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DE69923444T2 - Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung - Google Patents

Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung Download PDF

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DE69923444T2
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carboxy
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John Macclesfield PRESTON
Wall John Macclesfield RAYNER
James Michael Macclesfield SMITHERS
Andrew Macclesfield STOCKER
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AstraZeneca AB
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Description

  • Die Erfindung betrifft heterocyclische Derivate bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die antithrombotische und gerinnungshemmende Eigenschaften aufweisen und sich daher für Verfahren zur Behandlung von Menschen bzw. Tieren eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten, und deren Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung beim Hervorrufen einer antithrombotischen oder gerinnungshemmenden Wirkung.
  • Man nimmt an, daß die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufene antithrombotische und gerinnungshemmende Wirkung auf ihre starke hemmende Wirkung auf die als Faktor Xa bekannte aktivierte Gerinnungsprotease zurückzuführen ist. Beim Faktor Xa handelt es sich um eine einer Kaskade von Proteasen, die am komplexen Prozeß der Blutgerinnung beteiligt sind. Die als Thrombin bekannte Protease ist die letzte Protease in der Kaskade, und Faktor Xa ist die vorhergehende Protease, die Prothrombin zu Thrombin spaltet.
  • Von bestimmten Verbindungen ist bekannt, daß sie Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften aufweisen, und R. B. Wallis hat in Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173–1179 einen Übersichtsartikel über dieses Gebiet geschrieben. So ist bekannt, daß zwei Proteine, von denen das eine als Antistatin und das andere als Zecken-Antikoagulationsprotein (tick anticoagulant protein, TAP) bekannt ist, spezifische Faktor-Xa-Inhibitoren sind, die in verschiedenen Tiermodellen von thrombotischen Erkrankungen antithrombotische Eigenschaften zeigen.
  • Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte Nichtpeptidverbindungen Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften aufweisen. Von den im Übersichtsartikel von R. B. Wallis erwähnten niedermolekularen Inhibitoren wiesen alle eine stark basische Gruppe wie z.B. eine Amidinophenyl- oder Amidinonaphthylgruppe auf.
  • Es wurde nun gefunden, daß bestimmte heterocyclische Derivate eine den Faktor Xa hemmende Wirkung haben. Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben darüber hinaus den Vorteil, daß sie selektive Faktor-Xa-Inhibitoren sind, d.h. das Enzym Faktor Xa wird stark bei Konzentrationen der Testverbindung inhibiert, bei denen das Enzym Thrombin, das ebenfalls zur enzymatischen Blutgerinnungskaskade gehört, nicht bzw. in geringerem Ausmaße gehemmt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung bzw. Prävention einer Reihe medizinischer Erkrankungen, bei denen eine Therapie mit Gerinnungshemmern angezeigt ist, beispielsweise bei der Behandlung oder Prävention von thrombotischen Zuständen wie bei koronarer Herzkrankheit und zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit wirksam. Weitere Beispiele solcher medizinischen Erkrankungen sind verschiedene kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Zustände wie Herzinfarkt, die Bildung atherosklerotischer Plaques, venöse oder arterielle Thrombose, Gerinnungssyndrome, Gefäßverletzungen einschließlich Reokklusion und Restenose nach Angioplastie und Bypass-Operation an der Herzarterie, Thrombusbildung nach Anwendung von operativen Verfahren an Blutgefäßen oder nach allgemeinen operativen Eingriffen wie dem Einsetzen von Hüftgelenksprothesen oder dem Einsetzen von künstlichen Herzklappen, oder beim Wiedereinsetzen der Blutzirkulation, bei Hirninfarkt, bei Zerebralthrombose, Hirn schlag, zerebraler Embolie, Lungenembolie, Ischämie und Angina (einschließlich instabiler Angina).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Blutgerinnungsinhibitoren in ex-vivo-Situationen, wie beispielsweise bei der Lagerung von Vollblut oder anderen biologischen Proben, von denen angenommen werden kann, daß sie Faktor Xa enthalten, und bei denen eine Gerinnung abträglich wäre.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    wobei:
    A für einen Pyridazinylring steht, der durch ein, zwei oder drei Atome oder Gruppen ausgewählt aus Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom), Oxo, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Hydroxy, Nitro, C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl), C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy oder Ethoxy), C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino (beispielsweise Methylamino oder Ethylamino), Di-C1-4-alkylamino (beispielsweise Dimethylamino oder Diethylamino) und Amino-C1-4-alkyl (beispielsweise Aminomethyl oder Aminoethyl)substituiert ist;
    der 1,4-Phenylenring der Verbindungen der Formel I unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl, aus dem Substituenten -(CH2)nY1, wobei n für 0–4 steht und Y1 aus Hydroxy, Amino, Carboxy, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-Alkylamino, Pyrrolid-1-yl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Oxothiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, Benzamido, C1-4-Alkylsulfonamido und Phenylsulfonamido ausgewählt ist, aus dem Substituenten -(CH2)nY2, wobei n für 0–4 steht und Y2 aus Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl, Pyrrolid-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 1-Oxothiomorpholinocarbonyl, 1,1-Dioxothiomorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl, C1-4-Alkylsulfonamidocarbonyl, Phenylsulfonamidocarbonyl und Benzylsulfonamidocarbonyl ausgewählt ist, aus einem Substituenten der Formel -X3-L2-Y2, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON(L2-Y2), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L2-Y2) steht, L2 für C1-4-Alkylen steht, Y2 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, und aus einem Substituenten der Formel -X3-L3-Y1, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON(L3-Y1), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L3-Y1) steht, L3 für C2-4-Alkylen steht, Y1 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, substituiert ist, und wobei eine heterocyclische Gruppe in einem Substituenten des 1,4-Phenylenrings von Verbindungen der Formel I gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl trägt, und wobei eine Phenylgruppe in einem Substituenten am 1,4-Phenylenring von Verbindungen der Formel I gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy und C2-4-Alkinyloxy trägt;
    B für CH oder N steht;
    der B enthaltende heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Carboxy und C1-4-Alkoxycarbonyl oder einen der folgenden Reste:
    -(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R und -(CH2)n-CO-NRR1;
    wobei n für 0, 1 oder 2, vorzugsweise für 1 oder 2, steht;
    R und R1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Carboxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl ausgewählt sind oder, falls möglich, R und R1 zusammen einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten (vorzugsweise gesättigten) heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert ist und der zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R und R1 gebunden sind, 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, bilden können;
    E für Fluor, Chlor oder Brom steht;
    D und D1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Oxo und Hydroxy ausgewählt sind;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt.
  • Es versteht sich, daß bestimmte heterocyclische Derivate der vorliegenden Erfindung sowohl in solvatisierten als auch in nicht solvatisierten Formen vorliegen können, beispielsweise in hydratisierten Formen. Es versteht sich, daß in den Schutzbereich der Erfindung alle solvatisierten Formen fallen, die eine den Faktor Xa hemmende Wirkung aufweisen.
  • Weiterhin versteht sich, daß, wenn bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel (I) aufgrund von einem oder mehreren asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatomen in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, die Erfindung alle die optisch aktiven oder racemischen Formen umfaßt, die eine den Faktor Xa hemmende Wirkung aufweisen. Die Synthese optisch aktiver Formen kann nach im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Racemattrennung einer racemischen Form.
  • A steht für einen substituierten Pyridazinylring, beispielsweise 1-Pyridazinyl, 3-Pyridazinyl oder 4-Pyridazinyl. Von diesen ist 3-Pyridazinyl bevorzugt.
  • Um Zweideutigkeiten zu vermeiden: "Oxo", so wie der Begriff hier verwendet wird, definiert den Substituenten "=O". Um Zweideutigkeiten zu vermeiden: Substituenten an A können, soweit dies möglich ist, auch am Heteroatom des Rings vorhanden sein, wie beispielsweise N-Oxide.
  • Bevorzugte Substituenten von A sind C1-4-Alkyl, Amino und Halogen.
  • Bevorzugt ist der 1,4-Phenylenring einer Verbindung der Formel I durch Carboxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert. Bevorzugt ist der 1,4-Phenylenring einer Verbindung der Formel I unsubstituiert.
  • Gemäß einem besonderen Aspekt ist der an einem Substituenten des B enthaltenden heterocyclischen Rings vorhandene, von R und R1 gebildete heterocyclische Ring aus Pyrrolidin-1-yl, Imidazolin-1-yl, 1-Piperidino, Piperazin-1-yl, 4-Morpholino und 4-Thiomorpholino ausgewählt. Gemäß einem besonderen Aspekt kann der von R und R1 gebildete heterocyclische Ring unsubstituiert sein. Gemäß einem alternativen Aspekt kann der von R und R1 gebildete Ring durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy und Carboxyl substituiert sein.
  • Vorzugsweise kann der B enthaltende heterocyclische Ring durch Oxo, Carboxyl, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein. Vorzugsweise ist der B enthaltende heterocyclische Ring unsubstituiert.
  • Geeignete Werte für gegebenenfalls vorhandene Substituenten für den 1,4-Phenylenring von Verbindungen der Formel I sind:
    für C1-4-Alkyl: Methyl, Ethyl und Propyl;
    für C1-4-Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl;
    für N-C1-4-Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
    für N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
    für Hydroxy-C1-4-alkyl: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl;
    für C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl;
    für Carboxy-C1-4-alkyl: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl;
    für C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und 3-Ethoxycarbonylpropyl;
    für Carbamoyl-C1-4-alkyl: Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 3-Carbamoylpropyl;
    für N-C1-4-Alkylcarbamoyl-C1-4-alkyl: N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, N-Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl;
    für N,N-Di-C1-4-alkyl-carbamoyl-C1-4-alkyl: N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl;
    für Halogen: Fluor, Chlor, Brom;
    für C1-4-Alkoxy: Methoxy, Ethoxy;
    für C1-4-Alkylamino: Methylamino, Ethylamino;
    für Di-C1-4-alkylamino: Dimethylamino, Diethylamino;
    für C1-4-Alkenyl: Vinyl und Allyl;
    für C2-4-Alkinyl: Ethinyl und Prop-2-inyl;
    für C2-4-Alkenyloxy: Vinyloxy und Allyloxy;
    für C2-4-Alkinyloxy: Ethinyloxy und Prop-2-inyloxy;
    für C1-4-Alkylthio: Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
    für C1-4-Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Propylsulfinyl;
    für C1-4-Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl;
    für C2-4-Alkanoylamino: Acetamido, Propionamido und Butyramido.
  • Heterocyclische Derivate der Formel (I) bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze können durch alle Verfahren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie sich für die Herstellung von verwandten Verbindungen eignen. Solche Vorschriften werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Verfahren erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben, A, B, E, D und D1 eine der oben definierten Bedeutungen haben, wobei funktionelle Gruppen, beispielsweise Amino, Alkylamino, Carboxy oder Hydroxy, gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sind, die, falls erforderlich, wieder abgespalten werden kann.
  • Die benötigten Ausgangsmaterialien können nach Standardvorschriften der organischen Chemie und durch Bezugnahme auf die in den Beispielen verwendeten Verfahren erhalten werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen bereit, bei dem man:
    • (a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in denen B für N steht, ein Amin der Formel (II)
      Figure 00100001
      zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Säure der Formel (III)
      Figure 00100002
    oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure der Formel (III) ist beispielsweise ein Acylhalogenid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid gebildetes Acylchlorid, zum Beispiel Thionylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureisobutylester oder mit einem aktivierten Amid wie 1,1'-Carbonyldiimidazol gebildetes Anhydrid; ein aktivierter Ester, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, einem Ester wie Trifluoressigsäurepentafluorphenylester oder einem Alkohol wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeter Ester; ein Acylazid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildetes Azid; ein Acylcyanid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildetes Cyanid; oder das Produkt der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -alkoholat, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einer metallorganischen Base wie beispielsweise einer Alkyllithiumverbindung, beispielsweise n-Butyl-lithium, oder einer Dialkylaminolithiumverbindung, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, oder beispielsweise einer organischen Aminbase wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en durchgeführt. Die Umsetzung wird weiterhin vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –78° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Eine für eine Amino- oder Alkylaminogruppe geeignete Schutzgruppe ist zum Beispiel eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, hydrolysiert. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure behandelt, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe läßt sich beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure wie zum Beispiel Bortris(trifluoracetat) entfernen. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abspalten läßt.
  • Eine für eine Hydroxylgruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, hydrolysiert. Eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe läßt sich alternativ dazu beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernen.
  • Eine für eine Carboxylgruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die sich beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure, zum Beispiel einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernen läßt, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle abgespalten werden kann.
    • (b) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00130001
      wobei Z für eine Abgangsgruppe wie Halogen steht, mit einem aktivierten Derivat von Ring A. Geeignete aktivierte Derivate schließen metallisierte Derivate, wie Derivate mit Zink oder Zinn, und Boranderivate ein. Das aktivierte Derivat von Ring A wird mit einer Verbindung der Formel (IV) unter Bewerkstelligung einer Kreuzkupplung umgesetzt, wobei Z für Triflat oder eine Halogengruppe wie Iod, Brom oder Chlor steht. Die Umsetzung wird geeigneterweise durch Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators wie Palladium, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), katalysiert.
  • Alternativ dazu ist es möglich, daß der Ring A die Abgangsgruppe Z enthält und der Phenylring aktiviert wird und die Umsetzung wie oben beschrieben durchgeführt wird.
  • Verbindungen der Formel (IV), die sich nicht für dieses Verfahren eignen, sind die, die an einem der Ringe einen Halogensubstituenten enthalten.
    • (c) Indem man in Verbindungen der Formel (IV), in denen Z für eine ringschlußfähige funktionelle Gruppe steht, einen A-Ring bildet. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind unten bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (III) durch Ringverschluß beschrieben. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind in Bredereck H. Chem. Ber.; 96, 1505, (1963); Fuchigami, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, S. 3607, (1976); Huffman, K. R., J. Org. Chem., 28, S. 1812, (1963); Palusso, G., Gazz. Chim. Ital., 90, S. 1290, (1960) und Ainsworth C. J. Heterocycl. Chem., 3, 5.470, (1966) beschrieben. Solche Reaktionen eignen sich insbesondere für die Bildung 5gliedriger A-Ringe. Verfahren zur Synthese von Ausgangsmaterialien in solchen Cyclisierungsreaktionen sind beispielsweise in Zhang M. Q. et. al; J. Heterocyclic. Chem.; 28, 673, (1991) und Kosugi, M. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767–768 (1987) beschrieben.
    • (d) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00140001
      mit einer Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00140002
      wobei Z für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, steht, unter Bedingungen ähnlich denen von Verfahren (a) oben.
  • Benötigt man ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel (I), so kann man dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure bzw. Base unter Anwendung herkömmlicher Vorschriften erhalten.
  • Wird eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (I) benötigt, so kann man diese beispielsweise erhalten, indem man eine der oben erwähnten Vorschriften unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchführt oder indem man eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze, Anwendung chromatographischer Verfahren, Umwandlung unter Einsatz chiral spezifischer enzymatischer Verfahren oder durch Addition einer temporären zusätzlichen chiralen Gruppe zur Erleichterung der Trennung, einer optischen Trennung unterzieht.
  • Wie bereits angeführt sind die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren des Enzyms Faktor Xa. Die Auswirkungen dieser Inhibierung können durch eine oder mehrere der hier im folgenden angeführten Standardverfahren aufgezeigt werden:
  • a) Messung der Faktor-Xa-Inhibierung
  • Man führt ein auf der Methode von Kettner et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289–18297, basierendes in-vitro-Assaysystem durch, bei dem verschiedene Konzentrationen einer Testverbindung in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 und 0,5% Polyethylenglykol (PEG 6000) gelöst und bei 37°C 15 Minuten lang mit humanem Faktor Xa (0,001 Einheiten/ml, 0,3 ml) inkubiert werden. Das chromogene Substrat S-2765 (KabiVitrum AB, 20 μM) wird zugegeben und die Mischung wird bei 37°C 20 Minuten lang inkubiert, wobei die Extinktion bei 405 nm gemessen wird. Die maximale Reaktionsgeschwindigkeit (Vmax) wird bestimmt und mit einer Kontrolle verglichen, die keine Testverbindung enthält. Die Hemmwirkung wird als IC50-Wert ausgedrückt.
  • b) Messung der Thrombininhibierung
  • Die Vorschrift von Methode a) wird wiederholt, wobei jedoch humanes Thrombin (0,005 Einheiten/ml) und das chromogene Substrat S-2238 (KabiVitrum AB, 7 μM) verwendet werden.
  • c) Messung der Antikoagulationswirkung
  • Ein in-vitro-Assay, bei dem man venöses Blut von Menschen, Ratten oder Kaninchen entnimmt und direkt zu einer Natriumcitratlösung (3,2 g/100 ml, 9 Teile Blut pro 1 Teil Citratlösung) gibt. Das Blutplasma wird durch Zentrifugieren (1000 g, 15 Minuten) gewonnen und bei 2–4°C aufbewahrt. Herkömmliche Prothrombinzeittests (PZ-Tests) werden in Gegenwart verschiedener Konzentrationen einer Testverbindung durchgeführt, und die zur Verdoppelung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration an Testverbindung, im folgenden als CT2 bezeichnet, wird bestimmt. Im PZ-Test werden Testverbindung und Blutplasma 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Gewebethromboplastin mit Calcium (Sigma Limited, Poole, England) wird zugesetzt, und die Fibrinbildung und die zur Bildung eines Koagulats erforderliche Zeit werden bestimmt.
  • d) in-vivo-Aktivitätstest mit Ratten auf disseminierte intravasale Koagulation
  • Nüchterne männliche Alderley Park Ratten (300–450 g) werden über eine Schlundsonde (5 ml/kg) zu verschiedenen Zeitpunkten mit Verbindung bzw. Vehikel (5% DMSO/PEG 200) vordosiert und anschließend mit Intraval® (120 mg/kg i. p.) betäubt. Die linke V. jugularis und die rechte A. carotis werden freipräpariert und kanüliert. Aus der Carotis-Kanüle entnimmt man eine 1-ml-Blutprobe in 3,2%iges Trinatriumcitrat. 0,5 ml des Vollbluts werden dann mit EDTA behandelt und für die Thrombozytenzahlbestimmung verwendet, während der Rest zentrifugiert (5 Minuten, 20 000 g) und das so erhaltene Plasma für anschließende Bestimmungen von Wirkstoffkonzentration, Fibrinogen bzw. Thrombin-Antithrombin-(TAT-)Komplex eingefroren wird. Rekombinanter humaner Gewebefaktor (Dade Innovin Kat. B42.12-50), nach Angaben des Herstellers rekonstituiert, wird über 60 Minuten (2 ml/kg/h) in die venöse Kanüle infundiert. Unmittelbar nach dem Ende der Infusion wird eine 2-ml-Blutprobe entnommen, und Thrombozytenzahl, Wirkstoffkonzentration, Plasmafibrinogenkonzentration und TAT-Komplex werden wie oben bestimmt. Die Thrombozytenzahlbestimmung wird mit einem Coulter T540-Gerät zur Blutanalyse durchgeführt. Plasmafibrinogen- und TAT-Konzentrationen werden mit einem Gerinnungsassay (Sigma Cat. 880-B) bzw. einem TAT ELISA (Behring) bestimmt. Die Plasmakonzentration der Verbindung wird in einem Bioassay mit humanem Faktor Xa und einem chromogenen Substrat 52765 (Kabi) bestimmt, von einer Standardkurve extrapoliert (Fragmin) und als Anti-Faktor-Xa-Einheiten ausgedrückt. Die Daten werden wie folgt analysiert: gewebefaktorinduzierte Reduktionen in der Thrombozytenzahl werden unter Bezug auf die Thrombozytenzahl vor der Verabreichung der Dosen normalisiert, und die Wirksamkeit des Wirkstoffs wird als prozentuale Inhibierung der gewebefaktorinduzierten Thrombozytopenie verglichen mit den mit Vehikel behandelten Tieren ausgedrückt. Die Verbindungen sind aktiv, wenn die gewebefaktorinduzierte Thrombozytopenie (p < 0,05) in statistisch signifikanter Weise gehemmt ist.
  • e) ex-vivo-Assay auf Antikoagulationswirkung
  • Man verabreicht die Testverbindung intravenös oder oral an eine Gruppe von Alderley Park Wistar Ratten. Anschließend betäubt man die Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten, entnimmt Blut und führt PZ-Koagulationsassays analog den oben beschriebenen durch.
  • f) in-vivo-Messung antithrombotischer Wirkung
  • Analog der von Vogel et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399–410, beschriebenen Methode wird eine Thrombusbildung induziert. Eine Gruppe von Alderley Park Wistar Ratten wird betäubt, und die Vena cava wird operativ freigelegt. Die kollateralen Venen werden ligiert, und um die Vena cava inferior werden im Abstand von 0,7 cm zwei lose Nähte angebracht. Die Testverbindung wird intravenös oder oral verabreicht. Zu geeigneten Zeitpunkten wird anschließend Gewebethromboplastin (30 μl/kg) über die V. jugularis zugegeben, und 10 Sekunden später werden die beiden Nähte festgezogen, wodurch im ligierten Teil der V. cava Stasis induziert wird. Nach 10 Minuten wird das ligierte Gewebe herauspräpariert und der darin enthaltene Thrombus wird isoliert, abgetupft und gewogen.
  • Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel I bei den folgenden Konzentrationen bzw. Dosen in wenigstens einem der obigen Tests a) bis c) Wirkung:
    • Test a): IC50 (Faktor Xa) im Bereich von beispielsweise 0,001–0,1 μM;
    • Test b): IC50 (Thrombin) beispielsweise über 40 μM;
    • Test c): CT2 (PT) im Bereich von beispielsweise 0,1–40 μM.
  • Ein Merkmal der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein heterocyclisches Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für eine orale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; in einer für eine topische Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; in einer für eine nasale Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; in einer für eine vaginale oder rektale Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen; in einer für eine Anwendung durch Inhalation geeigneten Form, beispielsweise als feinteiliges Pulver wie z.B. ein Trockenpulver, eine mikrokristalline Form oder ein flüssiges Aerosol; in einer für eine sublinguale oder bukkale Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder in einer für eine parenterale Anwendung geeigneten Form (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravasaler Anwendung oder Anwendung durch Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, vorliegen. Im allgemeinen lassen sich die obengenannten Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Anwendung herkömmlicher Hilfsstoffe herstellen.
  • Die Menge an Wirkstoff (bei dem es sich um ein heterocyclisches Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt), die man mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zur Herstellung einer Einzeldosisform vereinigt, hängt notwendigerweise vom behandelten Wirt und dem gewählten Verabreichungsweg ab. So enthält beispielsweise eine zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmte Form im allgemeinen z.B. von 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff in einer Mischung mit entsprechenden, angemessenen Mengen an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-Prozent der gesamten Zusammensetzung ausmachen können. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg an Wirkstoff.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung eines heterocyclischen Derivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen bzw. tierischen Körpers bereitgestellt.
  • Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung eines solchen Wirkstoffs bei der Herstellung eines Medikaments zum/zur:
    • (i) Hervorrufen einer Faktor-Xa-hemmenden Wirkung;
    • (ii) Hervorrufen einer gerinnungshemmenden Wirkung;
    • (iii) Hervorrufen einer antithrombotischen Wirkung;
    • (iv) Behandlung einer durch Faktor Xa vermittelten Krankheit bzw. eines durch Faktor Xa vermittelten medizinischen Zustands;
    • (v) Behandlung einer durch Thrombose vermittelten Krankheit bzw. eines durch Thrombose vermittelten medizinischen Zustands;
    • (vi) Behandlung von Gerinnungsstörungen; und/oder
    • (vii) Behandlung von Thrombose oder Embolie mit einer durch Faktor Xa vermittelten Gerinnung
    ein.
  • Die Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren zum Hervorrufen einer wie oben definierten Wirkung bzw. zur Behandlung einer wie oben definierten Krankheit bzw. Erkrankung ein, bei dem man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter eine wirksame Menge eines wie oben definierten Wirkstoffs verabreicht.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke richtet sich naturgemäß nach Art und Schweregrad des medizinischen Zustands, dem Alter und Geschlecht des behandelten Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg, entsprechend gut bekannten medizinischen Prinzipien. Wie oben erwähnt eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung bzw. Prävention verschiedener medizinischer Erkrankungen, für die eine Antikoagulationstherapie angezeigt ist. Verwendet man eine Verbindung der Formel (I) für einen solchen Zweck, so wird man sie im allgemeinen so verabreichen, daß der Patient eine orale Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag erhält, die, falls erforderlich, in Teildosen verabreicht werden kann. Im allgemeinen wird man bei Anwendung der parenteralen Route niedrigere Dosen verabreichen; so wird man beispielsweise bei einer intravenösen Verabreichung im allgemeinen eine Dosis von beispielsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht/Tag verwenden. Von bevorzugten und besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen niedrigere Dosen verwendet, zum Beispiel eine Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Im allgemeinen würde ein bevorzugter Dosinbereich für die orale oder parenterale Verabeichung 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht/Tag betragen.
  • Wenngleich die Verbindungen der Formel (I) vor allem als therapeutische oder prophylaktische Mittel in Warmblütern einschließlich des Menschen von Nutzen sind, können sie sich auch überall dort als nützlich erweisen, wo es erforderlich ist, eine gerinnungshemmende Wirkung hervorzurufen, beispielsweise bei der ex-vivo-Lagerung von Vollblut oder bei der Entwicklung biologischer Tests für Verbindungen mit gerinnungshemmenden Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Einzeltherapie oder in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln wie einem thrombolytischen Mittel, beispielsweise einem Gewebeplasminogenaktivator oder Derivaten davon oder Streptokinase, verabreicht werden. Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise mit einem bekannten Thrombozytenaggregationshemmer (zum Beispiel Aspirin, einem Thromboxanantagonisten oder einem Thromboxansynthasehemmer), einem bekannten hypolipidämischen Mittel oder einem bekannten blutdrucksenkenden Mittel zu verabreichen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben:
    • (i) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise das erzielbare Maximum darstellen;
    • (ii) die Endprodukte zufriedenstellende Mikroanalysen zeigen und ihre Strukturen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) und massenspektrometrische Verfahren bestätigt wurden; wenn nicht anders angegeben, wurden zur Bestimmung der NMR-Spektraldaten CD3SOCD3-Lösungen der Endprodukte der Formel I verwendet; die chemischen Verschiebungen wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s, Singulett, d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett;
    • (iii) die Zwischenprodukte im allgemeinen nicht vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie, Infrarot (IR) oder NMR-Analyse überprüft wurde;
    • (iv) die Schmelzpunkte mit einem automatischen Schmelzpunktbestimmungsapparat von Mettler (SP 62) oder einem Ölbadapparat bestimmt wurden; die Schmelzpunkte der Endprodukte der Formel I wurden im allgemeinen nach Kristallisieren aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder in einer Mischung, bestimmt.
  • Beispiel 1
  • 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-imidazolyl)benzoyl]piperazin
  • Eine Lösung von 4-(4-Imidazolyl)benzoesäurehydrochlorid (225 mg, 1 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) wurde mit 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin (311 mg, 1 mmol), Triethylamin (0,14 ml, 1 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDAC, 230 mg, 1,2 mmol) versetzt, und die so erhaltene Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde mit Wasser (15 ml) versetzt und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man 390 mg eines farblosen Feststoffs erhielt.
  • Dieser wurde durch Flash-Chromatographie an Merck 9385-Kieselgel unter Verwendung von methanolhaltigem (7%) Dichlormethan aufgereinigt, was ein im wesentlichen reines Produkt lieferte. Dieses wurde aus Ethanol/Hexan umkristallisiert, wodurch man 1-(6-Chlornaphth-2-yl-sulfonyl)-4-[4-(2-imidazolyl)benzoyl]piperazin (339 mg, 70% Ausbeute) erhielt, Schmp. 159–161°C, 1H-NMR (d6DMSO) 3,0–3,1 ppm (breites s, 4H), 3,5–3,6 ppm (breites s, 4H), 7,3 ppm (d, 2H), 7,6–7,9 ppm (m, 6H), 8,2 ppm (d, 1H), 8,3 ppm (d, 2H), 8,5 ppm (s, 1H), das Spektrum enthielt auch von Ethanol (1 Moläq.) herrührende Signale; Mikroanalyse: gefunden C, 58,6; H, 5,1; N, 10,3%; C24H21N4O3ClS. 1,0 C2H6O. 0,25 H2O erfordert: C, 58,8; H, 5,2; N, 10,5%; MS (M+H)+ 481/483.
  • Das erforderliche 4-(4-Imidazolyl)benzoesäure-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. 4-(4-Imidazolyl)benzonitril (507 mg, 3,0 mmol) wurde in Salzsäure (3 ml einer 6 M Lösung) gelöst, und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 6 M Salzsäure gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(4-Imidazolyl)benzoesäure-hydrochlorid (576 mg, 85% Ausbeute) erhielt, 1H-NMR (d6DMSO) 8,0 ppm (m, 4H), 8,3 ppm (s, 1H), 9,2 ppm (s, 1H); MS (M+H)+ 189.
  • Das erforderliche 4-(4-Imidazolyl)benzonitril-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. 4-Cyanophenacylbromid (2,24 g, 10 mmol) wurde bei 210°C 2 Stunden lang in Formamid (15 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Wasser gegossen; dieses wurde basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 × 50 ml) extrahiert, was ein Rohprodukt lieferte (1,4 g). Dieses wurde durch Flash-Chromatographie an Merck 9385-Kieselgel unter Verwendung von methanolhaltigem (7,5%) Essigsäureethylester aufgereinigt, was ein im wesentlichen reines Produkt ergab. Dies wurde aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert, wodurch man 4-(4-Imidazolyl)benzonitril (932 mg, 55% Ausbeute) erhielt, Schmp. 164–167°C, 1H-NMR (d6DMSO) 7,7–7,9 ppm (m, 4H), 7,95 ppm (s, 1H und s, 1H); (M+H)+ 170.
  • Beispiel 2
  • 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-imidazolyl)benzyl]piperazin
  • Nach einer dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren exakt analogen Vorschrift wurde ausgehend von 4-(1-Tmidazolyl)benzoesäure-hydrochlorid und 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)piperazin 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin (444 mg, 85% Ausbeute) dargestellt, Schmp. 207–209°C (aus Ethanol/Hexan), 1H-NMR (d6DMSO) 3,0–3,2 ppm (breites s, 4H), 3,5–3,8 ppm (breites s, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,4 ppm (d, 2H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,75 ppm (s, 1H), 7,8 ppm (t, 2H), 8,2 ppm (t, 2H), 8,3 ppm (s, 1H), 8,4 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (s, 1H), das Spektrum enthielt auch von Ethanol (< 0,2 Moläq.) herrührende Signale; Mikroanalyse, gefunden: C, 55,0; H, 4,3; N, 10,4; S, 6,2%; C24H21N4O3BrS erfordert: C, 54,9; H, 4,0; N, 10,7; S, 6,1%; MS (M+H)+ 525/527.
  • Das erforderliche 4-(1-Imidazolyl)benzoesäure-Ausgangsmaterial läßt sich wie in J. Med. Chem. 33 1091 (1990) beschrieben darstellen.
  • Beispiel 3
  • 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-2-methylimidazol-4-yl)benzoyl]piperazin
  • Nach einer dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren exakt analogen Vorschrift wurde ausgehend von 4-(2-Methylimidazol-4-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 1-(6- Bromnaphth-2-ylsulfonyl)piperazin 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-methylimidazol-4-yl)benzoyl]piperazin (423 mg, 85% Ausbeute) dargestellt, Schmp. 215–216°C (aus Ethanol/Hexan), 1H-NMR (d6DMSO) 2,3 ppm (s, 3H), 3,0–3,2 ppm (breites s, 4H), 3,4–3,7 ppm (breites s, 4H), 7,2 ppm (d, 2H), 7,5 ppm (s, 1H), 7,7 ppm (d, 2H), 7,8 ppm (t, 2H), 8,2 ppm (t, 2H), 8,4 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (s, 1H), 11,8 ppm (breites s, 1H), das Spektrum enthielt auch von Ethanol (0,33 Moläq.) herrührende Signale; Mikroanalyse, gefunden: C, 55,4; H, 4,8; N, 9,9; S, 5,8%; C25H23N4O3BrS erfordert: C, 55,6; H, 4,5; N, 10,1; S, 5,8%; MS (M+1H)+ 539/541.
  • Das erforderliche 4-(2-Methylimidazol-4-yl)benzoesäure-Ausgangsmaterial wurde nach einer dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren exakt analogen Vorschrift ausgehend von 4-(2-Methylimidazol-4-yl)benzonitril dargestellt, wodurch man 4-(2-Methylimidazol-4-yl)benzoesäurehydrochlorid (913 mg, 94% Ausbeute) erhielt, 1H-NMR (d6DMSO) 2,6 ppm (s, 3H), 7,95 ppm (d, 2H), 8,05 ppm (d, 2H), 8,15 ppm (s, 1H); MS (M+H)+ 203.
  • Das erforderliche 4-(2-Methylimidazol-4-yl)benzonitril-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. 4-Cyanophenacylbromid (3,36 g, 15 mmol) und Acetamid (10 g) wurden 2 Stunden lang bei 180°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Wasser (50 ml) gegossen; die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert, was unerwünschte Nebenprodukte (1,98 g, vereinigte Extrakte und unlöslicher Rückstand) lieferte. Die wäßrige Fraktion wurde mit Natronlauge (20 ml einer 1 M Lösung) basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (1 × 100 ml und 2 × 50 ml) rückextrahiert, was das Produkt lieferte. Dieses wurde durch Verreiben mit heißem Essigsäureethylester gereinigt, wodurch man 4-(2-Methylimidazol-4-yl)benzonitril (838 mg, 31% Ausbeute) erhielt, Schmp. 240–241°C, 1H-NMR d6DMSO) 2,3 ppm (s, 3H), 7,7 ppm (s, 1H), 7,75 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 12,0 ppm (breites s, 1H); (M+H)+ 184.
  • Beispiel 4
  • 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-(4-(2-aminoimidazol-4-yl)benzoyl]piperazin
  • Eine Lösung von 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-t-butyloxycarbonylaminoimidazol-4-yl)benzoyl]piperazin (174 mg, 0,27 mmol) in Dichlormethan (1 ml) und Dioxan (4 ml) wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (4 ml einer 4M Lösung) versetzt und über Nacht gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, was ein Rohprodukt (163 mg) lieferte; dieses wurde aus Ethanol kristallisiert, wodurch man 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-aminoimidazol-4-yl)benzoyl]piperazin (120 mg, 77% Ausbeute) erhielt, Schmp. 274–275°C, 1H-NMR (d6DMSO) 3,0–3,1 ppm (breites s, 4H), 3,3–3,7 ppm (breites s, 4H), 7,35 ppm (d, 2H), 7,45 ppm (s, 3H), 7,65 ppm (d, 2H), 7,8 ppm (t, 2H), 8,2 ppm (t, 2H), 8,4 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (s, 1H); Mikroanalyse, gefunden: C, 48,8; H, 4,1; N, 11,8; S, 5,5%; C24H22N5O3BrS. 1,0 HCl. 0,5 H2O erfordert: C, 49,2; H, 4,1; N, 12,0; S, 5,5%; MS (M+H)+ 540/542.
  • Das erforderliche 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-t-butyloxycarbonylaminoimidazol-4-yl)benzoyl]piperazin-Ausgangsmaterial wurde nach einem dem in Beispiel 1 beschriebenen exakt analogen Kupplungsverfahren ausgehend von 4-(2-t-Butyloxycarbonylaminoimidazol-4-yl)benzoesäure und 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)piperazin dargestellt, wodurch man 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-t-butyloxycarbonylaminoimidazol-4-yl)benzoyl]piperazin als einen farblosen Feststoff erhielt (nach Verreiben mit heißem Ethanol) (248 mg, 40% Ausbeute), Schmp. 175–177°C, 1H-NMR (d6DMSO) 1,5 ppm (s, 9H), 3,0–3,1 ppm (breites s, 4H), 3,4–3,7 ppm (breites s, 4H), 6,6 ppm (s, 2H), 7,3 ppm (d, 2H), 7,4 ppm (s, 1H), 7,7 ppm (d, 2H), 7,8 ppm (t, 2H), 8,2 ppm (t, 2H), 8,4 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (s, 1H); MS (M+H)+ 640/642 (w), (M+H – 56)+ 584/585 (s), Verlust von C4H8.
  • Das erforderliche 4-(2-t-Butyloxycarbonylaminoimidazol-4-yl)benzoesäure-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. Eine gerührte Suspension von 4-(2-Aminoimidazol-2-yl)benzoesäure-hydrochlorid (484 mg, 2,02 mmol) in Triethylamin (3 ml) und Dimethylformamid (3 ml) wurde mit Di-t-butyldicarbonat (484 mg, 2,22 mmol) versetzt, und die Mischung wurde –72 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) versetzt; nach ~45 min Rühren wurde der auf diese Weise gebildete Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man 4-(2-t-Butyloxycarbonylaminoimidazol-4-yl)benzoesäure (524 mg, 86% Ausbeute) erhielt, Schmp. > 310°C,
    1H-NMR (d6DMSO) 1,5 ppm (s, 9H), 6,6 ppm (s, 2H), 7,5 ppm (s, 1H), 7,8–8,0 ppm (d, 2H und d, 2H); MS (M+H)– 302.
  • Das erforderliche 4-(2-Aminoimidazol-4-yl)benzoesäure-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. Eine Lösung von 4-(2-Acetylaminoimidazol-4-yl)benzonitril (540 mg, 2,39 mmol) wurde 16 Stunden lang bei Rückflußtemperatur in wäßriger Salzsäure (6 ml einer 6 M Lösung) gerührt. Die Lösung wurde auf 4°C abgekühlt und ~1 Stunde lang kristallisieren gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit wäßriger Salzsäure (6 M) gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(2-Aminoimidazol-4-yl)benzoesäure-hydrochlorid (534 mg, 93% Ausbeute) erhielt, Schmp. > 310°C, 1H-NMR (d6DMSO + D2O) 7,5 ppm (s, 1H), 7,7 ppm (d, 2H), 7,95 ppm (d, 2H); MS (M+H)– 204.
  • Das erforderliche 4-(2-Acetylaminaimidazol-4-yl)benzonitril-Ausgangsmaterial läßt sich nach einem Verfahren, das dem in J. Org. Chem. 59, 7299 (1994) beschriebenen exakt analog ist, ausgehend von 4-Cyanophenacylbromid und N-Acetylguanidin darstellen, Schmp. 269–271°C, 1H-NMR (d6DMSO) 2,05 ppm (s, 3H), 7,5 ppm (s, 1H), 7,75 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 11,2 ppm (breites s, 1H), 11,8 ppm (breites s, 1H); MS (M+H)+ 226.
  • Beispiel 5
  • 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-14-(1H-6-oxopyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin
  • Eine Lösung von 4-(1H-6-Oxopyridazin-3-yl)benzoesäure (216 mg, 1 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde mit 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin (311 mg, 1 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT, 184 mg, 1,2 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDAC, 230 mg, 1,2 mmol) versetzt, und die so erhaltene Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, was ein Rohprodukt (390 mg) lieferte. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie an einer Bondelute 10 g Kieselgelsäule unter Verwendung von methanolhaltigem (0–3%) Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, was ein im wesentlichen reines Produkt ergab. Dieses wurde mit Methanol verrieben, wodurch man 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1H-6-oxopyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin (231 mg, 45% Ausbeute) erhielt, 1H-NMR (d6DMSO) 2,8–3,2 ppm (breites s, 4H), 3,4–3,8 ppm (breites s, 4H), 6,95 ppm (d, 1H), 7,4 ppm (d, 2H), 7,5 ppm (dd, 1H), 7,55 ppm (m, 3H), 8,0 ppm (d, 1H), 8,15 ppm (d, 1H), 8,25 ppm (m, 2H), 8,5 ppm (s, 1H), 13,25 ppm (breites s, 1H); MS (M+H)+ 509/511.
  • Beispiel 6
  • Vorschrift A: Die Umsetzung wird auf eine Weise analog der in Beispiel 5 beschriebenen durchgeführt, wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden.
  • Vorschrift B: Eine Lösung von 1-(6-Chlornaphth-2-yl-sulfonyl)-4-[4-(1H-6-oxopyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin (510 mg, 1 mmol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde nacheinander mit Bromacetamid (152 mg, 5,5 mmol), Kaliumcarbonat (278 mg, 2 mmol) und Tetrabutylammoniumcarbonat (37 mg, 0,1 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, und der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man ein im wesentlichen reines Produkt (213 mg) erhielt (MH)+ 566/568 (1 × Cl), 1H-NMR (d6-DMSO) 3,15 ppm (s, 4H, unter H2O), 3,55 ppm (s, 4H), 3,73 ppm (s, 3H), 7,01 ppm (d, 1H), 7,41 ppm (d, 2H), 7,80 ppm (d, 2H), 7,76 ppm (d, 2H), 7,98 ppm (s, 1H), 8,15 ppm (d × d, 2H), 8,38 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (s, 1H).
  • Vorschrift B (Alternate Vorschrift): Erhielt man keinen Niederschlag, so wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an einer Jones FlashPack mit einer Bond Elut 20 g Kieselgelsäule unter Verwendung von methanolhaltigen (0–5% Gradient) Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, was ein im wesentlichen reines Produkt lieferte. Bei dem Ausgangsmaterial 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1H-6-oxopyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin handelt es sich um Beispiel 5.
  • Vorschrift C: In einem typischen Beispiel wurde ein Überschuß an Methylamingas (oder einem anderen entsprechenden Amin) zu einer Lösung von 1-(6- Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[(6-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazin (oder dem 2-Methylsulfonylpyrimidinylisomer) in THF oder einem ähnlichen geeigneten Lösungsmittel gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur gerührt, bis eine DC-Kontrolle zeigte, daß das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie aufgereinigt. Falls erforderlich wurde die so erhaltene freie Base in 2:1 Dichlormethan/Methanol (20 ml) gelöst und mit einem Überschuß an methanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt als einen nahezu farblosen Schaum erhielt, der sich kristallisieren ließ, typischerweise aus wäßrigem Ethanol.
  • In Fällen, in denen das 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[(6-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazin-Ausgangsmaterial (oder das 2-Methylsulfonylpyrimidinylisomer) mit einem Alkohol umgesetzt wird, verwendet man einen Überschuß an Alkohol-Ausgangsmaterial, entweder als Lösungsmittel oder in einem geeignten inerten Lösungsmittel, und eine Base (typischerweise setzt man einen geringen Überschuß an DBU zu). Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie aufgereinigt. Falls erforderlich wurde die so erhaltene freie Base in 2:1 Dichlormethan/Methanol (20 ml) gelöst und mit einem Überschuß an methanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt als einen nahezu farblosen Schaum erhielt, der sich kristallisieren ließ, typischerweise aus wäßrigem Ethanol.
  • Vorschrift D: Eine Lösung von 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-tert.-butyloxycarbonylaminomethylpyridyl) benzoyl]piperazin (90 mg, 1,45 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit ~4 M methanolhaltiger HCl (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels nach dem Filtrieren erhielt man 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-aminomethyl-pyridyl)benzoyl]piperazin (75 mg, 1,35 mmol).
  • Vorschrift E: Eine Lösung von 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(6-chlorpyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin (500 mg, 0,875 mmol) in DMPU (5 ml) wurde mit Hydrazin-hydrat (1 ml) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der so erhaltene Rückstand wurde kräftig 10 Minuten lang kräftig mit Wasser (5 ml) gerührt, filtriert und mit Wasser (10 ml) und dann Ethanol (10 ml) gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Umkehrphasen-HPLC an Kieselgel unter Verwendung von 10–90% Acetonitril/Wasser/0,1% Trifluoressigsäure als Laufmittel aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Isopropanol verrieben. Auf diese Weise erhielt man 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(6-hydrazinopyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin als einen hellgelben Feststoff (107 mg).
  • Das erforderliche 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(6-chlorpyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin wurde wie folgt dargestellt. Eine Lösung von 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1H-6-oxopyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin (1,0 g, 1,61 mmol) in Phosphoroxychlorid (5 ml) wurde mit trockenem Dimethylformamid (0,1 ml) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang auf 60°C erhitzt und dann auf zerstoßenes Eis gegossen und 30 Minuten lang kräftig gerührt. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem schmutzigweißen Rückstand eingedampft. Dieser Feststoff wurde in heißem Methanol (10 ml) gerührt und abkühlen gelassen, und das schmutzigweiße Produkt wurde abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1H-6-oxopyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin (620 mg).
  • Vorschrift F: Zu einer Lösung von 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[(2-tert.-butyloxypyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazin (120 mg, 0,213 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (0,24 ml einer ~4,5 M Lösung, 1,06 mmol) gegeben. Es bildete sich umgehend ein Niederschlag, und der Ansatz wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit Methanol verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[(2-hydroxypyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazinhydrochlorid als einen farblosen Feststoff erhielt.
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00420001
    wobei: A für einen Pyridazinylring steht, der durch ein, zwei oder drei Atome oder Gruppen ausgewählt aus Halogen, Oxo, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Hydroxy, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino und Amino-C1-4-alkyl substituiert ist; der 1,4-Phenylenring der Verbindungen der Formel I unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl, aus dem Substituenten -(CH2)nY1, wobei n für 0–4 steht und Y1 aus Hydroxy, Amino, Carboxy, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-Alkylamino, Pyrrolid-1-yl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Oxothiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, Benzamido, C1-4-Alkylsulfonamido und Phenylsulfonamido ausgewählt ist, aus dem Substituenten -(CH2)nY2, wobei n für 0–4 steht und Y2 aus Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl, Pyrrolid-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 1-Oxothiomorpholinocarbonyl, 1,1-Dioxothiomorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl, C1-4-Alkylsulfonamidocarbonyl, Phenylsulfonamidocarbonyl und Benzylsulfonamidocarbonyl ausgewählt ist, aus einem Substituenten der Formel -X3-L2-Y2, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON(L2-Y2), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L2-Y2) steht, L2 für C1-4-Alkylen steht, Y2 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, und aus einem Substituenten der Formel -X3-L3-Y1, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON(L3-Y1), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L3-Y1) steht, L3 für C2-4-Alkylen steht, Y1 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, substituiert ist, und wobei eine heterocyclische Gruppe in einem Substituenten des 1,4-Phenylenrings von Verbindungen der Formel I gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl trägt, und wobei eine Phenylgruppe in einem Substituenten am 1,4-Phenylenring von Verbindungen der Formel I gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy und C2-4-Alkinyloxy trägt; B für CH oder N steht; der B enthaltende heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Carboxy und C1-4-Alkoxycarbonyl oder einen der folgenden Reste: -(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR', -CO-R, -CO-NRR', -(CH2)n-CO-R und -(CH2)n-CO-NRR'; wobei n für 0, 1 oder 2, vorzugsweise für 1 oder 2, steht; R und R' unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Carboxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl ausgewählt sind oder, falls möglich, R und R' zusammen einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten (vorzugsweise gesättigten) heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy und Carboxy substituiert ist und der zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R und R' gebunden sind, 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, bilden können; E für Fluor, Chlor oder Brom steht; D und D' unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Oxo und Hydroxy ausgewählt sind; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei A für substituiertes 1-Pyridazinyl, substituiertes 3-Pyridazinyl oder substituiertes 4-Pyridazinyl steht.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2, wobei A für substituiertes 3-Pyridazinyl steht.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der 1,4-Phenylenring durch Carboxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkylcarbonyl substituiert ist.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der 1,4-Phenylenring unsubstituiert ist.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der B enthaltende heterocyclische Ring durch Oxo, Carboxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der B enthaltende heterocyclische Ring unsubstituiert ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit bzw. eines medizinischen Leidens, die bzw. das durch Faktor Xa vermittelt wird.
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