, С1-балкокси, гидроксила, галогена, С1-б(пер)галогеналкила, СЫ, ЫО2, СОК, СООК, ЫК2, ЫНСОСР3, ЫНСОК, ЫНСОЫНК, ЫНСООК, ОСОЫНК, СОЫНК, в которых К представляет собой водород или С1-балкил; ЫНС8СН3, 8К, 8ОК и 8О2К, в которых К представляет собой водород или С1-балкил, или два соседних заместителя также могут образовать с атомами углерода, к которым они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо.
Примеры КА, являющегося моно- или бициклической гетероароматической кольцевой системой, имеющей б-10 кольцевых атомов, представляют собой таковые, как нижеприведенные формулы
- 4 029007
Κ1
К4 (ζ) И КГ К1
А4' (аа)
в которых Κι-Κ5 и К1-К4· выбирают из водорода, С^алкила, С^алкокси, гидрокси, галогена, Οι_6 (пер)галогеналкила, (СН2)ПСНО, где η представляет собой целое число 0-6; СК, ΝΟ2, СОК, СООК и
- 5 029007
СОХНИ, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил.
В случае, когда Кв представляет собой гетероароматическое кольцо, имеющее 6 кольцевых атомов,
тогда КА также может представлять собой, необязательно, замещенную фенильную группу формулы
в которой Кг-К5" выбирают из группы, состоящей из водорода, С1_6алкила, С1_6алкокси, гидрокси, галогена, С1-6(пер)галогеналкила, гидрокси, (СН2)ПСНО, где η представляет собой целое число 0-6; СХ, ΝΟ2, СОК, СООК и СОХНИ, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил, или два соседних заместителя также могут образовать с атомами углерода, к которым они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо.
Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой такие, в которых гетероариламидное производное имеет формулу
Рп
(СК'К")2
X
в которой Кг-К5" представляют собой такие, как определено выше, К6, К8, К9 и К10 представляют собой такие, как определено выше, и К11, К', К'', X и ζ представляют собой такие, как определено выше; или его фармацевтически приемлемые соли.
Причем наиболее предпочтительно, когда Кг, Кд", К5", и К10 представляют собой водород; К2 представляет собой трифторметил или галоген, а именно хлор; К3" представляет собой циано; К8 представляет собой СР3 или галоген, а именно хлор или фтор; К9 представляет собой водород или галоген, а именно фтор; ζ представляет собой 0 или 1 (К'=К"=Н); X представляет собой ЗО2; и К11 представляет собой алкил, а именно метил, этил, трет-бутил, циклопропил, изопропил или изопентил, или фенил, или пиридинил, необязательно, замещенный галогеном, а именно хлором, в случае, когда ζ представляет собой 0, или фенил, необязательно замещенный галогеном, а именно хлором, в случае, когда ζ представляет собой 1.
Другая предпочтительная группа соединений формулы (I) включает в себя такие, в которых гетероариламидное производное имеет формулу
1
(СКК")г
X
в которой К1, К2, К3 и К5 представляют собой такие, как определено выше, Кб'-К10' представляют собой такие, как определено выше, и К11, К', К'', X и ζ представляют собой такие, как определено выше; или его фармацевтически приемлемые соли.
Причем наиболее предпочтительно, когда К1, К5, Кб', К7 и К10 представляют собой водород; К2 представляет собой трифторметил или галоген, а именно хлор; К3 представляет собой циано; К8' представляет собой галоген, а именно хлор или фтор; К9' представляет собой водород или галоген, а именно фтор; ζ представляет собой 0; X представляет собой ЗО2; и К11 представляет собой С1-6алкил, а именно метил, этил, трет-бутил, циклопропил, изопропил или изопентил.
Другая предпочтительная группа соединений формулы (I) включает в себя такие, в которых гетероариламидное производное имеет формулу
- 6 029007
в которой Κι, К2, К3 и К5 представляют собой такие, как определено выше, К6, К8, К9 и К10 представляют собой такие, как определено выше, и Кп, Κ', К'', X и ζ представляют собой такие, как определено выше; или его фармацевтически приемлемые соли.
Причем наиболее предпочтительно, когда Κι, К5, К6, К7 и К10 представляют собой водород; К2 представляет собой трифторметил или галоген, а именно хлор; К3 представляет собой циано; К8 представляет собой галоген, а именно хлор или фтор; К9 представляет собой водород или галоген, а именно фтор; ζ представляет собой 0; X представляет собой δθ2; и К11 представляет собой С1-6алкил, а именно изопропил.
Примеры, в частности, предпочтительных конкретных соединений представляют собой 2-(б-хлорпиридин-З-ил)-Ν-[4-циано-З-(трифторметил)фенил]3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамид;
2-циано-5- [3-(этилсульфонил)-2-(4-фторфенил)-2гидроксипропан-амидо]-3-(трифторметил)пиридин-1-оксид;
Ν-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3(этансульфонил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксипропанамид;
5-[2-(4-хлорфенил)-3-(этилсульфонил)-2гидроксипропанамидо]-2-циано-З-(трифторметил)пиридин-1-оксид;
2-(4-хлорфенил)-Ν-[б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамид;
2-(б-хлорпиридин-З-ил)-Ν-[4-циано-З-(трифторметил)фенил]2-гидрокси-З-[(3-метилбутан)сульфонил]пропанамид;
2-(3,4-дифторфенил)-3-(этансульфонил)-2-гидрокси-Ы-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-б-ил]пропанамид;
Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-(б-хлорпиридин-З-ил)-2-гидроксипропанамид;
Ν-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(4-хлорбензол)сульфонил]-2-(б- 7 029007
хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксипропанамид;
3-(этансульфонил)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-Ы-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-б-ил]пропанамид;
2-(4-хлорфенил)-3-(этансульфонил)-2-гидрокси-Ы-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-б-ил]пропанамид;
2-(б-хлорпиридин-3-ил)-Ν-[4-циано-З-(трифторметил)фенил]2- гидрокси-3-(пропан-2-сульфонил)пропанамид;
2-(б-хлорпиридин-3-ил)-Ν-[б-циано-5-(трифторметил)пиридин3- ил]-2-гидрокси-3-(пропан-2-сульфонил)пропанамид;
2-хлор-5-(1-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-3-((4хлорфенил)сульфонил)-2-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)пиридин-1оксид;
Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторбензолсульфонил)-2гидрокси-2- [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пропанамид;
Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-2-(б-хлорпиридин-3-ил)-3-[(6хлорпиридин-3-ил)сульфонил]-2-гидроксипропанамид;
2-(б-хлорпиридин-3-ил)-Ν-[4-циано-З-(трифторметил)фенил]2- гидрокси-3-(2-метилпропан-2-сульфонил)пропанамид;
2-(б-хлорпиридин-3-ил)-Ν-[4-циано-З-(трифторметил)фенил]3- (циклопропансульфонил)-2-гидроксипропанамид;
2-(6-хлорпиридин-З-ил)-Ν-[4-циано-З-(трифторметил)фенил]2 -гидрокси-3-метансульфонилпропанамид;
5-{3-(трет-бутилсульфонил)-1-[(4-циано-З(трифторметил)фенил)амино]-2-гидрокси-1-оксопропан-2-ил}-2хлорпиридин-1-оксид; или их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли и их получение хорошо известны из уровня техники в данной области техники.
Ариламиды по изобретению могут быть получены способами, описанными ниже. Например, соединения формулы (I), в которых X представляет собой О, 80 или 8О2, могут быть получены посредством реагирования эпоксисоединения формулы (5)
в которой КА и Кв представляют собой такие, как определено выше, с соединением формулы (II)
Кц-(СК’К")ζ-Χ'Η (II)
в которой Кц, К', К" и ζ представляют собой такие, как определено выше, и X' представляет собой О или 8, с получением соединения формулы (I), в которой X представляет собой О или 8, и, если это требуется, окислением полученного соединения, в котором X представляет собой 8, с получением соединения формулы (I), в котором X представляет собой 80 или 8О2. Процесс предпочтительно проводить по нижеприведенной схеме стадий реакции
- 8 029007
Соединения настоящего изобретения синтезировали с использованием коммерчески доступных аминов, (гетеро)арилуксусных кислот и фенолов и тиолов в качестве исходных веществ. 5-Амино-3(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил был получен в соответствии со способом, описанным в АО 2008/119015. 3-(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амин был получен в соответствии со способом, описанным в АО 2011/103202.
Общий способ синтеза промежуточного соединения (3).
Способ-3А. Соответствующую фенилуксусную кислоту (2) (0,58 ммоль) и анилин (1) (0,58 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл). 1,16 ммоль 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксидгексафторфосфата (ΗΑΤϋ) (2 экв.) добавляли и смесь перемешивали в течение 5 мин. 1,75 ммоль триэтиламина (ΤΕΑ) (3 экв.) добавляли при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного с помощью ТСХ, добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс). Органический слой промывали разбавленной НС1 (3x15 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенное промежуточное соединение (3). Промежуточное соединение (3) очищали с помощью флэшхроматографии.
Способ-3В. Соответствующую фенилуксусную кислоту (2) (0,14 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и охлаждали на бане со льдом до (+5)-0°С. 0,42 ммоль (3 экв.) тионилхлорида по каплям добавляли в дихлорметан, при этом поддерживая температуру (+5)-0°С. После того как добавление было завершено, баню со льдом убирали и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 4 ч смесь охлаждали до 0°С и добавляли анилин (1) (0,13 ммоль, 0,9 экв.) в диметилацетамиде (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре и контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Ыа28О4 и упаривали, получая (3) после проведения флэш-хроматографии.
Способ-3С. Анилин (0,053 ммоль) и уксусную кислоту (0,080 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в ТГФ (0,15 мл). ТЗР (пропилфосфоновый ангидрид) добавляли (0,13 ммоль, 2,5 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали и добавляли 0,106 ммоль диизопропилэтиламина (ΌΙΡΕΑ) (2 экв.). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции смесь разбавляли этилацетатом (АсОЕ!) и органический слой промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая (3).
Общий способ синтеза промежуточного соединения (4) 0,15 ммоль (3), 0,30 ммоль (2 экв.) параформальдегида и 0,041 г К2СОз перемешивали в ΝΜΡ (Ν-метилпирролидоне, 1 мл). Смесь нагревали до
- 9 029007
90°С и перемешивали в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x10 мл). Органическую фазу промывали водой (1x10 мл) и упаривали, получая (4). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Общий способ синтеза промежуточного соединения (5) 0,057 ммоль (4), 0,10 ммоль ΟΗ3ΟΝ (1,8 экв.) и КНСО3 (0,01 ммоль, 0,175 экв.) перемешивали в МеОН (мл). Н2О2 (0,057 ммоль) добавляли по каплям. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и полученную в результате смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, получая эпоксид (5). Продукт использовали без дополнительной очистки для синтеза (6).
Общий способ синтеза (6).
К 0,9 (3 экв.) ммоль К2СО3 в сухом ТГФ (7,5 мл) добавляли 0,45 ммоль (1,5 экв.) соответствующего тиофенола или тиола при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, 0,3 ммоль эпоксида (5) в сухом ТГФ (7,5 мл) добавляли при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. После завершения реакции, подтвержденного с помощью ТСХ, добавляли воду. Полученную в результате смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, получая неочищенное вещество, которое использовали для синтеза (7) без дополнительной очистки. В случае легкоиспаряющихся тиолов использовали их избыток до 10 экв.
Общий способ синтеза (7).
0,047 ммоль (6) растворяли в СН2С12 (8 мл). 70% метахлорпероксибензойную кислоту (МСРВА) (0,14 ммоль, 3 экв.) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции, контролируемого с помощью ТСХ, реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора сульфита натрия в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором сульфита натрия, сушили над №28О4 и упаривали. Продукты очищали с использованием флэш-хроматографии.
Получение сульфинильных соединений
Сульфинильные соединения настоящего изобретения могут быть получены из соответствующего промежуточного соединения (6) в соответствии с методикой, описанной ВЫзе с1 а1. в ЗуШНсОс соттишсайопз, 2009, 39, 1516-1526, при использовании тригидрата пербората натрия в качестве окислителя.
Получение ароматических аминов из эпоксида (5).
Ароматические амины настоящего изобретения могут быть получены из соответствующего промежуточного соединения (5) в соответствии с методикой, описанной Эа11оп е1 а1. в патенте И8 2006/0241180.
Получение алифатических аминов из эпоксида (5).
Алифатические амины настоящего изобретения могут быть получены из соответствующего промежуточного соединения (5) при использовании аналогичного способа, как описано в случае тиолов и фенолов, но ΝαΗ использовали в качестве основания в реакциях.
Получение циклопропилтиола
Циклопропилтиол получали в соответствии со способом, описанным в 1АС8 1992, 114(9), 34923499.
Примеры
Соединения, перечисленные в табл. 1, приведенной ниже, были получены с использованием методик синтеза, описанных выше, и иллюстрируют настоящее изобретение.
- 10 029007
Таблица 1
| Пример | Название | ЖХМС, ЯМР |
| 1 | 2-(6-хлорпиридин-З-ил)-Ν-[4-циано-З(трифторметил)фенил]-3(этансульфонил)-2-гидроксипропанамид | *Н ЯМР (СОС1з) : 1,43 (ЗН, т, Я=7,4 Гц), 3,00-3,15 (2Н, м) , 3,48 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 4,17 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 6,01 (1Н, с), 7,38 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 7,88 (1Н, м), 7,97 (1Н, м), 8,06 (1Н, м), 8,74 (1Н, м), 9,01 (1Н, шир.с). |
| 2 | 2-циано-5- [3-(этилсульфонил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксипропан-амидо]-3(трифторметил)пиридин-1-оксид | *Н ЯМР (СОС1з): 1,33 (ЗН, т, Я=7,5 Гц), 3,01 (2Н, м) , 3,49 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 4,21 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 5,93 (1Н, с), 7,02 (2Н, м) , 7,61 (2Н, м) , 7,88 (1Н, м) , 8,51 (1Н, м) , 8,94 (1Н, м) , 9,65 (1Н, шир.с). |
| 3 | Ν-[б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3ил]-3-(этансульфонил)-2-(4-фторфенил)2-гидроксипропанамид | ЖХ-МС: ш/ζ 444 |
| 4 | 5-[2-(4-хлорфенил)-3-(этилсульфонил)2-гидроксипропанамидо]-2 -циано- 3 (трифторметил)пиридин-1-оксид | ХН ЯМР (СОС13) : 1,31 (ЗН, т, Я=7,5 Гц), 3,02 (2Н, м) , 3,47 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 4,20 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 6,03 (1Н, с), 7,29 (2Н, м), 7,54 (2Н,м), 8,49 (1Н, м), 8,89 (1Н, м), 9,70 (1Н, шир.с). |
| 5 | 2-(4-хлорфенил)-Ν-[6-циано-5. (трифторметил)пиридин-3-ил]-3(этансульфонил)-2 -гидроксипропанамид | ЖХ-МС: ш/ζ 460 |
| б | 2-(6-хлорпиридин-З-ил)-Ν-[4-циано-З(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-[(3метилбутан)сульфонил]пропанамид | 1Н ЯМР (СОС13) : 0,92 (6Н, м) , 1, 60-1,78 (ЗН, м) , 3,00 (2Н, м), 3,49 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 4,16 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 6,04 (1Н, с), 7,37 (1Н, м), 7,80 (1Н, м) , 7,86 (1Н, м), 7,98 (1Н, м) , 8,08 (1Н, м) , 8,74 (1Н, м), 9,03 (1Н, шир.с). |
| 7 | 2-(3,4-дифторфенил)-3-(этансульфонил)2-гидрокси-Ы-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-бил]пропанамид | Ш ЯМР (СОС13) : 1,42 (ЗН, т, П=7,4 Гц), 2,93-3,13 (2Н, м) , 3,53 (1Н, д, Я=14,9 Гц), 4,14 (1Н, д, σ=14,9 Гц), 5,96 (1Н, с), 7,22 (1Н, м) , 7,45 (1Н, м) , 7,58 (1Н, м), 8,23 (1Н, м), 8,43 (1Н, м), 9,41 (1Н, шир.с). |
| 8 | Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-{ [ (4хлорфенил)метан]сульфонил}-2-(6хлорпиридин-3 -ил)-2 -гидроксипропанамид | ΐΗ ЯМР (СОС13) : 3,21 (1Н, д, Я=15,1 Гц), 4,13 (1Н, д, 7=15,1 Гц), 4,24 (1Н, д, Ц=14,0 Гц), 4,46 (1Н, д, 7=14,0 Гц), 5,74 (1Н, с), 7,36 (1Н, м), 7,41 (2Н, м) , 7,47 (ЗН, м), 7,64 (1Н, м), 7,88 (1Н, м), 7,95 (1Н, м), 8,66 (1Н, м), 8,83 (1Н, шир.с). |
| 9 | Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3- [ (4хлорбензол)сульфонил]-2-(6хлорпиридин-3-ил)-2 -гидроксипропанамид | Ш ЯМР (СРС1з) 3,86 (1Н, д, 7=14,8 Гц), 4,16 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 6,00 (1Н, с), 7,19 (1Н, м), 7,37 (1Н, м), 7,43 (2Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,64 (2Н, м), 7,77 (2Н, м), 8,61 (1Н, м), 8,90 (1Н, шир.с). |
| 10 | 3-(этансульфонил)-2-(4-фторфенил)-2гидрокси-Ν-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пропанамид | ΐΗ ЯМР (СОС13) : 1,40 (ЗН, т, 7=7,4 Гц), 2,80-3,10 (2Н, м) , 3,59 (1Н, д, 7=15,0 Гц), 4,13 (1Н, д, 7=15,0 Гц), 5,88 (1Н, с), 7,13 (2Н, м), 7,69 (2Н, м), 7,21 (1Н, м), 8,44 (1Н, м), 9,41 (1Н, шир.с). |
| 11 | 2-(4-хлорфенил)-3-(этансульфонил)-2гидрокси-Ν-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-бил]пропанамид | з-Н ЯМР (СЭС1з) : 1,40 (ЗН, т, 7=7,4 Гц), 2,85-3,10 (2Н, м) , 3,58 (1Н, д, 7=15,0 Гц), 4,13 (1Н, д, 7=15,0 Гц), 5,88 (1Н, с), 7,41 (2Н, м), 7,64 (2Н, м), 7,21 (1Н, м), 8,43 (1Н, м), 9,40 (1Н, шир.с). |
| 12 | 2-(б-хлорпиридин-3-ил)-Ν-[4-циано-З(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-З(пропан-2-сульфонил)пропанамид | ТН ЯМР (СЭС1з) : 1,39 (ЗН, д, 7=6,9 Гц), 1,43 (ЗН, д, 7=6,8 Гц), 3,15 (1Н, м) 3,48 (1Н, д, 7=14,5 Гц), 4,14 (1Н, д, 7=14,5 Гц), 6,05 (1Н, с), 7,37 (1Н, м), 7,79 (1Н, м), 7,88 (1Н, м), 7,97 (1Н, м), 8,04 (1Н, м), 8,74 (1Н, м), 9,03 (1Н, шир.с). |
| 13 | 2-(б-хлорпиридин-3-ил)-Ν-[б-циано-5(трифторметил)пиридин-3-ил]-2гидрокси-3-(пропан-2сульфонил)пропанамид | Ш ЯМР (СОС13) : 1,38 (ЗН, д, 7=6,9 Гц), 1,43 (ЗН, д, 7=6,8 Гц), 3,15 (1Н, м) 3,47 (1Н, д, 7=14,6 Гц), 4,16 (1Н, д, 7=14,6 Гц), 7,37 (1Н, м) , 7,97 (1Н, м), 8,72 (1Н, м), 8,74 (1Н, м), 8,88 (1Н, м), 9,33 (1Н, шир.с). |
| 14 | 2-хлор-5-{1-[(З-хлор-4цианофенил)амино]-3-[(4 хлорфенил)сульфонил]-2-гидрокси-1оксопропан-2-ил}пиридин-1-оксид | 1Н ЯМР (СОС13) 3,78 (1Н, д, 7=14,7 Гц), 4,16 (1Н, д, 7=14,7 Гц), 6,24 (1Н, с), 7,37 (ЗН, м), 7,47 (2Н, м), 7,61 (1Н, м), 7,73 (2Н, м), 7,79 (1Н, м), 8,67 (1Н, м) , 9,01 (1Н, шир.с) . |
- 11 029007
| 15 | Ν- (З-хлор-4-цианофенил)-3-(4фторбензолсульфонил)-2-гидрокси-2-[δί трифторметил) пиридин-3-ил]пропанамид | !Н ЯМР (СОС1з) 3,95 (1Н, д, Я=14,8 Гц), 4,17 (1Н, д, Д=14,8 Гц), 6,14 (1Н, с), 7,12 (2Н, м), 7,41 (1Н, м) , 7,45-7,75 (5Н, м), 7,80 (1Н, м), 8,05 (1Н, м), 8,94 (1Н, шир.с). |
| 16 | Ν- (З-хлор-4-цианофенил)-2-(6хлорпиридин-3-ил)-3-[(6-хлорпиридин-Зил)сульфонил]-2-гидроксипропанамид | Щ ЯМР (СОС13) 3,86 (1Н, д, Я=14,9 Гц), 4,26 (1Н, д, Я=14,9Гц), 5,81 (1Н, с), 7,27 (1Н, м), 7,38 (1Н, м), 7,45 (1Н, м), 7,61 (1Н, м), 7,75 (1Н, м), 7,81 (1Н, м), 7,94 (1Н, м), 8,61 (1Н, м), 8,71 (1Н, м), 8,85 (1Н, шир.с). |
| 17 | 2-(6-хлорпиридин-З-ил)-Ν-[4-циано-З(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(2метилпропан-2-сульфонил)пропанамид | Щ ЯМР (СОС13) : 1,44 (9Н, с), 3,54 (1Н, д, Я=13,6 Гц), 4,05 (1Н, д, Я=13,6 Гц), 6,03 (1Н, с), 7,36 (1Н, м), 7,78 (1Н,м), 7,89 (1Н, м), 8,01 (1Н, м), 8,05 (1Н, м) 8,77 (1Н, м), 9,08 (1Н, шир.с). |
| 18 | 2-(6-хлорпиридин-З-ил)-Ν-[4-циано-З(трифторметил)фенил]-3(циклопропансульфонил)-2гидроксипропанамид | Щ ЯМР (С0С13) : 1,00 (2Н, м) , 1,20 (2Н, м) , 2,49 (1Н, м) , 3,62 (1Н, д, Я=14,6 Гц), 4,31 (1Н, д, σ=14,6 Гц), 6,73 (1Н, с), 7,30 (1Н, м), 7,72 (1Н, м), 7,95 (2Н, м), 8,08 <1Н, м), 8,70 (1Н, м), 9,63 (1Н, шир.с). |
| 19 | 2-(6-хлорпиридин-З-ил)-Ν-[4-циано-З(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-Зметансульфонилпропанамид | ХН ЯМР (СОС13) : 3,03 (ЗН, с), 3,56 (1Н, д, Я=15,2 Гц), 4,24 (1Н, д, Я=15,2 Гц), 5,93 (1Н, с), 7,39 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 7,87 (1Н, м), 7,96 (1Н, м), 8,06 (1Н, м) 8,73 (1Н, м), 9,00 (1Н, шир.с). |
| 20 | 5-{З-(трет-бутилсульфонил)-1-[(4циано-3-(трифторметил)фенил)амино]-2гидрокси-1-оксопропан-2-ил}-2хлорпиридин-1-оксид | Щ ЯМР (СОС1з) : 1,40 (9Н, с), 3,60 (1Н, д, Я=13,6 Гц), 4,05 (1Н, д, σ=13,6 Гц), 6,46 (1Н, с), 7,51 (1Н, м), 7,59 (1Н,м), 7,76 (1Н, м), 7,99 (1Н, м) , 8,16 (1Н, м) 8,86 (1Н, м), 9,63 (1Н, шир.с). |
Общая характеристика фармакологических свойств соединений настоящего изобретения
Ариламидные производные настоящего изобретения демонстрируют высокую антагонистическую активность в отношении АК. Антагонистическая активность в отношении АК относится к эффективной потенциальной возможности соединения составлять конкуренцию и/или ингибировать активность для природных лигандов АК, таких как дигидротестостерон (ΌΗΤ) и тестостерон. Настоящее изобретение предоставляет соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении АК, способные составить конкуренцию и/или ингибировать активность неприродных лигандов АК, таких как синтетические андрогены, или антиандрогены, используемые в качестве лекарственных препаратов (но которые могут проявлять вредные побочные действия).
В дополнение к этому настоящее изобретение предоставляет соединения, которые демонстрируют потенциальную возможность антиандрогенной активности в зависимости от дозы. Основной недостаток бикалутамида заключается в неполном АК антагонизме. В случае бикалутамида возрастание концентраций не обеспечивает особо значимого преимущества (см. табл. 2). Более эффективные антиандрогенные препараты по сравнению с бикалутамидом могут понадобиться для лечения поздней стадии РСа, которая характеризуется повышением уровней АК, поэтому существует потребность в эффективных антиандрогенных препаратах, которые могут компенсировать повышенные уровни АК в зависимости от дозы. Настоящее изобретение предоставляет соединения, которые оказывают минимальные агонистические воздействия в отношении АК.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с АК, таких как ВРН и РСа. Также соединения могут использоваться для лечения СКРС. В дополнение к этому соединения могут применяться в комбинации с другими антиандрогенными способами лечения.
Соединения настоящего изобретения не приобретают агонистическую активность в отношении связанных с СКРС мутаций. При связанных с СКРС мутациях рассматриваются все мутации, которые влияют на проявление, развитие или степень тяжести заболевания. Связанная с СКРС мутация, возникшая в результате андрогенной депривации, может индуцировать накопление раковых клеток предстательной железы, скрывающее указанную мутацию. Например, мутация триптофана 741 в лейцин или цистеин, и также мутация треонина 877 в аланин соотносятся.
Соединения настоящего изобретения сохраняют антагонистическую активность в случае повышения уровней АК.
Нижеприведенные тесты и результаты предоставлены в качестве демонстрации настоящего изобретения наглядным образом и не должны рассматриваться в качестве ограничения объема изобретения. В дополнение к этому концентрации соединений в исследованиях приводятся в качестве примера и не должны рассматриваться в качестве ограничения. Специалист в данной области техники может определить фармацевтически значимые концентрации с помощью методов, известных из уровня техники.
Экспериментальные исследования
Для того чтобы выявить потенциальную активность соединений настоящего изобретения при их
- 12 029007
действии в качестве антиандрогенных препаратов и для демонстрации того, что соединения настоящего изобретения сохраняют антагонистическую активность в условиях, известных для сопоставления агонистических активностей при терапии первой линии с применением в клинической практике антиандрогенных лекарственных препаратов (таких как флутамид или бикалутамид, В1С), была выполнена серия исследований ίη νίίΓο. Эти исследования были основаны на количественном определении трансактивации ЛК при использовании метода анализа с геном-репортером, который представляет собой общепризнанный, золотой стандарт анализа при исследовании АК. В зависимости от того, присутствует или отсутствует природный лиганд АК, такой как тестостерон, этот метод анализа с геном-репортером может применяться для определения как антагонистической, так и агонистической активности соединений. В1С использовали как сравнительное соединение во всех исследованиях, в настоящее время представляющих доступное стандартное антиандрогенное лечение.
Анализ трансактивации АК.
Клетки СО8-1 (Атепсап Туре Си11иге Со11сс11оп. АТСС) культивировали на модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (РВ8), пенициллином (6,25 Ед./мл) и стрептомицином (6,25 мкг/мл), и высевали на 48-луночные планшеты (50000 клеток/лунка) за день до трансфекции. Трансфекционную среду, содержащую 2,5% очищенной на активированном угле РВ8 в ΌΜΕΜ, меняли для клеток за 4 ч до трансфекции. Клетки трансфицировали, вводя 50 нг плазмиды репортерного гена с люциферазой (ЬИС) (рРВ-286/+32-ЬиС; РВ, пробазиновый промотор), 5 нг АК экспрессионной плазмиды (р8О5-ЬАК) и 5 нг рСΜVβ (внутренний, β-галактозидазный контроль эффективности трансфекции и клеточного роста), используя реагент Тгап51Т-ЬТ1 (Μίπΐδ Вю Согрогайоп), в соответствии с инструкциями производителя. Спустя день после трансфекции с трехкратной повторностью в лунки вводили либо (ί) среду (ΕίΟΗ-ДМСО), (ίί) 50 нМ тестостерона (эталонный агонист, поставляемый Μαΐ^ΐ' или 81ега1оД5 1пс.), (ίίί) с увеличивающимися концентрациями В1С (эталонный антагонист), либо (ίν) соединение настоящего изобретения в индивидуальном виде (для тестирования на агонизм), либо (ν) с увеличивающимися концентрациями В1С (эталонный антагонист) или (νί) соединение настоящего изобретения вместе с эталонным агонистом в условиях конкуренции (50 нМ; тестирование антагонизма тестостерона, индуцированного транскрипцией АК). Через 18 ч определяли активность репортерного гена (ЬИС и β-галактозидазы), в соответствии со стандартными методами. Результаты выражали в виде относительной ЬИС активности (люциферазные световые единицы разделить на β-галактозидазную А420нм для контроля эффективности трансфекции) данного соединения в сравнении с активностью в графе эталонного теста (= 100%).
Альтернативно, применяли серийно производимую Нитап АК Керойег Аззау 8у5ίет (ΙΝ-ΌΙΟΟ Вю5С1епсез). В этом анализе клетки млекопитающих, не относящиеся к человеческим, генноинженерно конструировались для экспрессирования человеческого немутантного АТ АК совместно с ЬИС репортерным геном, связанным с АК-чувствительным промотором. 400 пМ 6-α-ΡΙ тестостерон, Р1Т, использовали в качестве эталонного агониста в условиях конкуренции. Две системы с репортерными генами в результате дали сравнимые результаты.
Агонизм в отношении АТ АК.
Агонизм в отношении АТ АК для соединений настоящего изобретения определяли при анализе АК трансактивации в клетках СО8-1, посредством выдерживания трансфицированных клеток с тестируемыми соединениями в индивидуальном виде, как описано выше. Тестостерон использовали в качестве эталонного агониста. Определяли относительную ЬИС активность, отображающую уровень активации АК. Эффективность отклика, полученная при использовании эталонного агониста, была принята за 100%. Соединения настоящего изобретения не продемонстрировали агонизм в отношении АТ АК.
Антагонизм в отношении немутантного типа (АТ) АК.
Антагонизм в отношении АТ АК для соединений настоящего изобретения определяли в процессе анализа АК трансактивации на клетках СО8-1 в конкурентных условиях, используя тестостерон в качестве эталонного агониста, как описано выше. Альтернативно, применяли ΙΝΌΙΟΟ Вюзшепсе’з Нитап АК Керойег Аззау 8у5ίет. Известный антиандроген ВЮ использовали в качестве эталонного антагониста. Получали данные по относительной ЬИС активности, отображающей АК-зависимую транскрипцию, путем исследования воздействия при выдерживании, для эталонного агониста в индивидуальном виде оно было принято за 100%. Соединения настоящего изобретения были эффективными антагонистами в отношении АТ АК (табл. 2).
- 13 029007
Таблица 2
Антагонизм в отношении АТ АК
| Пример | Относительная ШС активность (%), отображающая оставшуюся андрогенную активность в сравнении с эталонным агонистом (100%) | |
| 1 микроМ | 10 микроМ | |
| 1 | 37 | 8 |
| б | 28 | 7 |
| 8 | 32 | 4 |
| 9 | 25 | 13 |
| 12 | 30 | 5 |
| 15 | 25 | 3 |
| В1С | 25 | 13 |
Одно из важных ограничений при использовании доступных в настоящее время антиандрогенных препаратов, таких как флутамид и В1С, связано с тем, что наблюдается конверсия антагонист-агонист в мутантном АК.
Агонизм в отношении А741Ь мутантного АК.
Агонизм в отношении А741Ь АК для соединений настоящего изобретения определяли в процессе анализа АК трансактивации на клетках СО8-1, как описано выше, за исключением того, что АК экспрессионный вектор, скрывающий А741Ь мутацию, использовали вместо АТ АК. Трансфицированные клетки выдерживали с тестируемыми соединениями в индивидуальном виде. В1С использовали в качестве эталонного соединения. Как сообщается в литературе, В1С функционирует в качестве агониста в этом варианте мутантного АК, и относительная ЬИС активность, отражающая АК-зависимую транскрипцию, индуцированная посредством В1С, была принята за 100%. Соединения настоящего изобретения не демонстрировали агонизм в отношении А741 Ь АК (табл. 3).
Агонизм в отношении Т877А мутантного АК.
Агонизм в отношении Т877А АК для соединений настоящего изобретения определяли в процессе анализа АК трансактивации на клетках СО8-1, как описано выше, за исключением того, что АК экспрессионный вектор, скрывающий Т877А мутацию, использовали.
Трансфицированные клетки выдерживали с тестируемыми соединениями в индивидуальном виде. Тестостерон использовали в качестве эталонного агониста, и в его случае относительную ЬИС активность, отражающую АК-зависимую транскрипцию, принимали за 100%. Соединения настоящего изобретения не демонстрировали агонизм в отношении Т877А АК (табл. 3).
Таблица 3
Агонизм в отношении А741 Ь и Т877А мутантного АК
| Пример | Относительная ЬиС | Относительная ЬиС |
| активность (%) в | активность (%) в | |
| отношении ДО741Ь АК в | отношении Т877А АК в | |
| сравнении с В1С (100%) | сравнении с тестостероном | |
| (100%) | ||
| 10 микроМ | 10 микроМ | |
| 1 | 6 | 13 |
| 6 | 31 | 4 |
| 8 | 4 | 2 |
| 9 | 23 | 3 |
| 12 | 3 | 4 |
| В1С | 100 | 14 |
Экспрессия гена в клетках УСаР.
Количественный метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (КТ-РСК) использовали для изучения способности соединений настоящего изобретения ингибировать экспрессию АК целевого гена. Клетки УСаР высевали в 12-луночные планшеты (3х105 клеток/лунка) и с трехкратной повторностью в лунки вводили либо (ΐ) среду (ЕЮН-ДМСО), либо (ΐΐ) 1 нМ К1881 (эталонный агонист, Регкт-Е1тег), либо (ΐΐΐ) с увеличивающимися концентрациями В1С (эталонный антагонист), либо (ΐν)
- 14 029007
тестируемое соединение совместно с эталонным агонистом (1 нМ) (все приведенные концентрации конечные). Спустя 18 ч всю суммарную РНК экстрагировали, используя ΤΚΙ-ζοί® Кеадеп: (1п\Шгодеп Оке ТесЬпо1од1ез), и превращали в кДНК, используя комплект реагентов ТгапзспрЮг Риз: 8:гапй οΩΝΛ зупШез13 Κίΐ (КосЬе О1адпоз11сз ОтЬН), следуя инструкциям производителя. кДНК использовали в качестве матрицы в КТ-цРСК, которую осуществляли с применением МхЗОООР Кеа1-Т1те РСК 8уз:ет (8:га:адепе), Раз:з:ай 8ΥΒΚ Огееп Маз:ег Μίχ (КосЬе) и специфических праймеров для АК целевых генов, Р8А, ТМРК882 и РКВР51. Проанализированные уровни мРНК глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (ΟΑΡΏΗ тКNА) использовали для нормирования количеств суммарной РНК из образцов. Кратность степени изменений (лигандных индукций) рассчитывали, используя формулу 2-(ААС:), в которой ААО представляет собой АО(ндапа)-АО(ЕюН-оМ8о), АС: представляла собой О(депе \)-0(ОАР|)Н) и С: представляла собой цикл, в котором параметр порога чувствительности преодолевался. Данные по генной экспрессии выражали как относительный уровень мРНК (уровень мРНК гена, представляющего интерес, разделить на уровень мРНК ОАРОН) каждого гена для случая данного соединения. Соединения настоящего изобретения эффективно подавляли экспрессию АК целевого гена в клетках УСаР.
Анализ пролиферации ^NСаΡ.
Способность соединений настоящего изобретения ингибировать рост раковых клеток предстательной железы исследовали на клеточной линии андроген-чувствительных аденокарциномных клетках предстательной железы человека, Ь-^'аР. Клетки Ь-^'аР также могут быть генетически модифицированными для сверх-экспрессии АК, таким образом имитируя СКРС. Клетки высевали на 96-луночные планшеты (5000 клеток/лунка) и культивировали в течение 24 ч. С шестикратной повторностью лунки обрабатывали либо (ί) средой (ДМСО), либо (ίί) 0,1 нМ К1881 (эталонный агонист, Регкш-Е1тег), либо (ίίί) с увеличивающимися концентрациями В1С (эталонный антагонист), либо (ΐν) тестируемым соединением с эталонным агонистом (0,1 нМ) (все приведенные концентрации конечные) в течение 5 дней. Пролиферацию клеток Ь-^'аР определяли в день 0, в день 1, в день 3 и в день 5, используя комплект реагентов Рготеда'з Се11 ТЬег 96® АЦиеоиз Опе 8о1иРоп Се11 РгоЬкегаЬоп Аззау к1£, в соответствии с инструкциями производителя. 20 мкл реагента Се11 ТЬег добавляли в 100 мкл клеточной культуральной среды каждой лунки и оставляли клетки расти в течение 1 ч в термостате. Культуральную среду перемещали в лунки измерительного планшета и регистрировали поглощение при 492 нм. Соединения настоящего изобретения ингибировали пролиферацию Ь-^АР.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют небольшую или полностью отсутствующую агонистическую активность в отношении андрогенного рецептора. Из-за того что эти соединения являются активными АК антагонистами, они могут применяться не только для лечения рака предстательной железы, но и для лечения других, связанных с андрогенным рецептором патологических состояний и заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Что касается лечения злокачественного новообразования, то соединения этого изобретения предпочтительно применять в индивидуальном виде или в комбинации с антиандрогенными противоопухолевыми методами лечения. Такие соединения также могут комбинироваться с веществами, подавляющими выработку переносимого током крови тестостерона, такими как ЬНКН агонисты или антагонисты, или в комбинации с хирургической кастрацией.
Соединения изобретения могут вводиться посредством внутривенной инъекции, инъекции в ткани, внутрибрюшинно, перорально или назально. Композиция может быть в виде лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из раствора, дисперсии, суспензии, порошка, капсулы, таблетки, пилюли, капсулы с контролируемым высвобождением, таблетки с контролируемым высвобождением и пилюли с контролируемым высвобождением.
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Гетероариламидное производное, имеющее формулу (I)или его Ν-оксиды, стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемые соли; в которойК' и К'' независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и С1-6алкила; ζ представляет собой целое число 0 или 1;\ выбирают из группы, состоящей из 8 и 8О2;- 15 029007К11 представляет собой С1-6алкил или фенил, необязательно замещенный галогеном;Кв представляет собой гетероароматическое кольцо, имеющее 6 кольцевых атомов и необязательно замещенное при одном или нескольких кольцевых атомах углерода, у которого 1 или 2 кольцевых атома представляют собой атомы N и другие кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, илиКв представляет собой необязательно замещенную фенильную группу,заместитель(и) в Кв выбран(ы) из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, гидрокси, галогена, С1-6(пер)галогеналкила, СЦ ΝΟ2, СОК, СООК, ΝΚ2, ]\1НСОСР3, МНСОК, МНСОМНК, МНСООК, ΘΡΌΝΗΚ СОЦНК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил; ЦНС8СН3, 8К, 8ОК и §О2К, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил, илив том случае, когда Кв представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, тогда два соседних заместителя также могут образовать с атомами углерода, к которым они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо; иКА представляет собой моно- или бициклическую гетероароматическую кольцевую систему, имеющую 6-10 кольцевых атомов и необязательно замещенную при одном или нескольких кольцевых атомах углерода, в которой 1-4 кольцевых атома представляют собой атомы N и другие кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, при том условии, что когда Кв представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, тогда кольцо, присоединенное к N4 группе, содержит по меньшей мере один атом N в качестве кольцевого атома, илив том случае, когда Кв представляет собой необязательно замещенное гетероароматическое кольцо, тогда КА также может представлять собой необязательно замещенную фенильную группу,заместитель(и) в КА выбран(ы) из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, С1-6 (пер)галогеналкила, гидрокси, (СН2)ПСНО, где η представляет собой целое число 0-6; СН NΟ2, СОК, СООК и СΟNНК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил, илив том случае, когда КА представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, тогда два соседних заместителя также могут образовать с атомами углерода, к которым они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо, где указанное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо представляет собой 4-7-членное кольцо, в котором 1-2 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О и 8, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, гидрокси, С1-6(пер)галогеналкила, СН NΟ2, СОК, СООК, ^N4^ NК2, ]\1НСОСР3, N4^^ NНСΟNНК, NНСΟΟК, ОСО1\1НК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил; N^80^, 8К, 8ОК и §О2К, в которых К представляет собой водород или Св 6алкил.
- 2. Гетероариламидное производное по п.1, в котором Кв выбран из нижеприведенных- 16 029007в которых К6-К10 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-6алкокси, С1-6алкила, гидрокси, галогена, С1-6(пер)галогеналкила, СК, ΝΟ2, СОК, СООК, ΝΚ2, ИНСОСР3, КИСОК, ИНСОИНК, ИНСООК, ОСОИНК, СОИНК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил; ИНС8СН3, 8К, 8ОК и 8О2К.
- 3. Гетероариламидное производное по п.1, в котором Кв представляет собой необязательно замещенную фенильную группу формулыв которой К6'-К10' выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, гидроксила, галогена, С1-6(пер)галогеналкила, СИ, ИО2, СОК, СООК, ИК2, ИНСОСР3, ИНСОК, ИНСОИНК, ИНСООК, ОСОИНК, СОИНК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил; ИНС8СН3, 8К, 8ОК и 8О2К, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил, или два соседних заместителя также могут образовать с атомами углерода, к которым они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо.
- 4. Гетероариламидное производное по п.2, в котором КА выбран из нижеприведенных- 17 029007- 18 029007в которых К1-К5 и Кг-К4' выбирают из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, гидрокси, галогена, С1-6 (пер)галогеналкила, (СН2)ПСНО, где η представляет собой целое число 0-6; СК, КО2, СОК, СООК и СОКНК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил.
- 5. Гетероариламидное производное по п.2, в котором КА представляет собой необязательно замещенную фенильную группу формулыв которой Кг-К5" выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, гидрокси, галогена, С1-6(пер)галогеналкила, гидрокси, (СН2)ПСНО, где η представляет собой целое число 0-6; СК, КО2, СОК, СООК и СОКНК, в которых К представляет собой водород или С1-6алкил, или два соседних заместителя также могут образовать с атомами углерода, к которым они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое или гетероароматическое кольцо.
- 6. Гетероариламидное производное по п.1, в котором гетероариламидное производное имеет формулув которой К1''-К5'' представляют собой такие, как определено в п.5, К6, К8, К9 и К10 представляют собой такие, как определено в п.2, и К11, К', К", X и ζ представляют собой такие, как определено в п.1;или его фармацевтически приемлемые соли.
- 7. Гетероариламидное производное по п.6, в котором Кг, К4", К5„, К6 и К10 представляют собой водород; К2" представляет собой трифторметил или галоген, а именно хлор; К3" представляет собой циано; К8 представляет собой СР3 или галоген, а именно хлор или фтор; К9 представляет собой водород или галоген, а именно фтор; ζ представляет собой 0 или 1 (К'=К"=Н); X представляет собой 8О2; и К11 представляет собой алкил, а именно метил, этил, трет-бутил, циклопропил, изопропил или изопентил, или фенил, или пиридинил, необязательно, замещенный галогеном, а именно хлором, в случае, когда ζ представляет собой 0, или фенил, необязательно замещенный галогеном, а именно хлором, в случае, когда ζ представляет собой 1.
- 8. Гетероариламидное производное по п.1, в котором гетероариламидное производное имеет формулув которой К1, К2, К3 и К5 представляют собой такие, как определено в п.4, К6'-К10' представляют собой такие, как определено в п.3, и К11, К', К'', X и ζ представляют собой такие, как определено в п.1;или его фармацевтически приемлемые соли.
- 9. Гетероариламидное производное по п.8, в котором К1, К5, К6', К7' и К10' представляют собой водород; К2 представляет собой трифторметил или галоген, а именно хлор; К3 представляет собой циано; К8' представляет собой галоген, а именно хлор или фтор; К9' представляет собой водород или галоген, а именно фтор; ζ представляет собой 0; X представляет собой 8О2; и К11 представляет собой С1-6алкил, а именно метил, этил, трет-бутил, циклопропил, изопропил или изопентил.
- 10. Гетероариламидное производное по п.1, в котором гетероариламидное производное имеет формулу- 19 029007в которой Кь К2, К3 и К5 представляют собой такие, как определено в п.4, Кб, К8, К9 и К10 представляют собой такие, как определено в п.2, и К11, К', К'', X и ζ представляют собой такие, как определено в п.1;или его фармацевтически приемлемые соли.
- 11. Гетероариламидное производное по п.10, в котором К1, К5, Кб, К7 и К10 представляют собой водород; К2 представляет собой трифторметил или галоген, а именно хлор; К3 представляет собой циано; К8 представляет собой галоген, а именно хлор или фтор; К9 представляет собой водород или галоген, а именно фтор; ζ представляет собой 0; X представляет собой δθ2; и К11 представляет собой С1-6алкил, а именно изопропил.
- 12. Гетероариламидное производное по п.1, в котором гетероариламидное производное выбирают из группы, состоящей из2-(6-хлорпиридин-3-ил)-Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамид;2-циано-5-[3-(этилсульфонил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксипропанамидо]-3-(трифторметил)пиридин-1-оксид;Ы-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3-(этансульфонил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксипропанамид;5-[2-(4-хлорфенил)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропанамидо]-2-циано-3-(трифторметил)пиридин-1-оксид;2-(4-хлорфенил)-Ы-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамид;2-(6-хлорпиридин-3-ил)-Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-[(3-метилбутан)сульфонил]пропанамид;2- (3,4-дифторфенил)-3-(этансульфонил)-2-гидрокси-Ы-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазин-6-ил] пропанамид;Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксипропанамид;Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(4-хлорбензол)сульфонил]-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксипропанамид;3- (этансульфонил)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-Ы-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пропанамид;2-(4-хлорфенил)-3-(этансульфонил)-2-гидрокси-Ы-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пропанамид;2-(6-хлорпиридин-3-ил)-Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(пропан-2-сульфонил)пропанамид;2-(6-хлорпиридин-3-ил)-Ы-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-гидрокси-3-(пропан-2сульфонил)пропанамид;2-хлор-5-(1-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-3-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-гидрокси-1-оксопропан2-ил)пиридин-1-оксид;Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторбензолсульфонил)-2-гидрокси-2-[6-(трифторметил)пиридин-3ил]пропанамид;Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]-2-гидроксипропанамид;2-(6-хлорпиридин-3-ил)-Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(2-метилпропан-2-сульфонил)пропанамид;2-(6-хлорпиридин-3-ил)-Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-(циклопропансульфонил)-2-гидроксипропанамид;2-(6-хлорпиридин-3-ил)-Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-метансульфонилпропанамид;5-{3-(трет-бутилсульфонил)-1-[(4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино]-2-гидрокси-1-оксопропан2-ил }-2-хлорпиридин-1 -оксид;или их фармацевтически приемлемые соли.
- 13. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество одного или нескольких гетероариламидных производных или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-12 вместе с подходящим носителем и эксципиентами.- 20 029007
- 14. Применение гетероариламидного производного или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 для лечения нарушений, связанных с андрогенным рецептором.
- 15. Применение по п.14, в котором нарушение представляет собой доброкачественную гиперплазию предстательной железы.
- 16. Применение по п.14, в котором нарушение представляет собой злокачественное новообразование.
- 17. Применение по п.16, в котором злокачественное новообразование выбирают из группы, состоящей из рака предстательной железы и кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
- 18. Способ получения гетероариламидного производного формулы (I), как она определена в п.1, в которой X представляет собой 8О2, включающий реагирование эпоксисоединения формулы (5)в которой КА и Кв представляют собой таковые, как определено в п.1, с соединением формулы (II) Кы-(СК'Н")2-Х'Н (II)в которой К11, К', К" и ζ представляют собой таковые, как определено в п.1, и X' представляет собой 8, с получением соединения формулы (I), в которой X представляет собой 8, и окисление полученного соединения, в котором X представляет собой 8, с получением соединения формулы (I), в которой X представляет собой 8О2.
- 19. Способ по п.18, в котором способ проводят по нижеприведенной схеме реакционных стадий
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20125039 | 2012-01-13 | ||
| PCT/FI2013/050027 WO2013104830A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-01-11 | Novel heteroarylamide derivatives having antiandrogenic properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491364A1 EA201491364A1 (ru) | 2014-11-28 |
| EA029007B1 true EA029007B1 (ru) | 2018-01-31 |
Family
ID=47683784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491364A EA029007B1 (ru) | 2012-01-13 | 2013-01-11 | Новые гетероариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9650382B2 (ru) |
| EP (1) | EP2802563B1 (ru) |
| JP (1) | JP6234376B2 (ru) |
| KR (1) | KR102058886B1 (ru) |
| CN (1) | CN104066717B (ru) |
| AR (1) | AR089702A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013208847B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014016896B1 (ru) |
| CA (1) | CA2861713C (ru) |
| DK (1) | DK2802563T3 (ru) |
| EA (1) | EA029007B1 (ru) |
| ES (1) | ES2640119T3 (ru) |
| MX (1) | MX356499B (ru) |
| NZ (1) | NZ626715A (ru) |
| PL (1) | PL2802563T3 (ru) |
| SG (1) | SG11201404053RA (ru) |
| TW (1) | TWI635080B (ru) |
| WO (1) | WO2013104830A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041277A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Merck & Co., Inc. | Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators |
| DE102007058747A1 (de) * | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| WO2010116342A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0100172B1 (en) | 1982-07-23 | 1987-08-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
| DK1462442T3 (da) | 2001-12-13 | 2009-12-14 | Sumitomo Chemical Co | Krystaller af bicalutamid og fremgangsmåde til deres fremstilling |
| US7741371B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-06-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US20090156614A1 (en) | 2006-07-19 | 2009-06-18 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators, analogs and derivatives thereof and uses thereof |
| US8461343B2 (en) | 2007-03-27 | 2013-06-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of thiohydantoins |
| ITBO20090078A1 (it) | 2009-02-13 | 2010-08-14 | Consiglio Nazionale Ricerche | Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi |
| EP3124481B1 (en) | 2010-02-16 | 2018-03-28 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulators and uses thereof |
| FR2982261B1 (fr) | 2011-11-04 | 2014-06-13 | Galderma Res & Dev | Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
-
2013
- 2013-01-11 US US14/371,927 patent/US9650382B2/en active Active
- 2013-01-11 JP JP2014551659A patent/JP6234376B2/ja active Active
- 2013-01-11 DK DK13703633.1T patent/DK2802563T3/en active
- 2013-01-11 TW TW102101023A patent/TWI635080B/zh active
- 2013-01-11 KR KR1020147022538A patent/KR102058886B1/ko active Active
- 2013-01-11 ES ES13703633.1T patent/ES2640119T3/es active Active
- 2013-01-11 WO PCT/FI2013/050027 patent/WO2013104830A1/en not_active Ceased
- 2013-01-11 BR BR112014016896-2A patent/BR112014016896B1/pt active IP Right Grant
- 2013-01-11 CN CN201380005365.7A patent/CN104066717B/zh active Active
- 2013-01-11 AU AU2013208847A patent/AU2013208847B2/en active Active
- 2013-01-11 EP EP13703633.1A patent/EP2802563B1/en active Active
- 2013-01-11 MX MX2014008524A patent/MX356499B/es active IP Right Grant
- 2013-01-11 PL PL13703633T patent/PL2802563T3/pl unknown
- 2013-01-11 EA EA201491364A patent/EA029007B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-01-11 AR ARP130100090A patent/AR089702A1/es active IP Right Grant
- 2013-01-11 NZ NZ626715A patent/NZ626715A/en unknown
- 2013-01-11 SG SG11201404053RA patent/SG11201404053RA/en unknown
- 2013-01-11 CA CA2861713A patent/CA2861713C/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041277A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Merck & Co., Inc. | Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators |
| DE102007058747A1 (de) * | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| WO2010116342A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2014008524A (es) | 2014-08-21 |
| WO2013104830A1 (en) | 2013-07-18 |
| CN104066717A (zh) | 2014-09-24 |
| TW201332974A (zh) | 2013-08-16 |
| MX356499B (es) | 2018-05-30 |
| CA2861713C (en) | 2021-08-31 |
| BR112014016896B1 (pt) | 2021-08-17 |
| TWI635080B (zh) | 2018-09-11 |
| SG11201404053RA (en) | 2014-10-30 |
| JP6234376B2 (ja) | 2017-11-22 |
| KR102058886B1 (ko) | 2019-12-24 |
| US20150005308A1 (en) | 2015-01-01 |
| AU2013208847A1 (en) | 2014-08-14 |
| DK2802563T3 (en) | 2017-09-18 |
| CN104066717B (zh) | 2019-07-30 |
| CA2861713A1 (en) | 2013-07-18 |
| PL2802563T3 (pl) | 2017-11-30 |
| EA201491364A1 (ru) | 2014-11-28 |
| US9650382B2 (en) | 2017-05-16 |
| JP2015504892A (ja) | 2015-02-16 |
| BR112014016896A2 (pt) | 2017-06-13 |
| BR112014016896A8 (pt) | 2017-07-04 |
| AU2013208847B2 (en) | 2017-08-31 |
| ES2640119T3 (es) | 2017-10-31 |
| NZ626715A (en) | 2016-07-29 |
| KR20140117531A (ko) | 2014-10-07 |
| AR089702A1 (es) | 2014-09-10 |
| EP2802563B1 (en) | 2017-06-07 |
| EP2802563A1 (en) | 2014-11-19 |
| HK1201838A1 (en) | 2015-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101928375B1 (ko) | 항안드로겐 특성을 지니는 신규한 아릴아미드 유도체 | |
| EA028869B1 (ru) | Модуляторы рецептора андрогенов и их применение | |
| TW201016671A (en) | Novel imidazolidine compounds as androgen receptor modulators | |
| EA028035B1 (ru) | Производные пиразолопирролидин-4-она и их применение при лечении заболевания | |
| WO2023016543A1 (zh) | 脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其多种医药应用 | |
| CN110325508A (zh) | 雄激素受体的n-末端结构域的抑制剂 | |
| CN110963957B (zh) | N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| EA029007B1 (ru) | Новые гетероариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами | |
| WO2022249120A1 (ko) | 신규한 벤조인돌론 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| WO2013104831A1 (en) | Arylamide derivatives having antiandrogenic properties | |
| HK1201838B (en) | Novel heteroarylamide derivatives having antiandrogenic properties | |
| TW201332949A (zh) | 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物 | |
| HK1179245B (en) | Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties | |
| HK1179245A (en) | Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM |