DE102006016991A1 - Verwendung von kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten zur Behandlung von dissoziativen Störungen - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von einem oder mehreren kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten zur Behandlung von dissoziativen Störungen bzw. zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von dissoziativen Störungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Medikament, enthaltend zwei oder mehrere kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Medikaments.
Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von einem oder mehreren kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten zur Behandlung von dissoziativen Störungen bzw. die Verwendung von kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von dissoziativen Störungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Medikament, enthaltend zwei oder mehrere kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten sowie ein Verfahren zur Herstellung des Medikaments.
- Es sind eine Reihe von dissoziativen Störungen beim Menschen bekannt, die eine entsprechende medikamentöse Behandlung erfordern. Dissoziative Störungen im Rahmen dieser Erfindung sind disssoziative Störungen im Sinne der internationalen Klassifizierung der Krankheiten (ICD 10), dissoziative Störungen im Rahmen von Persönlichkeitsstörungen und dissoziative Störungen im Rahmen von abnormen Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit ein Medikament bereitzustellen, das zur Behandlung der oben genannten Störungen verwendet werden kann.
- Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines oder mehrerer kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten oder pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon zur Behandlung von dissoziativen Störungen oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von dissoziativen Störungen.
- Als kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten können Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate eingesetzt werden, wie sie beispielsweise von D. Metcalf und A. Coop in The AAPS Journal 2005; 7 (3) Art. 71 (Oktober 27, 2005) Seite 704 bis 722 beschrieben werden.
- Das Opioidrezeptor-System umfasst 3 Typen von heterogenen, G-Protein gekoppelten Opioidrezeptoren. Den μ-, δ- und κ(kappa)-Rezeptor, wobei jeder dieser Rezeptoren selektive Agonisten und Antagonisten besitzt. Antagonisten (Blocker) haben eine hohe Affinität zum Rezeptor bei fehlender oder geringer intrinsischer Aktivität (Wirkung). Den Reaktionsmechanismus der Antagonisten am Rezeptor kann man in den kompetitiven und nichtkompetitiven Antagonismus unterteilen. Kompetitiv bedeutet, dass mit einem Überschuss eines Agonisten der Antagonist gegebenenfalls vollständig vom Rezeptor verdrängt werden kann. Beim nichtkompetitiven Antagonismus ist diese Verdrängungsreaktion nicht oder nur begrenzt möglich, beispielsweise durch irreversible Bindung des Antagonisten oder durch eine Reaktion des Antagonisten mit einer anderen Stelle des Rezeptors als der Bindungsstelle des Agonisten.
- Bevorzugt sind kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel Iworin
die Reste R, R1 und X jeweils gleich oder verschieden sein können,
X unabhängig voneinander O, NH, N-C1-6-Alkyl oder S ist,
Y-(CHR1)m mit m = 0, 1 oder 2 ist,
R1 H, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl ist, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen,
-OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
und R Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, -O-C1-6-Alkyl oder R1 ist,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon. - Zu den selektiven kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten, die unter die allgemeine Formel I fallen, zählen z.B. Binaltorphimin (BNI) und Norbinaltorphimin (norBNI) sowie Derivate und Isomere davon, beispielsweise Furan- oder Pyran-Analoge.
- Weiterhin bevorzugt sind kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel IIworin
die Reste R, R1 und X jeweils gleich oder verschieden sein können,
R, R1, X und Y wie bei Formel I definiert sind und
der Ring A einen 5-14-gliedrigen, aliphatischen, heteroaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen, mono- oder bicyclischen Ring (vorzugsweise 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Ring) darstellt, der gegebenenfalls mit Z substituiert sein kann,
wobei Z Halogen, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-122-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl, -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-NH(C=NH)-NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)NH(C=NH)NH2, -(CH2)n-NH(C=N-CN)NH2, -(CH2)n-C=O-C1-8-Alkyl, -(CH2)n-C=O-C1-6-Alkyl-NH-C=O-C1-6-Alkyl-NN2, -(CH2)n-NH(C=S)NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)S-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-(C=NH)NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)NH-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-C=O-NH-C1-8-Alkyl, -(CH2)n-C=O-NH-Aryl, -(CH2)n-C=O-NH-C1-6-Alkylaryl ist, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen,
-NO2, -OH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können, ein oder mehrere Wasserstoffatome durch C1-6-Alkyl, Aryl oder C1-6-Alkylaryl ersetzt sein können, und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon. - Zu den kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten die unter die allgemeine Formel II fallen zählen z.B. Indolmorphinane und Amidine, beispielsweise Guanidinnaltrindol (GNTI) sowie Derivate und Isomere davon.
- Weiterhin bevorzugt sind kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel III;worin
R1 die unter der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung hat (vorzugsweise H und C1-3-Alkyl),
R5 und R6 H, -OH, -SH, -NH oder -N-C1-6-Alkyl ist,
und R5 und R6 gegebenenfalls zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern, insbesondere 6 Gliedern, bilden können, und
R7 H, -OH oder -O-C1-6-Alkyl, insbesondere -OH, ist,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon. - Verbindungen, die unter die allgemeine Formel III fallen sind unter anderen sogenannte nicht-Epoxymorphinane, wie z.B. JDTic, ein trans-(3R, 4R)-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin und Derivate und Isomere davon.
- Weiter bevorzugte kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten sind Verbindungen der allgemeinen Strukturformel IVworin
R8 H, -(C=O)(CH2)nPiperidin, -(C=O)(CH2)nN(C1-6-Alkyl)2, oder -(C=O)(CH2)nN(C=NH)NH2 ist, n wie bei Formel I definiert ist,
vorzugsweise ist n = 2 oder 3 und C1-6-Alkyl = Methyl, und worin gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch substituiertes oder unsubstituiertes R1 ersetzt sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon. - Weiterhin bevorzugt sind kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel Vworin
die Reste R9 gleich oder verschieden sein können und R1 oder ein Cinnamat, vorzugsweise C1-3-Alkyl, sind,
eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann und zwei der Reste R9 gegebenenfalls einen carbocyclischen oder heterocyclischen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon. - Weitere bevorzugte kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten in dieser Erfindung sind kompetitive kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten, z.B. die im Stand der Technik bekannten Verbindungen Mr2266, WIN44,441 (Quadazocine) oder Triethylenglykol-naltrexamin (TENA) der untenstehenden Formeln,bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt sein können durch substituiertes oder unsubstituiertes R1, vorzugsweise mit R1 = C1-3-Alkyl, oder ein Cinnamat und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
wobei O wahlweise durch S, NH oder N-C1-6-Alkyl ersetzt sein kann,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon. - Pharmazeutisch annehmbare Salze sind bevorzugt ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Tartrat, Acetat, Mucat. Die Hydrate sind bevorzugt ausgewählt aus Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Pentahydrat. Als Ester werden bevorzugt Carbonsäureester mit C1-6-Alkyl, Acyl, Benzyl, Benzoat und dergleichen verwendet.
- Die dissoziativen Störungen im Rahmen dieser Erfindung betreffen dissoziative Störungen im Sinne der internationalen Klassifizierung der Krankheiten (ICD 10), dissoziative Störungen im Rahmen von Persönlichkeitsstörungen, dissoziative Störungen im Rahmen von abnormen Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle und im Rahmen von posttraumatischen Belastungsstörungen. Die dissoziativen Störungen sind bevorzugt ausgewählt aus dissoziativen Störungen oder Konversionsstörungen, dissoziative Amnesie, dissoziative Fugue, dissoziativer Stupor, Trance- und Besessenheitszustände, dissoziative Bewegungsstörung, dissoziative Krampfanfälle, dissoziative Sensibilitäts- und Empfindungsstörungen, nicht näher bezeichnete dissoziative Störungen und gemischte dissoziative Störungen der genannten. Bei dem Auftreten dissoziativer Zustände bei Persönlichkeitsstörungen sind diese bevorzugt ausgewählt aus spezifischen Persönlichkeitsstörungen, paranoide Persönlichkeitsstörung, schizoide Persönlichkeitsstörung, dissoziale Persönlichkeitsstörung, emotional instabile Persönlichkeitsstörung, histrionische Persönlichkeitsstörung, anankastische Persönlichkeitsstörung, ängstliche (vermeidende) Persönlichkeitsstörung, abhängige Persönlichkeitsstörung sowie sonstige Persönlichkeitsstörungen oder nicht näher bezeichnete Persönlichkeitsstörungen, weiterhin die andauernde Persönlichkeitsänderung, die nicht folge einer Schädigung oder Krankheit des Gehirns ist, die andauernde Persönlichkeitsänderung nach Extrembelastung, die andauernde Persönlichkeitsänderung nach psychischer Krankheit sowie sonstige andauernde Persönlichkeitsänderungen oder nicht näher bezeichnete Persönlichkeitsänderungen. Die Verhaltensstörungen sind bevorzugt ausgewählt aus abnormen Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle wie pathologisches Spielen, pathologische Brandstiftung (Pyromanie), pathologisches Stehelen (Kleptomanie), Trichotillomanie sowie sonstige abnorme Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle und nicht näher bezeichnete abnorme Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle
- Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Medikament, das zur Behandlung von dissoziativen Störungen geeignet ist und das zwei oder mehrere kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Träger sowie Hilfs- und Zusatzstoffe enthält.
- Pharmazeutisch annehmbare Träger sowie Hilfs- und Zusatzstoffe sind beispielsweise ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas. Beispiele für feste Träger sind unter anderem Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Beispiele für gasförmige Träger sind unter anderem Kohlendioxid und Stickstoff. Beispiele für Hilfs- und Zusatzstoffe sind Verdünnungsmittel, Puffer, Granuliermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel sowie Farbstoffe und Pigmente, Konservierungsstoffe (einschließlich Antioxidantien), Geschmacksstoffe und Aromastoffe.
- Der oder die kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten werden in einer pharmazeutisch ausreichenden Menge verabreicht. Pharmazeutisch ausreichend bedeutet dabei eine Menge, die ausreicht, um eine pharmazeutische Wirkung in dem Individuum, dem die Verbindung verabreicht wurde, auszulösen. Dieser Schwellenwert liegt bei jedem Individuum in etwas unterschiedlichen Konzentrationsbereichen.
- Der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist wird bevorzugt in einer Menge von 0,1 mg bis 1000 mg eingesetzt, besonders bevorzugt von 1 mg bis 750 mg und insbesondere von 5 mg bis 250 mg, jeweils pro Darreichungsform, entsprechend 0,001 mg bis 13 mg, besonders bevorzugt 0,01 mg bis 10 mg und insbesondere 0,06 mg bis 3 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist kann mit einem oder mehreren zusätzlichen kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten verabreicht werden, wobei die Verabreichung gleichzeitig, aufeinander folgend oder getrennt erfolgen kann und die oben genannten Mengenbereiche umfasst. Das heißt die Wirkstoffe können zusammen, direkt nacheinander oder zeitlich versetzt (z.B. im Abstand von 5 bis 60 Minuten) einem Patienten verabreicht werden. Die Verabreichung kann in Form von Pulver, Tabletten, Lösung, Zäpfchen oder Pflastern mit jeweils verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung erfolgen. Auch andere Darreichungsformen zur oralen, intravenösen, buccalen, transdermalen, subkutanen, rektalen, inhalativen oder sublingualen Darreichungsform sind denkbar.
- Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis V sowie von Mr2266, WIN44,441 (Quadazocine) oder Triethylenglykol-naltrexamin (TENA) erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren und insbesondere sei auf „The AAPS Journal 2005; 7 (3) Art. 71 (Oktober 27, 2005) Seite 704 bis 722" und die darin zitierten Literaturstellen verwiesen.
- Die Herstellung der Medikamente in Form von Pulver, Tabletten, Lösung, Zäpfchen oder Pflaster, jeweils mit verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren, beispielsweise durch Mischen der Komponenten (bevorzugt Mischen von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen), gegebenenfalls Zugabe der Träger sowie Hilfs- und Zusatzstoffe, und weiteres Mischen, gegebenenfalls Lösen oder Dispergieren der Komponenten bzw. Verpressen der Komponenten zu einer Tablette.
- Bei der Herstellung eines Medikaments für eine orale Dosisform kann ein beliebiges zweckmäßiges pharmazeutisches Mittel eingesetzt werden. Zum Beispiel können Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und der gleichen verwendet werden, um orale Flüssigpräparate, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, zu bilden; während Träger wie Stärken, Zucker, Mikrokristalline, Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und der gleichen verwendet werden können, um orale feste Präparate wie Pulver, Kapseln und Tabletten herzustellen. Aufgrund der einfachen Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosiseinheiten, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Gegebenenfalls können Tabletten durch wässrige oder nicht wässrige Standardverfahren überzogen werden.
- Eine Tablette, die die Zusammensetzung dieser Erfindung enthält, kann durch Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren hinzugefügten Bestandteilen oder Hilfsstoffen, hergestellt werden. Presstabletten können durch Pressen des Wirkstoffes, zum Beispiel als Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Oberflächenaktiven- oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
- Ausführungsbeispiele:
- Beispiel 1:
- Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
- 15 mg Norbinaltorphimin wird mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandioxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Retardfilmtablette verpresst.
- Beispiel 2:
- Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
- 20 mg Guanidinnaltrindol (GNTI) wird mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandioxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Retardfilmtablette verpresst.
- Beispiel 3:
- Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
- 25 mg JDTic wird mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandioxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Retardfilmtablette verpresst.
- Beispiel 4:
- Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
- 50 mg Triethylenglykol-naltrexamin (TENA) wird mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandioxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Retardfilmtablette verpresst.
- Medizinische Anwendungsbeispiele:
- Beispiel 5:
- Einer Patientin mit emotional instabiler Persönlichkeitsstörung (Borderline Patientin) wird 750 mg Norbinaltorphimin verabreicht. Es zeigt sich eine deutliche Verbesserung des selbstverletzenden Verhaltens, eine Reduktion der Schneidefrequenz sowie eine Stabilisierung der psychopathologisch ausgeprägten emotionalen Labilität.
- Beispiel 6:
- Einem Patienten mit bestehendem pathologischem Spielen wird 750 mg Norbinaltorphimin verabreicht. Es resultiert eine Reduktion der Impulskontrollverluste und eine Reduktion der Häufigkeit der Spielanfälle.
Claims (10)
- Verwendung eines oder mehrerer kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten oder pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon zur Behandlung von dissoziativen Störungen oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von dissoziativen Störungen.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist eine Verbindung der allgemeinen Formel I istworin die Reste R, R1 und X jeweils gleich oder verschieden sein können, X unabhängig voneinander O, NH, N-C1-6-Alkyl oder S ist, Y -(CHR1)m mit m = 0, 1 oder 2 ist, R1 H, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl ist, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, und R Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, -O-C1-6-Alkyl oder R1 ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist eine Verbindung der allgemeinen Formel II istworin die Reste R, R1 und X jeweils gleich oder verschieden sein können, R, R1, X und Y wie bei Formel I definiert sind, der Ring A einen 5-14-gliedrigen, aliphatischen, heteroaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen, mono- oder bicyclischen Ring darstellt, der gegebenenfalls mit Z substituiert sein kann, wobei Z Halogen, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl, -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)-C1-8-Alkyl, -(CH2)n-NH(C=NH)-NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)NH(C=NH)NH2, -(CH2)n-NH(C=N-CN)NH2, -(CH2)n-C=O-C1-8-Alkyl, -(CH2)n-C=O-C1-6-Alkyl-NN-C=O-C1-6-Alkyl-NH2, -(CH2)n-NH(C=S)NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)S-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-(C=NH)NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)NH-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-C=O-NH-C1-8-Alkyl, -(CH2)n-C=O-NH-Aryl, -(CH2)n-C=O-NH-C1-6-Alkylaryl ist, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -NO2, -OH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können, ein oder mehrere Wasserstoffatome durch C1-6-Alkyl, Aryl oder C1-6-Alkylaryl ersetzt sein können, und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist eine Verbindung der allgemeinen Formel III istworin R1 die unter der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung hat, R5 und R6 H, -OH, -SH, -NH oder -N-C1-6-Alkyl sind, und R5 und R6 gegebenenfalls zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern bilden können, und R7 H, -OH oder -O-C1-6-Alkyl ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist eine Verbindung der allgemeinen Formel IV istworin R8 H, -(C=O)(CH2)nPiperidin, -(C=O)(CH2)nN(C1-6-Alkyl)2 oder -(C=O)(CH2)nN(C=NH)NH2 ist, n wie bei Formel I definiert ist, und worin gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch substituiertes oder unsubstituiertes R1 ersetzt sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist eine Verbindung der allgemeinen Formel V istworin die Reste R9 gleich oder verschieden sein können und R1 oder ein Cinnamat sind, eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann und zwei der Reste R9 gegebenenfalls einen carbocyclischen oder heterocyclischen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist Mr2266, WIN44,441 (Quadazocine) oder Triethylenglykolnaltrexamin (TENA) der untenstehenden Formeln ist,bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt sein können durch substituiertes oder unsubstituiertes R1 oder ein Cinnamat und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und wobei 0 wahlweise durch S, NH oder N-C1-6-Alkyl ersetzt sein kann, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die dissoziative Störung ausgewählt ist aus dissoziativen Störungen, dissoziativen Störungen im Rahmen von Persönlichkeitsstörungen und dissoziativen Störungen im Rahmen von abnormen Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle.
- Medikament, das zwei oder mehrere kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der Ansprüche 1 bis 7 oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfs- und Zusatzstoffe enthält.
- Verfahren zur Herstellung eines Medikaments nach Anspruch 9 durch Vermischen von zwei oder mehr Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7 und gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Hilfsstoff.
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