DE102006053594B4

DE102006053594B4 - Verfahren zur Reinigung von Letrozol

Info

Publication number: DE102006053594B4
Application number: DE102006053594A
Authority: DE
Inventors: Michal Hasson; Hila Isenberg; Efrat Manoff; Moshe Bentolila; Oded Fridman; Lior Zelikovitch
Original assignee: Chemagis Ltd
Current assignee: Wavelength Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-11-14
Filing date: 2006-11-14
Publication date: 2008-08-07
Anticipated expiration: 2026-11-15
Also published as: GB0621365D0; GB2432157B; DE102006053593B4; US20070112203A1; DE102006053593A1; DE102006053594C5; GB2432583B; DE102006053594A1; US7465749B2; GB2432583A; IL179222A0; GB0621384D0; GB2432157A; IL179222A

Abstract

Verfahren zur Aufreinigung eines Letrozol-Produkts enthaltend eine Isoletrozol-Verunreinigung, wobei das Verfahren die Umwandlung zumindest eines Teils des Isoletrozols in 4,4'-Dicyanobenzophenon sowie die Entfernung des 4,4'-Dicyanobenzophenons umfasst, um ein aufgereinigtes Letrozol-Produkt herzustellen.

Description

Hintergrund der Erfindung
Letrozol, der aktive Inhaltstoff des Produktes Femara^®, ist ein nicht steroider Aromataseinhibitor, mit dem chemischen Namen 4-[α-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitrile mit der folgenden Strukturformel (1)
Letrozol I
Letrozol wurde zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause, mit einem Krankheitsfortschritt im Anschluss an eine Anti-Östrogen-Therapie entwickelt, insbesondere zur vornehmlichen Behandlung von örtlich fortgeschrittenem oder metastatischem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs oder Brustkrebs mit unbekanntem Hormonrezeptor bei Frauen nach der Menopause.
Die Endosynthese von Östrogen bei Frauen nach der Menopause wird von dem Aromataseenzym vermittelt, das Androstendion, Testosteron und andere Androgene in Östradiol und Östron umwandelt. Letrozol blockiert die Biosynthese von Östrogen aus adrenalen Androgenen (und verursacht dadurch eine Reduktion des Östrogenspiegels) durch kompetitive Anbindung an die Häm-Einheit der Cytochrom P450-Untereinheit der Aromatase. Diese Anbindung reduziert die Östrogenproduktion, was den Blutspiegel an Östrogenen signifikant absenkt. Die Unterdrückung des Östrogens kann stimulierende Effekte des Östrogens auf Tumorwachstum in Östrogen-reagierenden Tumoren absenken. Berichten zufolge übt Letrozol keinen klinisch relevanten detektierbaren Effekt auf die Synthese von adrenalen Kortikosteroiden und Aldosteron oder auf die Schilddrüsenfunktion aus.
Das US-Patent 4,978,672 (im Folgenden '672-Patent) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol durch Reaktion von α-Brom-4-tolunitril mit 1,2,4-Triazol zur Herstellung von 4-[1-(1,2,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril und Reaktion des Produktes mit 4-Fluorobenzonitril um Letrozol zu erhalten.
Das US-Patent 5,473,078 (im Folgenden '078-Patent) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 4-[1-(1,2,4-Triazolyl)methyl]benzonitril durch Erhitzen einer Lösung von α-Brom-4-tolunitril mit 1,2,4-Triazol über einen Zeitraum von 15 Stunden in einer Mischung aus Acetonitril und Chloroform am Rückfluss. Das Zwischenprodukt wird über Chromatographie auf Silicagel gereinigt, mit Chloroform und Isopropanol eluiert und im Anschluss daran mit 4-Fluorbenzonitril und Kalium-tert-butoxid in DMF umgesetzt, um Letrozol zu erhalten.
Ein beispielhafter, im '078-Patent beschriebener Prozess ist im Allgemeinen im Schema 1 abgebildet. Schema 1
Die in den Patentschriften '672 und '078 beschriebenen Verfahren sind dahingehend problematisch, dass im ersten Schritt beträchtliche Quantitäten des unerwünschten Isomers 4-[1-(1,3,4-Triazolyl)-methyl]-benzonitril erhalten werden, das die folgende Strukturformel (II) besitzt:
4-[1-(1,3,4-Triazolyl)-methyl]-benzonitril II
Verfahren, die dieses Problem der Bildung des 1,3,4-Isomeren (II) behandeln, wurden erwähnt. Zum Beispiel beschreibt die WO 2005/047269 ein Ausfällungsverfahren zur Abtrennung des erwünschten Zwischenproduktes (4-[1-(1,2,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril vom 1,3,4-Isomeren (II). Dieses Verfahren benötigt jedoch einen weiteren Schritt zur Aufreinigung bei einem Zwischenschritt in der Synthese, was im industriellen Maßstab nicht praktikabel ist.
Die internationale Patentanmeldung WO 2004/076409 (im Folgenden „die '409-Anmeldung") beschreibt ein regioselektives Verfahren zur Herstellung von Letrozol, das die Reaktion von 4-Halomethyl-benzonitril mit 4-Amino-1,2,4-Triazol gefolgt von einer Deaminierung und Reaktion mit 4-Fluorbenzonitril beinhaltet. Der in der '409-Anmeldung beschriebene Prozess ist im Allgemeinen in Schema 2 dargestellt. Schema 2
Die '409-Anmeldung lehrt, dass der im '672-Patent beschriebene Prozess im ersten Schritt das nicht erwünschte Isomer der Formel II (20 bis 40%) und im Anschluss in der Reaktion des Produktes mit 4-Fluorbenzonitril Letrozol sowie 4-[α-(4-cyanophenyl)-1(1,3,4-triazolyl)methyl]-benzonitril (im Folgenden „Isoletrozol") mit der Strukturformel (III) produziert:
Isoletrozol III
Während der in der '409-Anmeldung beschriebene Prozess die Vermeidung der Bildung des 1,3,4-Isomeren (II) nennt, benötigt dieses Syntheseverfahrens einen zusätzlichen Schritt der Deaminierung mit Natriumnitrit und Salzsäure. Zudem entsteht bei der Reaktion von Natriumnitrit mit Salzsäure salpetrige Säure, die giftig ist und explosionsgefährdende Stoffe erzeugen kann. Daher hat der in der '409-Anmeldung beschriebene Prozess nur begrenztes Potential für industrielle Anwendungen.
Somit besteht ein Bedürfnis für ein verbessertes, industriell anwendbares Verfahren zur Herstellung von hochreinem Letrozol in großem Maßstab. Vorliegende Erfindung stellt ein solches Verfahren bereit.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Verunreinigung Isoletrozol schneller als Letrozol oxidiert werden kann und dass das Oxidationsprodukt, 4,4'-Dicyanobenzophenon (V) leicht von Letrozol, z. B. durch Kristallisation, abtrennbar ist, so dass hochreines Letrozol unter Vermeidung der notwendigerweisen physikalischen Abtrennung von Isoletrozol erhal ten werden kann. In einer Ausführungsform stellt vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Reinigung eines eine Isoletrozol-Verunreinigung enthaltenden Letrozol-Produktes bereit, das die Umwandlung zumindest eines Teils der Isoletrozol-Verunreinigung in 4,4'-Dicyanobenzophenon, z. B. über Oxidation, sowie Entfernung des 4,4'-Dicyanobenzophenons beinhaltet, um ein gereinigtes Letrozol-Produkt zu erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Aufreinigung von Letrozol, das über Verfahren herstellbar ist, bei denen Isoletrozol als Verunreinigung anfällt, verwendet werden. Ein beispielhaftes erfindungsgemäßes Verfahren beinhaltet die Reaktion von Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan mit Triazol in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zur Herstellung eines eine Isoletrozol-Verunreinigung beinhaltenden Letrozol-Produkts; Verringerung des Gehaltes zumindest eines Teils des Isoletrozols, z. B. durch selektive Oxidation, bei der 4,4'-Dicyanobenzophenon erhalten wird; und gegebenenfalls Aufreinigung des so erhaltenen Letrozols durch selektive Ausfällung aus dem Reaktionsgemisch, wie im Folgenden beschrieben (z. B. durch Zugabe einer Mischung von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels) und/oder durch Kristallisation, um zumindest einen Teil des 4,4'-Dicyanobenzophenons zu entfernen (d. h. abzutrennen).
Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann somit Letrozol mit einem geringen Gehalt an Isoletrozol erhalten werden. Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäß aufgereinigte Letrozol ungefähr 10% Isoletrozol oder weniger (wie gemäß HPLC bestimmt wird), vorzugsweise weniger als ungefähr 10% Isoletrozol (wie gemäß HPLC bestimmt wurde). Es wird davon ausgegangen, dass die Verbindung 4,4'-Dicyanobenzophenon durch Oxidation sowohl von Letrozol als auch Isoletrozol entsteht. Wie bereits oben festgestellt, wurde jedoch gefunden, dass Isoletrozol schneller als Letrozol oxidiert wird. Es wurde von den Erfindern festgestellt, dass die Umsetzung durch Oxidation mit Luft erfolgen kann. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion durch Einblasen von Luft in die Reaktionsmischung ausgeführt, bis der Gehalt von Isoletrozol unterhalb von etwa 10% (wie gemäß HPLC festgestellt wird) liegt, was den Erhalt von hochreinem Letrozol in großem Maßstab über Rekristallisation aus Methanol ermöglicht.
Tabelle 2 gibt die erzielten Letrozol- und Isoletrozolgehalte (gemäß HPLC) an, die in verschiedenen Synthese-Experimenten, die unter den gleichen Bedingungen, die das Einsprudeln von Luft in das Reaktionsgemisch nach Abschluss der Synthesereaktion, Probenentnahme aus der Reaktionsmischung und Analyse der Probe mit HPLC vor und nach Lufteinsprudeln umfassen, erhalten wurden. Obwohl der Letrozolgehalt am Ende der Reaktion inkl. Luftdurchsprudeln bei den Experimenten 5 und 6 über 80% beträgt, ist der Gehalt von Isoletrozol höher als 10% und mehrere Rekristallisationen aus Methanol wurden zum Erhalt eines hochreinen Produktes benötigt.
Vorzugsweise liegt die Geschwindigkeit des Gebläserades während der Oxidation bei zumindest 500 U/min und besonders bevorzugt zwischen 600 und 800 U/min. Im Experiment Nr. 3 wurde eine „pump down"-Anordnung des Gebläserades bei 600 U/min verwendet, was eine längere Durchströmungszeit von Luft (30 min) zur Absenkung des Isoletrozolgehaltes sowie eine Zeit von 10 Stunden zur Beendigung der Reaktion erforderte. Bei einer „pump up"-Anordnung des Gebläserades, wie in Experi ment 4 bei 700 U/min verwendet, und einer verlängerten Durchströmzeit der Luft von 30 min, wurde jedoch eine niedrige Ausbeute (50%) an Letrozol erhalten, wobei davon ausgegangen wird, dass dies auf Überoxidation zurückzuführen ist. Vorzugsweise beträgt die Durchströmzeit von Luft zwischen ungefähr 1 Minute und ungefähr 30 Minuten, z. B. ungefähr 15 Minuten. Die Oxidationsreaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 100°C, z. B. bei ungefähr 80°C, ausgeführt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zum Erhalt von hochreinem Letrozol ohne Säulenchromatographie zur Verfügung. Bevorzugt beinhaltet das erfindungsgemäße Verfahren die Aufreinigung eines Letrozol-Produkts, das Isoletrozol als Verunreinigung enthält, durch Umsetzung zumindest eines Teils der Isoletrozol-Verunreinigung in 4,4'-Dicyanobenzophenon und Entfernung (d. h. Abtrennung) des 4,4'-Dicyanobenzophenons, um ein gereinigtes Letrozol-Produkt zu erhalten. Vorzugsweise wird die Umwandlung von Isoletrozol in 4,4'-Dicyanobenzophenon durch Oxidation von Isoletrozol ausgeführt. In einer Ausführungsform wird das Isoletrozol durch Kontaktierung des Isoletrozols mit Luft oxidiert.
Das 4,4'-Dicyanobenzophenon kann durch Kristallisation, Extraktion, Ausfällung oder eine Kombination dieser Methoden entfernt werden. In einer Ausführungsform wird das 4,4'-Dicyanobenzophenon durch selektive Kristallisation von Letrozol entfernt. Vorzugsweise wird Letrozol aus einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, auskristallisiert.
Das Letrozol-Produkt, das erfindungsgemäß gereinigt wurde, enthält bevorzugt ungefähr 10% Isoletrozol oder weniger (wie gemäß HPLC bestimmt wurde) und weiter bevorzugt weniger als 10% (wie gemäß HPLC bestimmt wurde).
Das erfindungsgemäße Verfahren kann verwendet werden, um Letrozol, das über ein Verfahren, bei dem Isoletrozol als Verunreinigung anfällt, erhalten wird, aufzureinigen. Vorzugsweise beinhaltet das erfindungsgemäße Verfahren z. B. Reaktion eines aktivierten Bis-(4-cyanophenyl)-methans mit einem Triazol zur Herstellung von Letrozol enthaltend eine Isoletrozol-Verunreinigung; Umsetzen zumindest eines Teils der Isoletrozol-Verunreinigung in 4,4'-Dicyanobenzophenon; und Entfernen (d. h. Abtrennen) des 4,4'-Dicyanobenzophenons, um ein aufgereinigtes Letrozol-Produkt zu erhalten. Vorzugsweise enthält das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan eine Abgangsgruppe, die durch das Triazol substituiert wird, um Letrozol zu produzieren. Geeignete aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan-Intermediate können z. B. Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan-Derivate (wobei Abgangsgruppe ein Halogenatom ist) und Sulfonatester von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol (wobei die Abgangsgruppe ein Sulfonatester ist), beinhalten.
Beispielhafte Verfahren zur Herstellung von Letrozol können die Reaktion eines Triazols mit einem aktivierten Bis-(4-cyanophenyl)-methan der Formel (IV) beinhalten:
IV wobei X eine Abgangsgruppe ist, um Letrozol herzustellen. Geeignete Abgangsgruppen können z. B. Halogenatome (z. B. Chlorid, Bromid u. ä.) und Sulfonatester (z. B. Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, u. ä.) beinhalten.
Vorzugsweise ist das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan ein halogeniertes Bis-(4-cyanophenyl)-methan. Solche Verbindungen können z. B. durch Halogenierung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol (z. B. eine Verbindung der Formel IV, wobei X = OH) oder geeigneter Analoge davon erhalten werden, um eine Verbindung der Formel IV herzustellen, bei der X ein Halogenatom ist. Zum Beispiel kann das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan durch Bromierung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol hergestellt werden, um Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan herzustellen (im Folgenden mit BBCM bezeichnet).
Das Triazol kann z. B. 1,2,4-Triazol, ein Salz davon (z. B. ein Metallsalz des Triazols, wie z. B. 1,2,4-Triazol-Natriumsalz) oder einem Vorläufer von 1,2,4-Triazol, der zur Substitution der Abgangsgruppe geeignet ist, beinhalten.
Das Verfahren zur Umwandlung des Isoletrozols in 4,4'-Dicyanobenzophenon (V) wird vorzugsweise durch selektive Oxidation ausgeführt. Wie oben bereits er wähnt, haben die Erfinder vorliegender Erfindung überraschenderweise entdeckt, dass Isoletrozol schneller als Letrozol oxidiert wird und dass es einfacher ist, das Oxidationprodukt, d. h. 4,4'-Dicyanobenzophenon, durch Kristallisation abzutrennen, als Isoletrozol abzutrennen. Es wird dabei davon ausgegangen, dass die Verbindung 4,4'-Dicyanobenzophenon das Produkt der Oxidation von sowohl Letrozol als auch Isoletrozol ist (obwohl Isoletrozol schneller als Letrozol oxidiert wird, wie bereits oben festgestellt). Um die Selektivität der Oxidation zu demonstrieren, wurden 3 parallele Oxidationsexperimente unter Verwendung identischer Reaktionsbedingungen durchgeführt, wobei das Edukt entweder Letrozol, Isoletrozol oder BBCM war. Das Edukt, d. h. Letrozol, Isoletrozol oder BBCM, wurde in einer belüfteten Lösung, enthaltend Toluol und DMF, gerührt. Die Temperatur in dem Reaktionsgefäß wurde auf 60°C erhöht (dabei wurde eine klare Lösung erhalten), gefolgt von einer Zugabe von Kaliumcarbonat. Proben (ungefähr 5 Tropfen) wurden ungefähr jede Stunde entnommen und mittels HPLC analysiert. Der Graph 1 zeigt die komparativen kinetischen Ergebnisse, wobei die prozentuale Fläche des Oxidationsprodukts, d. h. 4,4'-Dicyanobenzophenon, gegen die Zeit aufgetragen ist. Jeder Plot repräsentiert eines der Reagenzien: BBCM, Letrozol und Isoletrozol. Graph 1 – Komparative Oxidationsreaktion Reaktionskinetik
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxidation, z. B. ausgeführt über Durchsprudeln von Luft, so lange ausgeführt, bis der Gehalt an Isoletrozol unterhalb etwa 10% (überprüfbar durch HPLC) ist, wobei in diesem Fall hochreines Letrozol in großem Maßstab durch Rekristallisation aus Methanol erhalten werden kann.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen den Einfluss der Oxidation auf die Reaktionsmischung, wobei der Gehalt an Isoletrozol, das nicht einfach von Letrozol abtrennbar ist, reduziert wird, während der Gehalt an 4,4'-Dicyanobenzophenon aufgrund des Reaktionsfortschrittes erhöht wird. Nach Ausfällung der Verunreinigungen, z. B. 4,4'-Dicyanobenzophenon und restlichem Isoletrozol, wird die Reinheit des erhaltenen Letrozols erhöht (rohes Letrozol wurde in 98,5%-iger Reinheit durch Ausfällung nach Durchbsprudeln von Luft erhalten, während rohes Letrozol in 96%-iger Reinheit durch Ausfällung ohne Luftdurchsprudeln erhalten wurde).
Ein beispielhaftes erfindungsgemäßes Verfahren ist im Allgemeinen im Schema 3 abgebildet. Schema 3
Ein weiteres erfindungsgemäßes beispielhaftes Verfahren beinhaltet:

• Reaktion von Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan mit Triazol in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Herstellung von Letrozol;
• Reduktion des Isoletrozolgehalts, der bei der Reaktion entsteht, durch selektive Oxidation; und
• gegebenenfalls Aufreinigung des so erhaltenen Letrozols durch selektive Ausfällung aus dem Reaktionsgemisch, wie im Folgenden beschrieben (z. B. durch Zugabe einer Mischung aus Wasser und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels) und/oder durch Kristallisation.

Die Reaktion mit einem Triazol kann in jedem geeigneten Lösungsmittel, das z. B. Toluol, Ethylbenzol, Xylole, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), und Kombinationen hieraus enthalten kann, durchgeführt werden. Weiter bevorzugt ist das Lösungsmittel, das bei der Substitutionsreaktion verwendet wird, Toluol, DMF oder eine Kombination daraus. Ein beispielhaftes Lösungsmittel beinhaltet eine Mischung aus DMF und Toluol, z. B. in einem Verhältnis von ungefähr 2:3 DMF:Toluol (Vol./Vol.).
Jede geeignete Base kann bei der Reaktion mit Triazol verwendet werden. Geeignete Basen können z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat u. ä. sowie Kombinationen hieraus enthalten. Vorzugsweise enthält die Base Kaliumcarbonat.
Das rohe Letrozol kann durch jeden geeigneten Prozess, der bevorzugt die selektive Ausfällung beinhaltet, gereinigt werden, z. B. in Anwesenheit von zumindest zwei flüssigen Phasen oder Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie im Folgenden beschrieben.
Vorzugsweise wird das Letrozol-Produkt in einem Verfahren hergestellt, bei dem Isoletrozol als hauptsächliches Nebenprodukt entsteht. Letrozol und Isoletrozol sind strukturell ähnlich, haben ähnliche physikalische Eigenschaften, z. B. pKa, und sind nur schwer voneinander durch konventionelle Extraktionstechniken zu trennen; jedoch haben die Erfinder herausgefunden, dass, wie in der parallelen US-Patentanmeldung Nr. 11/273,276 beschrieben, Letrozol von Isoletrozol durch selektive Ausfällung und/oder Kris tallisation des Letrozols auf einfache Art und Weise abgetrennt werden kann, was ebenso die leichte Aufreinigung des Letrozols erlaubt.
Rekristallisation des Letrozols ist ausreichend, um ein hochreines Produkt in kleinem Maßstab zu erhalten (Beispiel 8). Jedoch sollte der Isoletrozolgehalt kleiner als 10% sein, um Letrozol in der gewünschten hohen Reinheit in großem Maßstab durch Rekristallisation aus Methanol zu erhalten. Falls der Gehalt an Isoletrozol signifikant höher als 10% ist, müssen mehrere Rekristallisationen angewandt werden, um die gewünschte Reinheit in großem Maßstab zu erhalten. Die Ausbeute von 65,7% (Beispiel 2) im Vergleich zu 70,5% (Beispiel 1) ist wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass auch ein gewisser Teil des Letrozols oxidiert wird (wenn auch mit geringerer Geschwindigkeit). Das rohe Letrozol des Beispiels 2 ist jedoch von höherer Reinheit, d. h. 98,5% als das rohe in Beispiel 1 beschriebene Letrozol, mit einer Reinheit von 96% Somit kann die Reduktion des Isoletrozolgehalts vor dessen Abtrennung größeren ökonomischen Nutzen mit sich bringen, obwohl ein gewisser Teil des Letrozols dabei verbraucht wird (z. B. ungefähr 5% wie in den Beispielen 1 und 2 gezeigt), da die Notwendigkeit einer mehrfachen Rekristallisation vermieden wird, wobei das Volumen an Lösungsmittel, das für die Aufreinigung benötigt wird, signifikant reduziert wird. Gemäß Tabelle 3 liegt die durchschnittliche Ausbeute einer Kristallisation bei ungefähr 85,5% daher ist die Ausbeute eines beispielhaften Verfahrens, das z. B. Oxidation und Kristallisation umfasst, bei ungefähr 65,7 × 0,855 = 56% während die Ausbeute eines Prozesses ohne Luftoxidation aber mit zwei Kristallisationsschritten bei ungefähr 70.5 × (0.855)² = 51.5% ist. Somit ist eine Aufreinigung von Letrozol nach erfindungsgemäßem Verfahren ökonomischer. Vorzugsweise wird die Umwandlung von Isoletrozol in 4,4'-Dicyanobenzophenon so lange ausgeführt, bis der Isoletrozolgehalt kleiner als ungefähr 10% (bestimmbar mit HPLC) ist.
Letrozol, das geringe Mengen an Verunreinigungen enthält, z. B. Isoletrozol, kann somit nach erfindungsgemäßem Verfahren erhalten werden. Vorzugsweise beinhaltet das erfindungsgemäße Verfahren vor Ausführung eines Ausfällungsschrittes die selektive Oxidation eines Reaktionsgemisches enthaltend Letrozol und Isoletrozol, bis der Isoletrozolgehalt im Reaktionsgemisch geringer als 10% (wie über HPLC festgestellt) beträgt.
In Tabelle 3 sind die Letrozol- und Isoletrozoigehalte (gemäß HPLC) in 5 Produktionsexperimenten, die unter vergleichbaren Bedingungen ausgeführt wurden, abgebildet. Jedes der 5 Experimente beinhaltete Durchsprudeln von Luft bis zum Reaktionsende, wobei Proben des Reaktionsgemisches vor und nach Luftdurchsatz entnommen wurden und mit HPLC analysiert wurden.
In manchen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegt die Geschwindigkeit des Gebläserades während der Oxidation bei mindestens etwa 500 U/min, z. B. zwischen ungefähr 600 und 800 U/min. Um den Isoletrozolgehalt zu senken und die Reaktion zu beenden, kann eine „pump down"-Anordnung des Gebläserades, beispielsweise bei 600 U/min über 30 Minuten, verwendet werden, wie z. B. in Experiment Nr. 3 beschrieben. Alternativ dazu kann eine „pump up"-Anordnung des Gebläserades bei 700 U/min über 30 Minuten verwendet werden, wie z. B. in Experiment Nr. 4 beschrieben, obwohl diese Bedingungen eine relativ geringe Ausbeute (50%) an Isoletrozol produzierten, was vermutlich auf Überoxidation zurückzuführen ist.
Die Oxidationsreaktion kann z. B. durch Luftdurchsprudeln über einen Zeitraum zwischen etwa 1 und 30 Minuten, z. B. über etwa 15 Minuten, ausgeführt werden. Die Oxidation kann bei einer Temperatur zwischen etwa 25°C und ungefähr 100°C, z. B. bei ungefähr 80°C, ausgeführt werden.
Optional stellt die vorliegende Erfindung ein selektives Ausfällungs-Verfahren zur Reinigung von Letrozol (z. B. wie in der US-Patentanmeldung Nr. 11/273,276 beschrieben) bereit, wobei das Verfahren bevorzugt das Mischen von Letrozol, das Isoletrozol, 4,4'-Dicyanobenzophenon und eine oder mehrere weitere Verunreinigungen enthält, mit einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen um das Letrozol zu lösen; Abkühlen um Kristalle von aufgereinigtem Letrozol auszufällen; Isolation der Kristalle; gegebenenfalls Waschen der Kristalle; und, gegebenenfalls, Rekristallisation zur weiteren Aufreinigung des Letrozols, beinhaltet. Geeignete organische Lösungsmittel zur Kristallisation des Letrozols beinhalten z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, sec-Butanol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methylpropylketon, Methylisobutylketon, u. ä., und Kombinationen hieraus. Bevorzugt umfasst das für die Kristallisation von Letrozol verwendete Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Methylacetat, Isopropylacetat, Methylisobutylketon, Diisopropylether und Kombinationen hieraus.
Hochreines Letrozol kann durch Ausführen einer oder mehrerer (z. B. aufeinander folgender) Kristallisationen des Letrozols erhalten werden. Zum Beispiel kann hochreines Letrozol dadurch erhalten werden, dass das selektiv ausgefällte Produkt zwei konsekutiven Kristallisationen aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel unterzogen wird. Um ein weiteres Beispiel anzugeben, kann hochreines Letrozol über ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst, erhalten werden: Mischen von rohem Letrozol mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel; gegebenenfalls Erwärmen auf eine erhöhte Temperatur, um das rohe Letrozol zu lösen; schrittweises Abkühlen, um Letrozolkristalle zu erhalten; Abfiltration der Kristalle, Waschen der Kristalle mit einem organischen Lösungsmittel; und, gegebenenfalls, Rekristallisation der Letrozolkristalle aus einem organischen Lösungsmittel.
Der selektive Ausfällungsprozess nach vorliegender Erfindung kann auf geeignete Weise, z. B. durch Zugabe eines Gemisches von Wasser und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels zu einem Reaktionsgemisch, das bereits ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel oder ein Gemisch hieraus enthält, durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch auf keine Weise so zu verstehen, dass die Erfindung dadurch in ihrem Umfang eingeschränkt wird.
Vergleichsbeispiel 1
Ein Reaktor wurde mit Triazol (104 g, 1,5 Mol) und Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan (108 g, 0,6 Mol) befällt, gefolgt von der Zugabe von DMF (720 ml) und Toluol (1080 ml), die Gebläserad-Geschwindigkeit wurde auf 800 U/min eingestellt. Die Temperatur wurde auf 60°C erhöht und Kaliumcarbonat zugegeben (83,5 g, 0,6 Mol). Im Anschluss daran wurde die Temperatur auf 80°C erhöht und bei dieser Temperatur für 1,5 Stunden gerührt. Ein Aliquot wurde dem Reaktionsgemisch entnommen, mit einer Mischung aus Wasser und Acetonitril verdünnt und durch HPLC analysiert. Der Letrozolgehalt lag bei 83%, der Isoletrozolgehalt bei 11,4%, während der Gehalt an 4,4'-Dicyanobenzophenon bei 1,6% lag. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von 25°C wurde Essigsäure (57,6 ml) zugegeben. DMF (414 ml) und Wasser (1760 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, um eine Suspension (zwei flüssige Phasen und eine feste Zwischenphase zwischen den flüssigen Phasen) zu erhalten. Nach Erwärmen der Suspension auf 60°C wurde das erhaltene Gemisch auf 25°C abgekühlt, die Temperatur 1 Stunde lang gehalten, im Anschluss daran das Gemisch auf 20°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Wasser (80 ml) gewaschen und getrocknet, um 120,5 g an rohem Letrozol in 70,5-iger Ausbeute mit einer Reinheit von 96% gemäß HPLC (enthaltend 3,5% Isoletrozol) zu erhalten.
Beispiel 2
Ein Reaktor wurde mit Triazol (104 g, 1,5 Mol) und Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan (108 g, 0,6 Mol) befällt, gefolgt von der Zugabe von DMF (720 ml) und Toluol (1080 ml), die Gebläserad-Geschwindigkeit wurde auf 800 U/min eingestellt. Die Temperatur wurde auf 60°C erhöht und Kaliumcarbonat zugegeben (83,5 g, 0,6 Mol). Im Anschluss daran wurde die Temperatur auf 80°C erhöht und bei dieser Temperatur für 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde Luft bei derselben Temperatur für 15 Minuten bei 3500 ml/min Luftstrom durchgesprudelt. Ein Aliquot wurde dem Reaktionsgemisch entnommen, mit einer Mischung aus Wasser und Acetonitril verdünnt und in die HPLC injiziert. Der Letrozolgehalt lag bei 73% der Isoletrozolgehalt bei 8,7% und der Gehalt an 4,4'-Dicyanobenzophenon bei 16,2% Nach Abkühlen auf eine Temperatur von 25°C wurde Essigsäure (57,6 ml) zugegeben. DMF (414 ml) und Wasser (1760 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, um eine Suspension (zwei flüssige Phasen und eine feste Zwischenphase zwischen den flüssigen Phasen) zu erhalten. Nach Erwärmen der Suspension auf 60°C wurde das erhaltene Gemisch auf 25°C abgekühlt und die Temperatur 1 Stunde lang gehalten und das Gemisch im Anschluss daran auf 20°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Wasser (80 ml) gewaschen und getrocknet, um 112,3 g an rohem Letrozol in 65,7-iger Ausbeute mit einer Reinheit von 98,5% (gemäß HPLC, enthaltend 1,2% Isoletrozol) zu erhalten.
Beispiele 3 bis 7

Letrozol wurde gemäß Beispiel 2 hergestellt, wobei die selektive Oxidation von Isoletrozol bei verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgeführt wurde. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben, wobei Tabelle 1 die experimentellen Parameter enthält und Tabelle 2 die Ergebnisse der Experimente zusammenfasst. Tabelle 1 – Experimentelle Parameter

Experiment (Beispiel) Nr.	Gebläserad-Geschwindigkeit, U/min	Gebläserad-Anordnung	Reaktions temperatur, °C	Reaktionsdauer (Std.)	Luftdurchsprudeln Zeit, min
3	600	pump down	70°C	10.0	30
4	700	pump up	80°C	2.0	30
5	800	pump up	80°C	2.5	1
6	800	pump up	70°C	2.5	15
7	700	pump up	80°C	1.5	10

Tabelle 2 – Analytische Ergebnisse

Experiment (Beispiel) Nr.	Isoletrozolgehalt, % *	Letrozol, % **	Isoletrozolgehalt % **	Gehalt an V, % **	Isoletrozolgehalt % ***
3	15.3	77.5	11.8	13.3	2.2
4	14.5	50	3.9	35.6	0.8
5	16.7	80.8	16.0	1.7	1.8
6	14.1	80.2	11.9	11.3	2.2
7	14.0	73	10.0	17.2	1.1

*Am Ende der Reaktion ohne Luftdurchsatz
**Am Ende der Reaktion mit Luftdurchsatz
***Nach Ausfällung von Isoletrozol aus dem Reaktionsgemisch inklusive Luftdurchsatz
V = 4,4'-Dicyanobenzophenon

Bespiel 8
Rohes Letrozol mit einer Reinheit von 97,8%, hergestellt gemäß Beispiel 2, wurde aus Methanol in 3 konsekutiven Experimenten kristallisiert; die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle 3 – Kristallisationen aus Methanol

Nr. der Kristallisation Reinheit, % Ausbeute, %

1 99.4 85.5

2 99.7 85.5

3 99.9 85.7
Alle Referenzen, einschließlich Publikationen, Patentanmeldungen und Patente, die hier zitiert sind, werden hiermit durch Querverweis im gleichen Ausmaß aufgenommen, als wenn jede Referenz einzeln und speziell durch Referenz als mit eingeschlossen angegeben und in ihrer Gesamtheit dargelegt worden wäre.
Der Gebrauch der Begriffe „ein/eine" und „der/die/das" und ähnliche Bezugswörter in Zusammenhang mit der Beschreibung der Erfindung (insbesondere in Zusammenhang der folgenden Ansprüche) sind so zu verstehen, dass sie sowohl Singular als auch Plural abdecken, es sei denn, es wird hier anders angegeben oder dem durch Kontext klar widersprochen. Die Begriffe „umfassen", „haben", „beinhalten" und „enthalten" sind als offene Begriffe (d. h. „enthaltend aber nicht beschränkt auf") zu verstehen, es sei denn es wird anders angegeben. Die Angabe eines Bereichs von Werten wird hier lediglich als Kurzangabe der Bezugnähme eines jeden einzelnen Wertes, der innerhalb des Bereichs liegt, verstanden, es sei denn es wird hier anders angegeben; jeder einzelne Wert wird in die Beschreibung so eingeschlossen, als ob er individuell genannt worden wäre. Jede Methode, die hier beschrieben wurde, kann in jeder geeigneten Art und Weise ausgeführt werden, es sei denn, es wird hier anders angegeben oder auf andere Art und Weise klar durch den Kontext anders zum Ausdruck gebracht. Der Gebrauch aller Beispiele oder exemplarischer Ausdrucksweise (z. B. „wie") ist lediglich dazu gedacht, die Erfindung besser zu erläutern und stellt keine Einschränkung des Ausmaßes der Erfindung dar, es sei denn, es wird anders dargestellt. Kein Ausdruck in der Beschreibung sollte so verstanden werden, als ob irgendein nicht beanspruchtes Element als essentiell zur Ausführung der Erfindung nötig sei.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden hier beschrieben, einschließlich der besten Art und Weise zur Ausführung der Erfindung, wie sie den Erfindern bekannt ist. Variationen dieser bevorzugten Ausführungsformen können für den Fachmann beim Lesen der voranstehenden Beschreibung ersichtlich sein. Die Erfinder gehen davon aus, dass der Fachmann solche Variationen als adäquat einsetzt. Weiterhin gehen die Erfinder davon aus, dass die Erfindung auch auf andere Art und Weise als im Speziellen hier beschrieben ausgeführt werden kann. Somit beinhaltet diese Erfindung alle Modifikationen und Äquivalente des in den Ansprüchen zitierten Sachverhalts. Darüber hinaus ist jede Kombination der oben beschriebenen Elemente in allen möglichen Abwandlungen mit in die Erfindung eingeschlossen, es sei denn, es wird explizit ausgeschlossen.

Claims

Verfahren zur Aufreinigung eines Letrozol-Produkts enthaltend eine Isoletrozol-Verunreinigung, wobei das Verfahren die Umwandlung zumindest eines Teils des Isoletrozols in 4,4'-Dicyanobenzophenon sowie die Entfernung des 4,4'-Dicyanobenzophenons umfasst, um ein aufgereinigtes Letrozol-Produkt herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein wesentlicher Anteil des 4,4'-Dicyanobenzophenons durch Oxidation von Isoletrozol erzeugt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Isoletrozol durch Luft oxidiert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das 4,4'-Dicyanobenzophenon durch Kristallisation, Extraktion, Ausfällung oder durch eine Kombination dieser Methoden entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das 4,4'-Dicyanobenzophenon durch selektive Kristallisation von Letrozol abgetrennt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Letrozol aus einem organischen Lösungsmittel auskristallisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Methanol beinhaltet.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Letrozol-Produkt ungefähr 10 Isoletrozol oder weniger gemäß HPLC nach Umwandlung des Isoletrozols in 4,4'-Dicyanobenzophenon beinhaltet.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Letrozol-Produkt durch Reaktion eines aktivierten Bis-(4-cyanophenyl)-methans mit einem Triazol zur Herstellung von Letrozol und einer Isoletrozol-Verunreinigung erhalten wird, wobei das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan eine Abgangsgruppe beinhaltet, die durch das Triazol substituiert wird.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan eine Verbindung der Formel (III) ist:
III, wobei X ein Halogenatom oder ein Sulfonatsäureester ist.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chlorid oder ein Bromid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 11, gekennzeichnet durch die Schritte: – Reaktion von Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan mit Triazol in einem Lösungsmittel und in der Gegenwart einer Base zur Herstellung eines Letrozol-Produkts enthaltend eine Verunreinigung aus Isoletrozol; – Erniedrigung des Isoletrozolgehalts durch selektive Oxidation, um 4,4'-Dicyanobenzophenon zu erhalten; – Abtrennung des 4,4'-Dicyanobenzophenons zur Herstellung eines aufgereinigten Letrozol-Produkts.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Toluol, Ethylbenzol, einem Xylol, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder eine Kombination daraus ist.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Toluol, DMF oder eine Kombination daraus ist.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel DMF und Toluol in einem Verhältnis von ungefähr 2:3 DMF:Toluol (Vol./Vol.) beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder einer Kombination daraus ist.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Kaliumcarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Oxidation durch Sprudeln von Luft durch das Reaktionsgemisch gefolgt von einer Reaktion von Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan mit Triazol durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass so lange Luft in das Reaktionsgemisch eingesprudelt wird, bis der Gehalt an Isoletrozol kleiner als 10 gemäß HPLC ist.
Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation bei einer Temperatur zwischen ungefähr 25°C und ungefähr 100°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation bei einer Temperatur von ungefähr 80°C ausgeführt wird.