DE102007012105A1

DE102007012105A1 - Pellets enthaltend pharmazeutische Substanz, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE102007012105A1
Application number: DE102007012105A
Authority: DE
Inventors: Burkhard Schlütermann; Frédéric GERBER; Michael Jacob
Original assignee: ADD Advanced Drug Delivery Technologies AG
Current assignee: ADD Advanced Drug Delivery Technologies AG
Priority date: 2007-03-13
Filing date: 2007-03-13
Publication date: 2008-09-18
Also published as: WO2008110374A2; US20100080849A1; WO2008110374A3; JP2010520909A; EP2170288A2

Abstract

Die Erfindung betrifft Pellets, enthaltend eine pharmazeutische Substanz mit einer Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis solcher Pellets.

Description

Die Erfindung betrifft Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz mit einer Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis solcher Pellets.
Pharmazeutische Substanzen enthaltende Pellets sind bekannt. Beispielsweise gibt es pharmazeutische Pellets, die einen so genannten Starterkern auf Basis eines pharmazeutischen Hilfsstoffes enthalten, der mit einer Schicht überzogen ist, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Als Starterkerne wurden zu diesen Zwecken beispielsweise Saccharosekristalle oder kugelige Körper aus einer Hilfsstoffkombination aus Saccharose und Stärke vorgeschlagen. Weiterhin gibt es Teilchen auf Basis von mikrokristalliner Zellulose. Außerdem ist bekannt, dass sphärische, besonders schnell zerfallende Körper durch spezielle Aggregationsverfahren in der Wirbelschicht hergestellt werden können, die als Hauptbestandteil unter anderem wasserlösliche Kohlenhydrate enthalten können.
Die Eigenschaften der vorbekannten Starterkerne sind jedoch nicht immer zufrieden stellend. Die etablierten Herstellungsverfahren für Starterpellets auf Saccharosebasis sind außerdem sehr zeitaufwendig und kostenintensiv. Insbesondere weisen vorbekannte Starterkerne den Nachteil auf, dass sie unvorteilhafte diätetische und kariogene Eigenschaften haben, nicht immer ausreichende mechanische Stabilität zeigen und bei niedriger Luftfeuchte Wasser aufnehmen können.
Generell sollen in zunehmendem Masse auch pharmazeutische Hilfsstoffe eingesetzt werden, die verträglich sind und von Diabetikern akzeptiert werden.
Es besteht somit ein Bedarf an der Entwicklung von neuen Herstellungsprozessen und Starterpellets mit verbessertem Produktprofil. Ebenfalls besteht Bedarf an der Entwicklung von Pellets, die pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Mit der vorliegenden Erfindung sollen nun Pellets bereitgestellt werden, die zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten vorteilhaft verwendet werden können.
Insbesondere sollen Pellets bereitgestellt werden, die eine hohe mechanische Festigkeit aufweisen. Weiterhin sollen Pellets bereitgestellt werden, die wasserlöslich und/oder wenig hygroskopisch sind.
Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Pellets bereit zu stellen.
Insbesondere soll ein Verfahren bereitgestellt werden, dass es ermöglicht, die erfindungsgemäßen Pellets über ein breites Kornspektrum möglichst kugelförmig zu erhalten. Die erhaltenen Pellets sollen sich ferner insbesondere zur Weiterverarbeitung zu oralen Darreichungsformen, insbesondere solchen mit modifiziertem Freisetzungsprofil, eignen.
Die hergestellten Produkte sollen eine Verteilung eines pharmazeutischen Wirkstoffs auf viele Untereinheiten erlauben, was aus bio-pharmazeutischer Sicht insbesondere für modifiziert freisetzende Zubereitungen vorteilhaft ist, da Produkte, die auf diesem Formulierungskonzept beruhen, eine geringe Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zeigen.
Mit der vorliegenden Erfindung soll auch ein orales pharmazeutisches Präparat bereitgestellt werden, das verbesserte Voraussetzungen für eine kontrollierte und robuste Weiterverarbeitung, insbesondere das Aufbringen von Überzügen, bietet.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass ein Aufbau entsprechender Pellets aus einzelnen Tröpfchen einer Dispersion möglich ist, wenn die Tröpfchen mit Hilfe eines geeignet temperierten Prozessgasstrahls so geführt werden, dass Teilchen aus einer bereits solidifizierten Dispersionen erneut mit Tröpfchen in Kontakt kommen können. Im Unterschied zur Herstellung von Teilchen aus einer Dispersion in einem herkömmlichen Sprühturm werden die sich bildenden Teilchen in einem geeigneten Prozessraum solange im Kreis geführt, bis sie durch wiederholte Anlagerung von Tröpfchen der Dispersion die gewünschte Größe erreicht haben.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz, bevorzugt mit einer Bruchfestigkeit von mehr als 0,05 Newton (nachfolgend auch als „N" abgekürzt), umfassend die Stufen:

(a) Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion einer pharmazeutischen Substanz;
(b) Erzeugen von Tröpfchen durch Einsprühen der Lösung oder Dispersion in einen Prozessraum;
(c) Wiederholtes Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen in dem Prozessraum mit Hilfe eines bevorzugt definiert geführten Prozessgasstrahls;
(d) Entnehmen von Teilchen aus dem Prozessraum in Abhängigkeit von der Teilchengröße.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Pellets, die eine pharmazeutische Substanz enthalten und die bevorzugt eine Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton aufweisen.
Der Ausdruck „pharmazeutische Substanz" soll Arzneistoffe, pharmazeutische Hilfsstoffe sowie Gemische solcher Komponenten bezeichnen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Substanz einen pharmazeutischen Hilfsstoff oder Gemische pharmazeutischer Hilfsstoffe, insbesondere besteht sie daraus. Bevorzugt werden pharmazeutische Hilfsstoffe verwendet, die in Fiedler: „Encyclopedia of Excipients", 5. Auflage 2002, Editio Cantor Verlag, beschrieben sind. Harnstoff gilt im Rahmen dieser Anmeldung nicht als pharmazeutische Substanz.
Beispiele für pharmazeutische Hilfsstoffe sind beispielsweise Bindemittel, Füllmittel und/oder Sprengmittel.
Bevorzugt handelt es sich um einen wasserlöslichen und/oder nicht hygroskopischen pharmazeutischen Hilfsstoff. Ferner sind bevorzugte Hilfsstoffe saccharosefrei.
Unter wasserlöslich wird eine Wasserlöslichkeit von mehr als 50 mg pro Liter bei 20°C verstanden, bevorzugt von mehr als 200 mg pro Liter bei 20°C.
Als „nicht hygroskopisch" wird ein Stoff eingestuft, wenn er bei einer Lagerung von 24 Stunden bei einer relativen Luftfeuchte von 50% bei einer Temperatur von 20°C nicht mehr als 10 Gewichtsprozent, insbesondere nicht mehr als 5% Wasser aufnimmt.
Beispiele für bevorzugte Hilfsstoffe sind Mono-, Di- oder Polysaccharide und/oder Zuckeralkohole, beispielsweise Arabinose, Ribose, Xylose, Glucose, Mannose, Galactose, Fructose, Lactose, Maltose, Trehalose, Isomalt, Inulin, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Maltitol, Erythritol und Gemische davon.
Insbesondere wird Mannitol als pharmazeutischer Hilfsstoff verwendet.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Pellets die vorstehend aufgeführten Hilfsstoffe in einer Menge von mehr als 50 bis 100%, insbesondere von 80 bis 100%.
In einer alternativen Ausführungsform enthält die pharmazeutische Substanz einen pharmazeutischen Wirkstoff. Hierbei ist grundsätzlich jeder Arzneistoff möglich, der bei Raumtemperatur fest ist. Gegebenenfalls handelt es sich bei dem Arzneistoff nicht um Enzyme oder Ibuprofen.
Bei den erfindungsgemäßen Pellets, die einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthalten, handelt es sich in einer bevorzugten Ausführungsform um so genannte Starterpellets, im Englischen auch als „starter spheres" bekannt. Die Starterpellets werden üblicherweise mit einer ein Arzneimittel enthaltenden Schicht überzogen. Insbesondere sind Starterpellets enthaltend Mannitol bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Pellets sind bevorzugt kugelförmig. Erfindungsgemäß wird ein Teilchen als kugelförmig bezeichnet, wenn das Länge-Breite-Verhältnis (das heißt das Verhältnis der Länge (größte Abmessung) des Teilchens, dividiert durch die Breite (kleinste Abmessung), die in einem Winkel von 90° in Bezug auf die Länge festgestellt wird) weniger als etwa 1,4 beträgt. Vorzugsweise beträgt das Länge-Breite-Verhältnis eines kugelförmigen Teilchens weniger als etwa 1,3, stärker bevorzugt weniger als etwa 1,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1,1 und insbesondere weniger als etwa 1,05. Die Teilchen sind darüber hinaus durch ihre Größe charakterisiert.
Die Teilchengrößenverteilung kann durch Siebanalyse bestimmt werden. Soweit nichts anderes angegeben ist, bezieht sich die Teilchengröße auf das Gewichtsmittel.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der gewichtsmittlere Teilchendurchmesser (D₅₀) 0,1 bis 3 mm, mehr bevorzugt von 0,15 bis 1 mm. Je nach Anwendungszweck können alternativ gewichtsmittlere Teilchendurchmesser von beispielsweise 150 bis 350 μm oder 300 bis 500 μm bevorzugt sein.
Die erfindungsgemäßen Pellets haben zudem bevorzugt eine enge Korngrößenverteilung. Die Korngrößenverteilung ist gekennzeichnet durch das Verhältnis D₁₀/D₉₀. Im Rahmen der Erfindung liegt das Verhältnis bevorzugt bei 0,4 bis 1, mehr bevorzugt bei 0,5 bis 1, insbesondere bei 0,6 bis 1.
D₁₀ ist hierbei die Teilchengröße, bei der 10% der Teilchen kleiner sind als diese Teilchengröße, D₅₀ hierbei die Teilchengröße, bei der 50% der Teilchen kleiner sind als diese Teilchengröße, D₉₀ hierbei die Teilchengröße, bei der 90% der Teilchen kleiner sind als diese Teilchengröße.
Die erfindungsgemäßen Pellets können zudem eine bevorzugte Schüttdichte von 0,5 bis 1 g/ml, mehr bevorzugt von 0,6 bis 0,8 g/ml aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Pellets weisen bevorzugt eine Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 N auf. Mehr bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Pellets eine Bruchfestigkeit von mehr als 0,005 N, 0,01 N, 0,05 N, 0,1 N, 0,15 N, 0,2 N, 0,25 N, 0,3 N, 0,35 N, 0,4 N, 0,45 N, 0,5 N, 0,55 N, 0,6 N, 0,65 N, 0,7 N, 0,75 N, 0,8 N, 0,85 N, 0,9 N, 0,95 N, 1 N, 1,5 N, 2 N, 2,5 N, 3 N, 3,5 N, 4 N, 4,5 N oder alternative 5 N auf. Üblicherweise ist die Bruchfestigkeit nicht mehr als 25 N oder alternativ 10 N. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Pellets eine Bruchfestigkeit von 0,05 N bis 10 N auf.
Die Bruchfestigkeit wird wie folgt bestimmt:
Die Bruchfestigkeit der kugelförmigen Proben wird an einzelnen Proben durch uniaxiale vertikale Belastung zwischen zwei horizontalen Backen mit planparallelen Flächen gemessen. Die zwei Backen bestehen aus Stücken eines kommerziellen (100)-Siliziumwafers. Die Messung der Bruchfestigkeit erfolgt durch die Aufnahme einer kontrollierten Kraft-Weg-Kurve mit einer Auflösung von 2 mN im Bereich von 0 bis 25 N.
Die Probe wird auf der unteren Backe platziert, worauf die obere Backe progressiv herabgefahren wird. Die Kraft-Weg-Kurve zeigt einen ersten Knick beim ersten Kontakt der Probe mit der oberen Backe und widerspiegelt im ersten Abschnitt die Ausrichtung der möglicherweise nicht perfekt kugelförmigen Probe zwischen den beiden Backen. Ab diesem Punkt wird vorerst die elastische Antwort der Probe gemessen. Bei Überschreiten der Bruchfestigkeit vermindert sich die bei geregeltem Weg anliegende Kraft sprunghaft. Die unmittelbar vor dem Bruch vorliegende Kraft wird hier Bruchfestigkeit (hier in Einheiten von N, "Newton") genannt.
Die Bruchfestigkeit kann vom mittleren Teilchendurchmesser abhängen. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der Quotient aus Bruchfestigkeit zu gewichtsmittleren Teilchendurchmesser 0,005 bis 10 [N/mm], mehr bevorzugt 0,05 bis 5, insbesondere 0,5 bis 3.
Die Erfindung umfasst auch jegliche Kombination der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Produkt, das eine Mehrzahl von Teilchen umfasst. Ein derartiges Produkt umfasst ein Kollektiv von Teilchen, typischerweise 50 oder mehr, vorzugsweise 100 oder mehr Teilchen. Ein erfindungsgemäßes Produkt umfasst überwiegend Teilchen, die die erfindungsgemäßen Teilchenkriterien erfüllen. Vorzugsweise weisen mindestens 90%, insbesondere mindestens 95% und ganz besonders bevorzugt mindestens 98% der Teilchen die vorstehend beschriebenen Eigenschaften im Hinblick auf Bruchfestigkeit, gewichtsmittleren Teilchendurchmesser und Länge-Breite-Verhältnis auf.
Die vorstehend beschriebenen Pellets können durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden. Wie bereits erläutert, wurde erfindungsgemäß festgestellt, dass es möglich ist, kugelförmige Teilchen aus einzelnen Tröpfchen einer Dispersion herzustellen.
Die Teilchen weisen vorzugsweise einen kompakten Aufbau auf. Weiterhin ist es bevorzugt, wenn die Teilchen eine homogene Oberflächenstruktur (Oberflächentextur) haben. Dabei ist es wesentlich, dass der Aufbau kugelförmiger Teilchen ermöglicht wird, indem vorgelegte oder aus der Dispersion gebildete Teilchen wiederholt mit Tröpfchen der Dispersion in Kontakt kommen, so dass kugelförmige Teilchen einer gewünschten Größe aufgebaut werden können. Dazu werden die Teilchen innerhalb eines Prozessraumes mit Hilfe eines definiert geführten Prozessgasstrahls bewegt. Teilchen, die eine gewünschte Größe erreicht haben, können den Prozessraum verlassen. Der Prozessgasstrahl ist sowohl für den Stofftransport als auch für den Wärmetransport wesentlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die Stufen (a) bis (d).
In der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Lösung oder Dispersion einer pharmazeutischen Substanz bereitgestellt.
Bezüglich des Ausdrucks „pharmazeutische Substanz" wird auf vorstehende Ausführungen zu den erfindungsgemäßen Pellets verwiesen.
Die pharmazeutische Substanz wird durch Lösen oder Dispergieren in einem Lösungsmittel als Lösung oder Dispersion bereitgestellt. Für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete pharmazeutische Substanz gelten die vorstehenden Erläuterungen zur pharmazeutischen Substanz der erfindungsgemäßen Pellets. Demnach werden in einer bevorzugten Ausführungsform pharmazeutische Hilfsstoffe gelöst oder dispergiert, mehr bevorzugt die zuvor genannten Saccharide und/oder Zuckeralkohole; insbesondere Mannitol.
Der Ausdruck „Dispersion" ist im Rahmen dieser Erfindung breit zu verstehen. Er umfasst fest/flüssig und flüssig/Phasensysteme, das heißt der Begriff Dispersion umfasst Suspensionen und Emulsionen.
Als Dispersionsmittel für Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen wird vorzugsweise Wasser eingesetzt. Ebenfalls sind organische Lösungsmittel oder Gemische aus zwei oder mehr organischen Lösungsmitteln als Dispersionsmittel möglich. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Alkohole, Ester oder chlorierte Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Ferner sind Gemische von Wasser mit organischen Lösungsmitteln möglich. Beispiele sind Wasser/Alkohol oder Wasser/Ethylacetat. Bevorzugt wird Wasser als alleiniges Lösungsmittel verwendet.
In Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt ein Erzeugen von Tröpfchen durch Einsprühen der Lösung oder Dispersion in einen Prozessraum.
Das Einsprühen der Lösung oder Dispersion erfolgt üblicherweise bei erhöhter Temperatur. Die Temperatur hängt von der Beschaffenheit der zu bearbeitenden Substanz ab. Die Einsprühtemperatur sollte mindestens 40°C unter der Schmelztemperatur der pharmazeutischen Substanz liegen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Lösung oder Dispersion bei einer Temperatur von 10 bis 150°C, speziell von 30 bis 120°C, insbesondere von 60 bis 100°C eingesprüht.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Sprührate von 20 bis 200, insbesondere von 30 bis 50 g/min verwendet.
In Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt ein wiederholtes Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen in dem Prozessraum mit Hilfe eines bevorzugt definiert geführten Prozessgasstrahls.
Erfindungsgemäß wird ein Prozessgasstrahl genutzt, um feste Teilchen wiederholt an eingesprühten Tröpfchen vorbeizuführen. Bei dem Prozessgas kann es sich beispielsweise um Luft oder ein Inertgas, wie Stickstoff, Kohlendioxid oder ein Edelgas handeln.
Insbesondere wird für solche Temperaturbedingungen im Prozessraum gesorgt, dass die Solidifizierung der Tröpfchen ausreichend verzögert ist, um eine Benetzung der bereits festen Teilchen mit den eingesprühten Tröpfchen der Dispersion und die Ausbildung kugelförmiger Strukturen zu ermöglichen. Andererseits wird erfindungsgemäß weitgehend vermieden, dass Teilchen mit einer flüssigen Oberfläche miteinander in Kontakt treten und verkleben.
Entsprechend weist der Prozessgasstrahl eine Temperatur zwischen 10°C und 150°C, bevorzugt von 60° bis 110°C auf.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, Tröpfchen der Dispersion und feste Teilchen in einer Strahlschicht miteinander in Kontakt zu bringen. Unter Strahlschicht wird verstanden, dass die vollständig fluidisierten festen Teilchen sich in einer zeitlich stabilen geschlossenen Feststoffströmung befinden. Die Strahlschicht wird mit Hilfe des definiert geführten Prozessgasstrahls erzeugt. Innerhalb der Strahlschicht sind drei Fluidisationszustände oder -zonen zu unterscheiden. In einer ersten Zone oder Auswurfzone erfolgt die Beschleunigung der festen Teilchen unter Einwirkung des definiert geführten Prozessgasstrahls, wobei sich die Teilchen in dieser Zone in der Strömungsrichtung des Prozessgasstrahls bewegen. Typischerweise wird der Prozessgasstrahl senkrecht nach oben geführt. Entsprechend herrscht in der Auswurfzone der Strahlschicht eine senkrecht nach oben gerichtete Strömung vor. In einer anschließenden zweiten Zone oder Fontänenzone ändern die Teilchen ihre Strömungsrichtung. Es herrscht eine Querströmung vor. Schließlich gelangen die Teilchen in eine dritte Zone oder Rücklaufzone. Dort weisen die Teilchen dann eine entgegen gerichtete Bewegung auf, bis sie schließlich wieder in den Einfluss des definiert geführten Gasstromes gelangen und in der ersten Zone erneut von diesem mitgeführt werden. In der Rücklaufzone bewegen sich die Teilchen typischerweise unter dem Einfluss der Schwerkraft. Das Versprühen der Dispersion kann durch Zwei- und Mehrstoffdüsen erfolgen. Weiterhin ist es möglich, das Versprühen durch Druckdüsen zu bewirken. Alternativ kann ein Vertropfen durch Rotationszerstäuber, Strahlschneider, Ultraschallzertropfer und andere dem Fachmann bekannte Vorrichtungen erfolgen.
Erfindungsgemäß ist es möglich, durch Einsprühen von Tröpfchen einer Lösung oder Dispersion in den Prozessraum und Solidifizieren dieser Tröpfchen Keime aus festen Teilchen zu bilden, die dann mit weiteren Tröpfchen in Kontakt gebracht werden, um Teilchen der gewünschten Größe zu bilden. Alternativ oder zusätzlich können bei dem Verfahren feste Teilchen von außen zugeführt werden. Beispielsweise können aus dem Prozess entnommene zu kleine Teilchen in den Prozessraum als Keimmaterial zurückgeführt werden. Ebenso können zu große aus dem Prozess entnommene Teilchen oder Agglomerate von Teilchen durch ein beliebiges Zerkleinerungsaggregat zerkleinert und in den Prozessraum als Keimmaterial zurückgeführt werden.
Im Stufe (d) des Verfahrens werden die gebildeten Teilchen dem Prozessraum in Abhängigkeit von der Teilchengröße entnommen. Der Materialaustrag des Fertigproduktes aus dem Prozessraum oder ein Materialtransport in einen weiteren nachgeschalteten Prozessraum kann im Bereich des Übergangs der Querströmung zu der nach unten gerichteten Feststoffströmung erfolgen. Gemäß einer Ausführungsform werden die aus dem Prozessraum ausgetragenen Teilchen nicht klassiert.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die aus dem Prozessraum ausgetragenen Teilchen klassiert durch einen oder mehrere Sichtapparate entnommen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise mit Hilfe einer Vorrichtung durchgeführt werden, wie sie in DE 103 22 062 A1 beschrieben ist (Zick-Zack-Sichter). Der Inhalt dieser Anmeldung wird durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung einer Vorrichtung, wie sie in der beigefügten 1 gezeigt ist, durchgeführt. Dies wird nachstehend ausführlich erläutert.
Die zur Verfestigung der herzustellenden Teilchen erforderliche Menge an Prozessgas 10 (in der Regel erwärmte Luft) wird einer Zuluftkammer 17 mit rechteckigem Querschnitt 9 und begrenzenden Seitenwänden 5 zugeführt. In der Zuluftkammer 17 verteilt sich das Prozessgas 10 und tritt über Spaltöffnungen 1 in den Prozessraum 8 in Form von Gasstrahlen 2 ein. Der vorzugsweise horizontal in den Spalt 1 eintretende Prozessgasstrom wird durch das Umlenkteil 3 vorzugsweise nach oben in den Prozessraum 8 hinein umgelenkt und strömt als eine Art Freistrahl in den Apparat hinein. Im Weiteren kann sich der Apparatequerschnitt optional in der Expansionszone 14 vergrößern, so dass sich die Geschwindigkeit der Prozessgasströmung nach oben hin stetig verringert. Das Gas verlässt den Apparat als Abgas 11 oberhalb der Expansionszone 14 über das Abluftteil 19, in das optional ein Entstaubungssystem (z. B. Filterpatronen oder Textilfilterelemente) integriert werden kann.
Im Prozessraum 8 befindet sich eine Menge an Teilchen, die durch den Prozessgasstrahl nach oben hin mitgerissen werden. Im oberen Bereich des Prozessraumes 8 sowie in der darüber befindlichen Expansionszone 14 nimmt die Gasgeschwindigkeit ab, so dass die aufwärts strömenden Teilchen seitlich aus dem Gasstrahl 23 heraustreten und in den Prozessraum 8 zurückfallen. Der Prozessraum 8 wird im unteren Bereich von geneigten Seitenwänden 29 begrenzt. Bedingt durch diese Seitenneigung werden die Teilchen unter Wirkung der Schwerkraft über die Rücklaufzone 24 in Richtung des Gaseintritts 13 und des Spaltes 1 befördert, wo sie anschließend wieder vom Prozessgas in den Prozessraum 8 mitgerissen werden. Durch diesen Mechanismus bildet sich eine sehr gleichförmige Feststoffzirkulation 15 bestehend aus einer Aufwärtsströmung und einem Rücklauf in Richtung des Prozessgaseintrittes. Dadurch liegt auch bei sehr geringen Mengen an Teilchen im Prozessraum 8 in der Kernzone oberhalb des Umlenkteiles 3 eine hohe Partikeldichte vor. In diesem Bereich werden ein oder mehrere Sprühdüsen 7 angeordnet, die gleichgerichtet zum Prozessgasstrahl nach oben sprühen und zum Einbringen der Dispersion dienen. Durch die hohe Partikelbeladung in der Kernzone ergeben sich in der Bedüsungszone 22 sehr vorteilhafte Bedingungen für den Wärme- und Stoffübergang. Weiterhin wird erreicht, dass sich die Dispersion weitestgehend an den Teilchen abscheidet und diese somit gleichmäßig an den Partikeloberflächen benetzt werden. Das gleichmäßige Benetzen bei gleichzeitiger hoher Feststoffzirkulation zwischen Bedüsungsbereich und Rücklaufzone 24 bewirkt, dass ein sehr gleichmäßiger Flüssigkeitsfilm gebildet wird. Durch den Erstarrungsprozess verfestigt sich die Dispersion und der Feststoff verbleibt auf der Teilchenoberfläche. Dadurch wachsen die Granulate sehr gleichförmig und homogen, was zu einer sehr engen Korngrößenverteilung und einer homogenen Partikelstruktur führt. Das Prozessgas kann einen Teil der Partikel sowie Feingut und Stäube als feststoffbeladene Abluft 20 aus dem Prozessraum 8 ausgetragen. Zur Abscheidung dieser Teilchen können das im Abluftteil 19 optional integrierte Filtersystem oder dem Apparat nachgeschaltete Entstaubungsanlagen verwendet werden. Im Falle einer integrierten Entstaubungsanlage 25 können beispielsweise Druckluftimpulse 18 genutzt werden, um die zurückgehaltenen Partikel als abgetrennten Feststoff 21 in den Prozessraum 8 zurückzuführen.
Im Vergleich zu Wirbelschichtapparaten mit integrierten Filteranlagen wird die Staubrückführung dadurch erleichtert, dass die aufwärts gerichtete Prozessgasströmung im Wesentlichen örtlich begrenzt ist und somit die zurückzuführenden Teilchen außerhalb des Gasstrahles sicher absinken können. Durch die Sogwirkung in der Nähe des Gaseintrittsspaltes 1 wird dieser Mechanismus zusätzlich gefördert. Alternativ können von der Abluft abgeschiedene Teilchen in den Prozessraum 8 zurückgeführt werden. Dazu können im unteren Bereich der geneigten Seitenwände 29 verschiedenartige Zuführungen 26 angeordnet sein.
Bedingt durch die hohe Geschwindigkeit des Prozessgasstrahls in der Nähe des Gaseintrittsspaltes 1 werden die feinen Partikel angesaugt und der Bedüsungszone 22 zugeführt, wo diese mit Dispersion benetzt werden und am Wachstumsprozess teilnehmen.
Optional eingebaute Leitbleche 16 stützen den Gasstrahl, verstärken den Sogeffekt und verbessern die Zuführung der Feststoffe in die Bedüsungszone 22 hinein. Eventuell auftretende Agglomerationseffekte werden minimiert, da im Bedüsungsbereich sehr hohe Strömungsgeschwindigkeiten und somit höhere Trennkräfte als in Wirbelschichten auftreten. Dadurch werden Teilchen separiert und wachsen zu Granulaten mit Kugelgestalt. Das Strömungsprofil des Prozessgases im Prozessraum 8 bewirkt weiterhin, dass von der optional integrierten Filteranlage in den Prozessraum zurückgeführte Feinpartikel nicht in die Bedüsungszone 22 zurückfallen. Dadurch wird das Verkleben von Feinpartikeln und daraus folgende Agglomeratbildungsprozesse unterbunden. Zur kontinuierlichen Prozessführung kann der Apparat optional mit unterschiedlichen Eintragsystemen 13 für Feststoffe ausgerüstet werden. Dadurch können beispielsweise Partikel dem Prozess zugeführt werden, die durch Zerkleinerung von beispielsweise (zu großen) Granulaten gewonnen werden können oder/und aus zu kleinen Granulaten bestehen. Diese Teilchen dienen dann als Granulationskeime oder als Startfüllung zur Verkürzung der Inbetriebnahmezeit. Außerdem können hier Additive in fester Form in den Prozess eingeschleust werden, die in die Granulate eingebettet werden sollen. Weiterhin kann der Apparat mit Austragsorganen 4 versehen werden, um Partikel aus dem Prozessraum 8 entnehmen zu können. Dies kann beispielsweise durch einen Überlauf oder durch ein volumetrisches Austragsorgan (z. B. eine Zellenradschleuse) oder auch durch einen Schwerkraftsichter (z. B. einen mit Sichtgas beaufschlagten Zick-Zack-Sichter oder einen Steigrohrsichter) erfolgen. Optional können mechanische Aggregate 27 im Prozessraum 8, jedoch vorzugsweise im Bereich der Rücklaufzone 24 an den geneigten Wänden angebracht werden, um durch Zerkleinerung ausreichend Feinmaterial als Keime für den Granulatbildungsprozess zu erzeugen. Weiterhin kann die Rücklaufzone 24 optional zur Positionierung von Beheizungen oder anderen Wärmeübertragungseinrichtungen 28 genutzt werden. Beispielsweise kann die Apparatewand doppelwandig ausgeführt sein, um diese beispielsweise unter Nutzung von flüssigen oder gasförmigen Wärmeträgern zur Beheizung oder Kühlung der Wände zu verwenden. Somit lassen sich optimale Oberflächentemperaturen einstellen, um beispielsweise Produktablagerungen zu vermeiden. Im Prozessraum 8 oder in den darüber liegenden Apparateteilen, der Expansionszone 14 und dem Abluftteil 19, können optional Sprühdüsen 6 angeordnet werden, die vorzugsweise nach unten aber auch teilweise nach oben sprühen. Hier kann ebenfalls die flüssige Formulierung eingedüst werden, um beispielsweise durch Sprühtrocknung/Sprüherstarrung im Apparat Granulationskeime zu erzeugen. Alternativ können über einige der Sprüheinrichtungen 6 und 7 Additive oder andere Komponenten in flüssiger Form eingesprüht und somit in die Granulatstruktur homogen eingebettet werden. Wenn die Sprühdüsen 7 die temperaturbeaufschlagte Zuluftkammer 17 passieren, können optional die flüssigkeitsführenden Teile mit Isolationen oder unterschiedlichen Kühl- oder Heizsystemen 12 versehen werden, um Schädigungen an der flüssigen Formulierung zu unterbinden.
Als weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Prozesses ist der sehr einfache Aufbau zu nennen, der eine hohe Betriebssicherheit und Störungsunempfindlichkeit mit sehr guter Reinigungsmöglichkeit verbindet. Somit werden verbesserte Produktionsbedingungen insbesondere hinsichtlich der Pharma- und Hygieneanforderungen bei Produktwechseln geschaffen.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Pellets sind bevorzugt inert, nicht hygroskopisch und späherisch und weisen eine glatte Oberfläche auf. Sie besitzen bevorzugt eine hohe mechanische Festigkeit, eine hohe Dichte und zeigen geringen Abrieb. Sie weisen eine enge Teilchenverteilung auf, wobei der mittlere Teilchendurchmesser wie gewünscht eingestellt werden kann. Insbesondere sind sie als Starterpellets geeignet.
Beispiele
Die Erfindung wird anhand konkreter Anwendungsbeispiele veranschaulicht, ohne dadurch in irgendeiner Weise eingeschränkt zu werden.
Beispiel 1

Es wurde eine Mannitollösung mit einer Temperatur von 90°C–100°C in einen Apparat eingesprüht, der durch den zuvor beschriebenen Aufbau gekennzeichnet ist. Der Prozessraum ist gekennzeichnet durch einen rechteckigen Querschnitt und hat oberhalb der geneigten Seitenwände eine Querschnittsfläche von 0,25 × 0,2 = 0,05 m² und eine Höhe von etwa 1 m. Die Zufuhr des auf etwa 75°C vorgeheizten Prozessluftstromes von etwa 100 m³/h erfolgte über 2 längs durch den Apparat verlaufende Gaszuführungsspalte. Die Dispersion wurde über eine druckluftbeaufschlagte, vertikal nach oben sprühende Zweistoffdüse in den Prozessluftstrahl bei einem Luftdruck von 2,3 bar eingesprüht. Im Prozessraum befanden sich etwa 500 g an Mannitolpulver.

Parameter	Einheit	Wert
Zuluftmenge	m³/h	100
Zulufttemperatur	°C	95
Ablufttemperatur	°C	57
Produkttemperatur	°C	67
Sprühdüsendurchmesser	mm	1,2
Sprühdruck	bar	3,0
Sichterluftdruck	bar	0,7
Sprührate	g/min	40

Der Sichter lieferte bedingt durch die Druckeinstellung vorwiegend Material mit einer Kornfraktion zwischen 160 μm–315 μm. Die so isolierten Pellets hatten eine Schüttdichte von etwa 0,7 g/ml. Die Mannitolpellets waren sehr rund, von einheitlicher Kornverteilung, sehr hart und hatten eine glatte und glänzende Oberfläche.
Beispiel 2

Es wurde eine Mannitollösung mit einer Temperatur von 70–80°C in einen Apparat eingesprüht, der durch den zuvor beschriebenen Aufbau gekennzeichnet ist. Der Prozessraum ist gekennzeichnet durch einen rechteckigen Querschnitt und hat oberhalb der geneigten Seitenwände eine Querschnittsfläche von 0,25 × 0,2 = 0,05 m² und eine Höhe von etwa 1 m. Die Zufuhr des auf etwa 75°C vorgeheizten Prozessluftstromes von etwa 100 m³/h erfolgte über 2 längs durch den Apparat verlaufende Gaszuführungsspalte. Die Dispersion wurde über eine druckluftbeaufschlagte, vertikal nach oben sprühende Zweistoffdüse in den Prozessluftstrahl bei einem Luftdruck von 2,3 bar eingesprüht. Im Prozessraum befanden sich etwa 500 g an Mannitolpulver.

Parameter	Einheit	Wert
Zuluftmenge	m³/h	100
Zulufttemperatur	°C	75
Ablufttemperatur	°C	41
Produkttemperatur	°C	50
Sprühdüsendurchmesser	mm	1,2
Sprühdruck	bar	2,3
Sichterluftdruck	bar	0,9
Sprührate	g/min	50

Der Sichter lieferte bedingt durch die Druckeinstellung hauptsächlich Material mit einer Kornfraktion zwischen 315 μm–500 μm. Die so isolierten Pellets hatten eine Schüttdichte von etwa 0.7 g/ml. Die Mannitolpellets waren glatt, rund und hart.

1: Spaltöffnung(en)
2: Gasstrahl(en)
3: Umlenkteil
4: Austragsorgan
5: Seitenwand
6: Sprühdüse(n) in beliebige Richtungen sprühend
7: Sprühdüse(n) aufwärts sprühend
8: Prozessraum
9: Querschnitt einer Prozessstufe
10: Prozessgas
11: Abgas
12: Isolation mit Kühl- oder Heizsystem
13: Eintragssystem
14: Expansionszone
15: Feststoffzirkulation
16: Leitblech(e)
17: Zuluftkammer
18: Druckluftimpulse
19: Abluftteil
20: Feststoffbeladene Abluft
21: Abgetrennter und zurückgeführter Feststoff
22: Bedüsungszone
23: Partikelaustrittes aus dem Gasstrahl
24: Rücklaufzone
25: Entstaubungsanlage
26: Zuführungen

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 10322062 A1 [0057]

Claims

Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz, wobei die Pellets eine Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton aufweisen.
Pellets nach Anspruch 1, wobei die Bruchfestigkeit zwischen 0,05 Newton und 10 Newton beträgt.
Pellets nach Anspruch 1 oder 2, wobei der gewichtsmittlere Teilchendurchmesser 0,1 bis 3 mm beträgt.
Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Länge-Breite-Verhältnis der Pellets weniger als etwa 1,4, bevorzugt von weniger als etwa 1,3, mehr bevorzugt weniger als etwa 1,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1,1 und insbesondere weniger als etwa 1,05 beträgt.
Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Substanz einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthaltend einen wasserlöslichen und/oder nicht hygroskopischen und saccharosefreien pharmazeutischen Hilfsstoff.
Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthaltend einen saccharosefreien pharmazeutischen Hilfsstoff.
Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthaltend Mannitol.
Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die pharmazeutische Substanz einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 9 aufgebaut aus einem Mannitolkern und darauf angebracht eine Schicht, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
Verfahren zur Herstellung von Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz, bevorzugt mit einer Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 N, umfassend die Stufen: (a) Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion einer pharmazeutischen Substanz; (b) Erzeugen von Tröpfchen durch Einsprühen der Lösung oder Dispersion in einen Prozessraum; (c) Wiederholtes Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen in dem Prozessraum mit Hilfe eines bevorzugt definiert geführten Prozessgasstrahls (d) Entnehmen von Teilchen aus dem Prozessraum in Abhängigkeit von der Teilchengröße.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei in Schritt (b) eine Lösung oder Dispersion bei einer Temperatur von 60 bis 100°C eingesprüht wird.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Lösung oder Dispersion ein organisches Lösungsmittel, ein Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser oder Wasser als Lösungsmittel enthält, wobei Wasser bevorzugt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei eine Lösung verwendet wird, die bei der in Schritt (b) gewählten Einsprühtemperatur gesättigt oder übersättigt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei eine Lösung oder Dispersion eines wasserlöslichen und/oder nicht hygroskopischen pharmazeutischen Hilfsstoffs verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei eine Lösung oder Dispersion eines saccharosefreien pharmazeutischen Hilfsstoffs verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei eine Mannitol enthaltende Lösung oder Dispersion verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei in dem Prozessraum eine Strahlschicht aus fluidisierten festen Teilchen ausgebildet ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen erfolgt, indem Tröpfchen der Dispersion in die Strahlschicht eingesprüht werden.
Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, wobei die Tröpfchen der Dispersion im Bereich der Auswurfzone in die Strahlschicht eingesprüht werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 20, wobei die Tröpfchen gleichgerichtet zum Prozessgasstrahl eingesprüht werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 21, wobei die Tröpfchen in die Auswurfzone in dem Bereich eingesprüht werden, der an die Rücklaufzone angrenzt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 22, wobei die Temperatur des definiert geführten Prozessgasstrahls zwischen 10°C und 150°C, speziell zwischen 30 bis 120°C, bevorzugt zwischen 60°C und 110°C liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 23, wobei in den Prozessraum von außen feste Teilchen eingeführt werden.
Pellets, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 24.
Verwendung von Pellets gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 10 oder 25 zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, insbesondere zur Herstellung einer Tablette, einer Kapsel oder eines Sachets.