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DE102005034262A1 - Substituierte Pyridocarboxamide II - Google Patents

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DE102005034262A1
DE102005034262A1 DE102005034262A DE102005034262A DE102005034262A1 DE 102005034262 A1 DE102005034262 A1 DE 102005034262A1 DE 102005034262 A DE102005034262 A DE 102005034262A DE 102005034262 A DE102005034262 A DE 102005034262A DE 102005034262 A1 DE102005034262 A1 DE 102005034262A1
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DE
Germany
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phenyl
salts
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solvates
trifluoromethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE102005034262A
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English (en)
Inventor
Stephan Dr. Siegel
Britta-Nicole Dr. Fröhlen
Christoph Dr. Gerdes
Mark Jean Dr. Gnoth
Julia Strassburger
Andreas Dr. Wilmen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Priority to CA002615888A priority patent/CA2615888A1/en
Priority to JP2008521893A priority patent/JP2009502756A/ja
Priority to PCT/EP2006/007148 priority patent/WO2007028456A1/de
Priority to EP06818239A priority patent/EP1910295A1/de
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Pyridocarboxamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere von thrombotischen Erkrankungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Pyridocarboxamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere von thrombotischen Erkrankungen.
  • Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-1) ist die wichtigste regulatorische Komponente des Plasminogen-Plasmin-Systems. Das fibrinolytische System umschließt das Proenzym Plasminogen, welches durch die zwei Plasminogen Aktivatoren tPA und uPA in das aktive Enzym Plasmin überführt wird. PAI-1 ist der physiologische Hauptinhibitor von sowohl Gewebstypischen Plasminogen Aktivator (tPA) als auch von Urokinase-typischen Plasminogen Aktivator (uPA). Eine der Hauptaufgaben des Plasmin im fibrinolytischen System ist der Abbau von Fibrin an der Stelle der vaskulären Verletzung. Das fibrinolytische System ist jedoch nicht nur verantwortlich für die Entfernung des Fibrins aus der Zirkulation sondern ist auch an verschiedenen anderen Prozessen einschließlich Ovulation, Embryogenese, Proliferation der Intima, Angiogenese, Tumorgenese und Atherosklerose beteiligt.
  • Erhöhte plasmatische PAI-1 Spiegel stehen in Verbindung mit einer Reihe von Erkrankungen und Konditionen, die mit eine Beeinträchtigung des fibrinolytischen Systems nach sich ziehen. So stehen z.B. erhöhte plasmatische PAI-1 Spiegel im Zusammenhang mit thrombotischen Erkrankungen, die beispielsweise durch die Entstehung eines Thrombus charakterisiert sind, der lokal den vaskulären Blutfluss beeinträchtigt oder sich ablöst und embolisiert, um den Blutfluss stromabwärts zu blockieren (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993); Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis, 24, 243 (1994)). Neutralisierende Antikörper der PAI-1 Aktivität resultieren in einer Beschleunigung der endogenen Fibrinolyse und Perfusion (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 85, 305 (1992)).
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAI-1-Inhibitoren zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
    •
  • Den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Strukturen sind in WO 03/080060 und WO 03/080564 als PAI-1-Inhibitoren zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen offenbart. WO 95/33750 offenbart unter anderem substituierte Pyridocarboxamide als Corticotropinreleasing factor (CRF) Antagonisten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems und WO 03/061387 offenbart Methoden zur Algenkontrolle unter Verwendung von substituierten Pyridincarboxamiden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in welcher
    X für eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
    # die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
    und
    R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C6-Alkylaminocarbonyl stehen,
    Y für Phenyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    n für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    R1 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6-Alkylsulfonylamino,
    und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl und Alkylsulfonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N,N-Diisopropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C1-C4-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. (C1-C3)-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexyl aminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • In der Formel der Gruppe, die für X steht, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * bzw. # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu der Carbonylgruppe bzw. zu dem Sauerstoffatom, an das X gebunden ist.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher X für eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
    # die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
    und
    R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C6-Alkylaminocarbonyl stehen,
    Y für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
    R1 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6-Alkylsulfonylamino,
    und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    X für eine Gruppe der Formel
    Figure 00060001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
    # die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
    und
    R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
    Y für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C1-C4-Alkoxy,
    n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
    R1 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und Methylsulfonylamino,
    und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher X für eine Gruppe der Formel
    Figure 00070001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
    # die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
    und
    R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für Phenyl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher n für die Zahl null steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl einmal mit Trifluormethyl substituiert ist.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
    Figure 00080001
    in welcher,
    X und R1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00080002
    in welcher
    X und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    umsetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, bevorzugt ist Dimethylsulfoxid.
  • Basen sind beispielsweise Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid oder DBU, bevorzugt ist Natriumhydrid.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00090001
    in welcher,
    R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00090002
    in welcher,
    X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    umsetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –30°C bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
  • Vorzugsweise wird die Kondensation mit TBTU in Gegenwart von Diisopropylethylamin durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) sind dem Fachmann an sich bekannt oder lassen sich nach üblichen literaturbekannten Verfahren herstellen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden. Schema 1:
    Figure 00100001
    Schema 2:
    Figure 00110001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
  • Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als PAI-1-Inhibitoren erklären.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von thrombotischen Erkrankungen wie beispielsweise venöse und arterielle Thrombosen, pulmonäre Thrombosen, zelebrale Thrombosen, Thromboembolie und tiefe Venenthrombosen, oder koronare Herzerkrankungen, Herzflimmern, Lungenfibrose, zystische Fibrose, thromboembolische Komplikationen, oder Schlaganfall wie z.B. thrombotischer Hirnschlag und thromboembolischer Hirnschlag, oder transitorische ischämische Attacken, Reokklusion und Restenose nach Koronarinterventionen (Reokklusion und Restenose nach percutanen Koronarinterventionen, Reokklusion und Restenose nach koronaren Bypassoperationen), disseminierte intravasale Gerinnung, oder von operativen Eingriffen wie z.B. Lungenembolien, Apoplexie, Gefäßoperationen, Gefäßersatz, Stentdurchgängigkeit, Organ-, Gewebe- und Zellimplementierung und -transplantation, oder kardiovaskuläre Erkrankungen wie z.B. Myokardinfarkt, atherosklerotische Plaqueformation, Herzinfarkt, stabile Angina pectoris und instabile Angina pectoris, oder chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nierenfibrose, polyzystisches Ovar-Syndrom, Alzheimer-Erkrankung, Knochenschwund induziert durch Östrogenmangel, Diabetes, Fettsucht, chronische Periodontitis, Lymphome, Erkrankungen in Verbindung mit Anhäufung extrazellulärer Matrix, inflammatorische Erkrankungen wie z.B. Asthma, septischer Schock, Nierenerkrankungen, Adipositas, Insulinresistenz, Erkrankungen in Verbindung mit Angiogenese, oder Krebs wie z.B. Leukämien, bösartige Tumore oder vaskuläre Schädigungen mit Infektionen und Erkrankungen verbunden mit erhöhten uPA Spiegeln wie Brust- und Ovarkrebs.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Unterstützung von thrombolytischer Therapie, zur Beeinflussung der Wundheilung, bei der Vorbeugung und Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen, wie z.B. Restenose, koronaren Herzkrankheiten, cerebralen Ischämien und peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis, entzündlichen Darmerkrankungen und rheumatischen Erkrankungen des Bewegungsapparats, von degenerativen Erkrankungen, wie z.B. neurodegenerativen Erkrankungen und Osteoporose.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können genauso zur Behandlung von Blut und Blutprodukten eingesetzt werden, die zur Dialyse und Lagerung von Blut in flüssiger Phase, insbesondere für die Plättchenaggregation ex vivo, verwendet werden. Die gegenwärtigen Verbindungen können auch humanem Plasma während der chemischen Blutanalyse unter Krankenhausbedingungen zur Bestimmung der fibrinolytischen Kapazität zugesetzt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit pro-thrombolytischen, fibrinolytischen und antikoagulatorischen Agenzien verwendet werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Krankheitsbilder.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Krankheitsbilder.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer kardiovaskulär wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch, als Stents oder als Implantat.
  • Für diese Applikationswege kann die erfindungsgemäße Verbindung in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder, Stents oder Implantate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäße Verbindung in Gesamtmengen von etwa 0.01 bis etwa 700, vorzugsweise 0.01 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise in Mengen von etwa 0.1 bis etwa 80, insbesondere 0.1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
    •
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen:
    • DC
      Dünnschichtchromatographie
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      DCM
      Dichlormethan
      DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMA
      N,N-Dimethylacetamid
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie
      EE
      Ethylacetat (Essigsäureethylester)
      EI
      Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      Fp.
      Schmelzpunkt
      ges.
      gesättigt
      h
      Stunde
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
      TBTU
      O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      LDA
      Lithiumdiisopropylamid
      min
      Minuten
      MPLC
      Mitteldruck-, Mittelleistungsflüssigchromatographie
      MS
      Massenspektroskopie
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      org.
      organisch
      proz.
      prozentig
      quant.
      quantitativ
      RF
      Rückfluss
      Rf
      Retentionsfaktor (bei DC)
      RP-HPLC
      Reverse Phase HPLC
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
  • Ausgangsverbindungen
  • Beispiel 1A 2-Fluor-N-[4-(trifluormethyl)phenyl]nicotinamid
    Figure 00170001
  • In einem Rundkolben werden 300 mg (2.06 mmol) 2-Fluornicotinsäure in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und 993 mg (3.09 mmol) TBTU zugegeben. Nach Zutropfen von 0.539 ml (3.09 mmol) Diisopropylethylamin wird für 10 min bei RT gerührt und anschließend 369 mg (2.27 mmol) 4-Trifluormethylanilin zugegeben. Man rührt für 16 h bei RT, entfernt das Lösungsmittel vollständig und reinigt den Rückstand durch präparative HPLC. 428 mg (73% d. Th.) Produkt werden als Feststoff isoliert.
    MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+.
    1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.93 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.54 (t, 1H).
  • Beispiel 2A 2-Fluor-N-(4-fluorphenyl)nicotinamid
    Figure 00170002
  • Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1A werden 300 mg (2.06 mmol) 2-Fluornicotinsäure mit 254.6 mg (2.27 mmol) 4-Fluoranilin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 419 mg (87% d. Th.) Produkt.
    MS (TOF): m/z = 234 (M)+.
    1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.61 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.22 (t, 2H).
  • Beispiel 3A 2-Fluor-N-phenylnicotinamid
    Figure 00180001
  • Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1A werden 300 mg (2.06 mmol) 2-Fluornicotinsäure mit 213.4 mg (2.27 mmol) Anilin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 411 mg (92% d. Th.) Produkt als Feststoff.
    MS (DCI, NH3): m/z = 234 (M+NH4)+.
    1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.13 (t, 1H).
  • Beispiel 4A 2-Fluor-N-(4-fluorphenyl)isonicotinamid
    Figure 00180002
  • In einem Rundkolben werden 150 mg (1.04 mmol) 2-Fluor-4-pyridincarbonsäure in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und 502 mg (1.56 mmol) TBTU zugegeben. Nach Zutropfen von 0.272 ml (1.56 mmol) Diisopropylethylamin wird für 10 min bei RT gerührt und anschließend 175.4 mg (1.56 mmol) 4-Fluoranilin zugegeben. Man rührt für 16 h bei RT, entfernt das Lösungsmittel vollständig und reinigt den Rückstand durch präparative HPLC. 196 mg (79% d. Th.) Produkt werden als Feststoff isoliert.
    MS (DCI, NH3): m/z = 251 (M+NH4)+.
    1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.62 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (t, 2H).
  • Beispiel 5A 2-Fluor-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]isonicotinamid
    Figure 00190001
  • Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6A werden 150 mg (1.04 mmol) 2-Fluor-4-pyridincarbonsäure mit 256.9 mg (1.56 mmol) 3-Trifluormethylanilin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 202 mg (68% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.53 (d, 1H).
  • Beispiel 6A 2-Fluor-N-phenylisonicotinamid
    Figure 00190002
  • Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6A werden 1000 mg (7.09 mmol) 2-Fluor-4-pyridincarbonsäure mit 792 mg (8.51 mmol) Anilin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Der Rohansatz wird mit gesättigter Zitronensäurelösung versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel vollständig entfernt. Man erhält 1.36 g (88% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 217 (M+H)+.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.16 (t, 1H).
  • Ausfährungsbeispiele
  • Beispiel 1 4-{[3-({[4-(Trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)pyridin-2-yl]oxy}benzoesäure
    Figure 00210001
  • 46.65 mg (0.34 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure werden in 4 ml trockenem DMSO vorgelegt und 28.15 mg (0.7 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zugegeben. Man rührt für 10 min unter Argon bei RT und gibt dann 80 mg (0.28 mmol) des Fluornicotinsäureamides aus Beispiel 1A hinzu. Es wird 1 h bei 80°C erhitzt und weitere 16 h bei 120°C. Es wird ca. 1 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt. 23 mg (19% d. Th.) Produkt werden als Feststoff isoliert.
    MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 11.7 (s, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.1 (t, 1H).
  • Beispiel 2 4-[(3-{[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
    Figure 00210002
  • Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 2.89 g (12.34 mmol) des 2-Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 2A mit 2.05 g (14.81 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure und 1.234 g (30.85 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zum entsprechenden Etherderivat in 100 ml N-Methylpyrrolidon umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid 4.09 g (94% d. Th.) Produkt als Feststoff.
    MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.92 (s, breit 1H), 10.66 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 2H).
  • Beispiel 3 4-{[3-(Anilinocarbonyl)pyridin-2-yl]oxy}benzoesäure
    Figure 00220001
  • Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.37 mmol) des 2-Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 3A mit 61.32 mg (0.44 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure und 37 mg (0.93 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zum entsprechenden Etherderivat in DMSO (4 ml) umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 23.5 mg (19% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.86 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.04–7.13 (m, 3H).
  • Beispiel 4 4-[(4-{[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
    Figure 00220002
  • 70.77 mg (0.512 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure werden in 4 ml trockenem DMSO vorgelegt und 42.7 mg (1.07 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zugegeben. Man rührt für 10 min unter Argon bei RT und gibt dann 100 mg (0.43 mmol) des Isonicotinsäureamides aus Beispiel 4A hinzu. Es wird 16 h bei 130°C erhitzt und nach dem Abkühlen mit 1N Salzsäure neutralisiert. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. 41 mg (27% d. Th.) Produkt werden als Feststoff isoliert.
    MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, breit, 1H), 10.55 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.79 (dd, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 2H).
  • Beispiel 5 4-{[4-({[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)pyridin-2-yl]oxy}benzoesäure
    Figure 00230001
  • Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 100 mg (0.352 mmol) des Isonicotinsäureamides aus Beispiel 5A mit 58.3 mg (0.422 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure und 35.2 mg (0.88 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zum entsprechenden Etherderivat in 4 ml DMSO umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 91 mg (62% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, breit, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.61–7.68 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (d, 2H).
  • Beispiel 6 (4-{[4-(Anilinocarbonyl)pyridin-2-yl]oxy}-3-fluorphenyl)-essigsäure
    Figure 00230002
  • Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 37 mg (0.169 mmol) des Isonicotinsäureamides aus Beispiel 6A mit 34.5 mg (0.203 mmol) 3-Fluor-4-hydroxyphenylessigsäure und 16.9 mg (0.42 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zum entsprechenden Etherderivat in 4 ml DMSO umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 6 mg (9% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIneg): m/z = 365 (M-H)+.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.08–7.20 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 3.17 (s, 2H).
  • Beispiel 7 4-{[4-(Anilinocarbonyl)pyridin-2-yl]oxy}benzoesäure
    Figure 00240001
  • Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 37 mg (0.169 mmol) des Isonicotinsäureamides aus Beispiel 6A mit 28 mg (0.203 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure und 16.9 mg (0.42 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zum entsprechenden Etherderivat in 4 ml DMSO umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 39 mg (69% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+.
    1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.93 (s, breit, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.15 (t, 1H).
  • B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Abkürzungen:
    • HEPES
      4-(2-Hydroxyethy)piperazin-1-ethansulfonsäure
      tPA
      Tissue Plasminogen Activator
      NaCl
      Natriumchlorid
      PEG
      6000 Polyethlyenglykol 6000
      RT
      Raumtemperatur
  • Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
  • 1. Plasma Fibrinolyse Test
  • Die Identifizierung von Inhibitoren des Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-1) der Ratte sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe eines auf Plasma basierenden Fibrinolysetests. Die Inhibition der fibrinolytischen Systems kann entweder auf Höhe von Plasmin durch α2-Antiplasmin bzw. α2-Makroglobulin oder auf Höhe der Plasminogenaktivatoren durch PAI-1 erfolgen.
  • Die Zugabe von humanem α-Thrombin führt über mehrere Zwischenstufen zur Ausbildung eines Fibrinnetzes mit dreidimensionaler Struktur. Der Abbau dieses Fibrinnetzes erfolgt mittels der Serinprotease Plasmin, die zuvor durch den Plasminogenaktivator tPA aus dem inaktiven Proenzym Plasminogen gebildet wird. Die Aktivität von tPA wird durch den Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 PAI-1 reguliert. Die Inhibition von PAI-1 führt zu einer beschleunigten Lyse des Fibrinnetzes.
  • Testablauf: In einem Volumen von 12 μl wird der rekombinante Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-1; Molecular Innovations Inc., MI, USA) der Ratte (Endkonzentration: 8.25 nM; 50 mM HEPES, pH 6.2; 50 mM NaCl; 0.1% PEG 6000) mit der zu prüfenden Substanz in einem Konzentrationsbereich von 100 μM bis 10 nM bzw. dem entsprechenden Lösungsmittel für drei Minuten bei Raumtemperatur in einer 96-Loch-Mikrotiterplatte inkubiert. Humanes plättchenarmes Plasma (Blutspendedienst Deutsches Rotes Kreuz, Hagen, Deutschland) wird im Verhältnis 1:3 mit Puffer (150 mM NaCl; 20 mM HEPES, pH 7.4) verdünnt. 183 μl des Plasma/Puffergemischs werden pro Ansatz zum Protein/Substanzgemisch hinzugefügt. Anschließend werden 8 μl eines Gemischs aus Calciumchlorid (Endkonzentration: 10 mM), humanem Gewebeplasminogen Aktivator (tPA; Endkonzentration: 7.5 nM; Chromogenix, Mölndal, Schweden) und α-Thrombin (Endkonzen tration: 25 nM; Kordia, Leiden, Niederlande) zugegeben, durchmischt und zweimal je 80 μl in eine 384-Loch-Mikrotiterplatte überführt. Die Bildung eines Fibringerinnsels und dessen darauf folgende Lyse werden durch Absorptionsmessung bei einer Wellenlänge von 405 nm verfolgt. Die Messung der Kinetik erfolgt über mindestens 3 Stunden in Intervallen von zwei Minuten bei 37°C (Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Deutschland).
  • Auswertung der Daten: Die „Clot Lysis Time" (CLT) ist der Zeitpunkt, an dem die Absorption die Hälfte des Absorptionswertes zwischen maximaler und minimaler Absorption erreicht hat. Der ermittelte CLT-Wert in Abwesenheit von PAI-1 wird als „0 % PAI-1 Aktivität" und der in Gegenwart von 8.25 nM als „100 % Aktivität" definiert. Der CLT50-Wert stellt die Konzentration an Testsubstanz dar, bei dem die „Clot Lysis Time" um die Hälfte reduziert wurde.
  • 2. Selektivitätsabgleich gegenüber anderen Serinproteasen
  • 2.1 Plasminogenaktivatoren t-PA und Urokinase
  • Testablauf: Die Substanzen werden hinsichtlich ihrer Wirkung auf tPA (Tissue Plasminogen Activator) und Urokinase charakterisiert. Dazu werden die PAI-1 Inhibitoren mit humanem tPA (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 1 nM) bzw. humaner Urokinase (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 2.5 nM) in einem Puffer mit 50 mM TRIS pH 7.5, 140 mM NaCl und 0.1% PEG 6000 für 10 min bei RT inkubiert. Die Enzymaktivitäten werden als Fluoreszenz-Zunahme durch die Spaltung von spezifischen Peptidsubstraten (Endkonzentration 10 μM; 444XF für tPA und 244XF für Urokinase; American Diagnostica) in einem SPECTRAFluor Plus (Tecan, Männedorf Schweiz) gemessen. Die höchste Substanzkonzentration beträgt 10 μM.
  • Auswertung: Die Fluoreszenz-Werte, die ohne Substanzzugabe erzielt werden, werden als 100% gesetzt, alle anderen Werte dann auf diese 100% bezogen. Aus den Prozentwerten werden unter Verwendung des GraphPad Prism-Computerprogrammes Dosis-Wirkungskurven sowie IC50-Werte berechnet.
  • 2.2. Koagulationsfaktoren FX, FXa, FIXaβ, FVIIa, FXIa sowie Serinproteasen Plasmin und Trypsin
  • Testablauf: Für die Testungen werden die Koagulationsfaktoren Faktor X (FX), Faktor Xa (FXa), Faktor IXaβ (FIXaβ), Faktor VIIa (FVIIa), Faktor XIa (FXIa) und Thrombin sowie die Serinproteasen Plasmin und Trypsin verwendet. Bei den generischen, fluorogenen Substraten handelt es sich um die Substrate mit den Bezeichnungen I-1100 (Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC), I-1575 (Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC HCl), I-1560 (Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC HCl), and I- 1275 (MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC TFA). Diese Substrate sind alle von der Firma Bachem (Bubendorf Schweiz) kommerziell erhältlich. Alle Experimente werden in 50 millimolar (mM) Tris, 100 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 0.1% BSA, bei einem pH-Wert von 7.4 und bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Endvolumen in allen Experimenten beträgt 100 Mikroliter μl).
  • Für die einzelnen Ansätze werden 10 nM FXa mit 5 μM des Substrats I-1100, 0.3 nM FXIa mit 5 μM I-1575, 0.1 nM Trypsin mit 5 μM I-1100, 0.002 nM Thrombin mit 5 μM I-1560, und 0.012 nM Plasmin mit 50 μM I-1275 versetzt. Für die gekoppelten Testsysteme werden 8.8 nM FIXaβ beziehungsweise 1 pM FVIIa mit jeweils 9.5 nM an FXa sowie 50 μM des Substrats I-1100 gemischt. Die Testverbindungen werden als 10 millimolare (mM) Lösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) angesetzt. Diese 10 mM-Stammlösungen werden zuerst 1:5 in DMSO und anschließend 1:100 im Testmedium verdünnt. Aus dieser 20 μM-Lösung wird eine achtstufige Verdünnungsreihe angesetzt, wobei die jeweils folgende Konzentration 1/3 der Ausgangskonzentration entspricht. 30 μl aus diesen einzelnen Verdünnungsansätzen werden zu den 30 μl Zellen zugegeben, so dass sich in dieser Mischung Enzym/Substanz als höchste Substanzkonzentration 10 μM, die folgenden entsprechend 3.3 μM, 1.1 μM, 0.37 μM, 0.12 μM, 0.04 μM, 0.012 μM und 0.004 μM einstellen. Diese so verdünnten Testsubstanzen werden zu den einzelnen Enzym-Testsystemen zugesetzt. Nach einer 60-minütigen Inkubation wird die amidolytische Aktivität der Enzyme in einem SPECTRAFluor Plus (Tecan, Maennedorf Schweiz) bei den Wellenlängen 360 nm (Extinktion) und 465 nm (Emission) bestimmt.
  • Auswertung: Die Fluoreszenz-Werte, die ohne Substanzzugabe erzielt werden, werden als 100% gesetzt, alle anderen Werte dann auf diese 100% bezogen. Dadurch können Experimente, die an unterschiedlichen Tagen durchgeführt werden, miteinander verglichen werden. Aus den Prozentwerten werden unter Verwendung des GraphPad Prism-Computerprogrammes Dosis-Wirkungskurven sowie IC50-Werte berechnet.
  • 2.3 Inhibition von Serinproteasen
  • 2.3.1 α2-Antiplasmin
  • Der Serinprotease Inhibitor α2-Antiplasmin ist neben α2-Makroglobulin in der Lage die Serinprotease Plasmin zu hemmen.
  • Testablauf: In einem Volumen von zehn Mikrolitern wird humanes α2-Antiplasmin (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 50 nM; 50 mM TrisHCl pH 7.3; 200 mM NaCl; 0.2% BSA) mit der zu prüfenden Substanz in einem Konzentrationsbereich von 100 bis 10 μM bzw. dem entsprechenden Lösungsmittel für fünf Minuten bei Raumtemperatur in einer 96-Loch-Mikrotiterplatte inkubiert. 20 μl humanes Plasmin (Merck Biosciences, Schwalbach/Taunus, Deutschland; Endkonzentration: 5 nM) werden pro Ansatz zum α2-Antiplasmin/Substanzgemisch gegeben und für 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Anschließend wird 20 μl des fluorogenen Plasminsubstrates I1275 (Bachem, Weil am Rhein, Deutschland; Endkonzentration: 15 μM; 50 mM TRIS pH 7.3, 200 mM NaCl; 0.02% BSA) hinzugefügt. Nach 40-minütiger Inkubation bei einer Temperatur von 37°C wird das Fluoreszenzsignal (Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Deutschland; Extinktion: 360 nm; Emission: 465 nm; Gain 50) gemessen.
  • Auswertung der Daten: Der ermittelte Fluoreszenz-Wert (Emission bei 465 nm) in Abwesenheit von α2-Antiplasmin wird als „0 % Inhibition" und der in Gegenwart von 50 nM als „100 % Inhibition" definiert. Der IC50-Wert stellt die Konzentration an Testsubstanz dar, bei dem die emittierte Fluoreszenz um die Hälfte reduziert wurde.
  • 2.3.2 α1-Antitrypsin
  • Der Serinprotease Inhibitor α1-Antitrypsin ist in der Lage die Serinprotease Trypsin zu hemmen.
  • Testablauf: In einem Volumen von zehn Mikrolitern wird humanes α1-Antitrypsip (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 2 μM; 50 mM TrisHCl pH 7.3; 100 mM NaCl; 5 mM Calciumchlorid; 0.5% BSA) mit der zu prüfenden Substanz in einem Konzentrationsbereich von 100 bis 10 μM bzw. dem entsprechenden Lösungsmittel für fünf Minuten bei Raumtemperatur in einer 96-Loch-Mikrotiterplatte inkubiert. 20 μl humanes Trypsin (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 500 nM) werden pro Ansatz zum α1-Antitrypsin/Substanzgemisch gegeben und für 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Anschließend wird 20 μl des fluorogenen Trypsinsubstrates I1100 (Bachem, Weil am Rhein, Deutschland; Endkonzentration: 1 μM; 50 mM TRIS pH 7.3, 200 mM NaCl; 0.02% BSA) hinzugefügt. Nach 40-minütiger Inkubation bei einer Temperatur von 37°C wird das Fluoreszenzsignal (Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Deutschland; Extinktion: 360 nm; Emission: 465 nm; Gain 50) gemessen.
  • Auswertung der Daten: Der ermittelte Fluoreszenz Wert (Emisision bei 465 nm) in Abwesenheit von α1-Antitrypsin wird als „0 % Inhibition" und der in Gegenwart von 2 μM als „100 % Inhibition" definiert. Der IC50-Wert stellt die Konzentration an Testsubstanz dar, bei dem die emittierte Fluoreszenz um die Hälfte reduziert wurde.
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen kann in den folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
    Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Thrombosemodellen untersucht werden, in denen Fibrinolyse über einen PAI-1-abhängigen Mechanismus vermittelt wird (vergleiche: Clozel, J Cardiovasc Pharmacol 12:520–5 (1998); Levi, Circulation 85:305–12 (1992); Biemond, Circulation 91:1175–81 (1995); Friederich, Circulation 96:916–21 (1997)). Desweiteren besteht die Möglichkeit die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezüglich ihrer Inhibition bzw. Verminderung der PAI-1-Aktivität in vivo zu charakterisieren (vergleiche: Crandall, BBRC 311:904–908 (2003)).
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
    • 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
    • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäßer Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 Stunden gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
    • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00320001
    in welcher X für eine Gruppe der Formel
    Figure 00320002
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, # die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist, und R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C6-Alkylaminocarbonyl stehen, Y für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkyl-aminocarbonyl, n für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6-Alkylsulfonylamino, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine Gruppe der Formel
    Figure 00330001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, # die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist, und R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C6-Alkylaminocarbonyl stehen, Y für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, n für eine Zahl 0 oder 1 steht, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6-Alkylsulfonylamino, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine Gruppe der Formel
    Figure 00340001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, # die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist, und R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, Y für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C1-C4-Alkoxy, n für eine Zahl 0 oder 1 steht, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und Methylsulfonylamino, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze, Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    Figure 00350001
    in welcher, X und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00350002
    in welcher X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umsetzt wird.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen Erkrankungen
  8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
  9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen Erkrankungen.
  11. Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 8 bis 10.
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