DE10153347A1

DE10153347A1 - Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen

Info

Publication number: DE10153347A1
Application number: DE10153347A
Authority: DE
Inventors: Helmut Heinrich Buschmann; Werner Guenter Englberger; Babette-Yvonne Koegel; Michael Przewosny; Michael Sattlegger; Hans Schick
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2001-10-29
Publication date: 2003-05-08
Also published as: EP1442021A1; US20040224980A1; WO2003037870A1; PL369829A1; CA2465306A1; MXPA04004090A; PE20030613A1; AR037250A1; HUP0401831A2; JP2005511567A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide, wie beispielsweise das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam. Als unerwünschte Begleiterscheinungen weisen sie jedoch unter anderem Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation sowie Toleranzentwicklung auf. Sie sind außerdem bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, wie sie insbesondere bei Tumorpatienten häufig auftreten, weniger wirksam.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln, vorzugsweise als pharmazeutische Wirkstoffe zur Schmerzbekämpfung, vorzugsweise von chronischen oder neuropathische Schmerzen, eignen und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie oder Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel oder AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhoe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie eingesetzt werden können.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Bereitstellung der substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I und deren Tautomere erreicht, wobei diese Verbindungen eine ausgeprägte analgetische Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere,

worin
R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest, wobei jeder der vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Etherbrücke gebunden sein kann, oder Wasserstoff, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe stehen oder R³ und R⁴ zusammen einen 5-7-gliedrigen Ring bilden können,
R⁵ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen Aryl- oder einen Heteroarylrest steht,
R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OR⁷ steht, wobei der Rest R⁷ nachstehende Bedeutung hat,
R⁷ für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-6-Rest steht,
A für eine Brücke mit einer der folgenden Formeln steht: -(CH₂)₃-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂COO-, -CH₂CONH-, -(CH₂)₂O(CH₂)_pCO-, -(CH₂)₂O-, -(CH₂)₂NR^1'- steht, worin p für 0 oder 1 steht, R^1' die nachstehend angegebene Bedeutung hat und die Bindung zum Rest X immer zuletzt genannt ist und wobei die Bindung der Reste X¹⁷ und X¹⁸ nur über die drei zuerst genannten Brücken möglich ist,
und X für einen der folgenden Reste der allgemeinen Formeln X¹ bis X¹⁸ steht, worin der Strich die Bindung zur Brücke A symbolisiert und

worin
R^1' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R^2' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether- oder SO₂-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR^1' ₂ steht, wobei die beiden Reste R^1' gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
R^3' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether- oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxygruppe steht,
R^4' für Wasserstoff, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- oder Heteroarylrest mindestens einen Substituenten R^2' mit der vorstehenden Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff aufweisen kann,
R^5' für einen Rest der Formel -NR^6' ₂ steht, wobei die beiden Reste R^6' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder zusammen einen 3-7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder Stickstoff als Ringatom enthalten kann, wobei der Stickstoff einen Substituenten R^10' mit der nachstehenden Bedeutung aufweisen kann,
R^6' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-6-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R^7' für einen Cyano-, Amid- oder Carbonsäure-Rest steht,
R^8' für einen Rest der Formel -NR^9' ₂ steht, wobei die beiden Reste R^9' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder zusammen einen 3-7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder Stickstoff als Ringatom enthalten kann,
R^9' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten aliphatischen C_1-10-Rest steht,
R^10' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht,
sowie q für 0, 1, 2, 3 steht,
in Form ihrer Diastereomere, reinen Enantiomere, Racemate und nichtracemischen Gemische der Enantiomere sowie in Form entsprechender Basen, Salze und Solvate.
Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gegeben, wenn R⁵ für Wasserstoff und/oder R⁶ für eine Hydroxygruppe steht. Im folgenden wird auf diese möglichen Tautomere Bezug genommen.
Bevorzugt sind substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formei I und deren Tautomere, worin R² und R³, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest oder ein Halogen und R¹ und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest stehen.
Besonders bevorzugt sind substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R² und R³ jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R¹ und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen.
Bevorzugt sind auch substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R³ für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest oder ein Halogen und R¹, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest stehen.
Besonders bevorzugt sind auch substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R³ für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R¹, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen.
Bevorzugt sind auch substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R¹ und R³, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest oder ein Halogen und R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C^1-3-Rest und R-6 für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest stehen.
Besonders bevorzugt sind auch substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R¹ und R³ jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen.
Bevorzugt sind ferner substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin A für eine Brücke der folgenden Formel steht: -CH₂CONH-.
Bevorzugt sind ferner substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin X für einen Rest der folgenden Formel steht.
Besonders bevorzugt sind die folgenden substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere:
2'-(7-Chloro-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N- dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid,
2'-(7-Chloro-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N- dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid
in Form ihrer Diastereomere, reinen Enantiomere, Racemate, und nichtracemischen Gemische der Enantiomere sowie in Form ihrer entsprechenden Basen, ihrer entsprechenden Salze und ihrer entsprechenden Solvate.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I und deren Tautomere, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) einen gegebenenfalls substituierten 2-Aminobenzoesäuremethyl- oder -ethylester der Formel (1), worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppe, steht,

mit Bernsteinsäurealkylesterchlorid der Formel (2), worin R' für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und R^x für ein Chlor oder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, steht,

unter geeigneten Reaktionsbedingungen, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das gebildete gegebenenfalls substituierte N-(2-Carbomethoxyphenyl)bernsteinsäurealkylesteramid der Formel (3), worin R, R', R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
B) ein gegebenenfalls substituiertes N-(2- Carbomethoxyphenyl)bernsteinsäurealkylesteramid der Formel (3) in Gegenwart von Kalium-tert-butanolat in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls den gebildeten gegebenenfalls substituierten 5-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-carbonsäurealkylester der Formel (4), worin R', R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
C) einen gegebenenfalls substituierten 5-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzo[b]azepin-4-carbonsäurealkylester der Formel (4) mit einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, umsetzt und anschließend aufreinigt und gegebenenfalls die gebildete gegebenenfalls substituierte 2'-(4-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure der Formel (5), worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
D) gegebenenfalls eine gegebenenfalls substituierte 2'-(4-Hydroxy-2-oxo- 1,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure der Formel (5) derivatisiert und die Hydroxygruppe in 4-Position in den Rest R⁶, der die vorstehend genannte Bedeutung hat, umwandelt, dadurch daß man eine Verbindung der Formel (5) zur Einführung einer Ethergruppe in 4-Position mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, umsetzt und dabei die Hydroxygruppe in 4-Position verethert und die Carbonsäuregruppe verestert und anschließend den Ester mit Hilfe einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, verseift, und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel Y-COOH, die auch die Verbindung der Formel (5) mit einschließt und wobei Y für den folgenden Rest steht,

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Strich die Bindung zur Carbonsäuregruppe symbolisiert, reinigt,
E) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel Y-COOH, worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, derivatisiert, dadurch daß man
- a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel Y-CH₂-OH reduziert,
- b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel Y-CHO reduziert oder
- c) einen Alkohol der Formel Y-CH₂-OH gemäß a) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PBr₃ oder Ph₃PBr₂, zu dem entsprechenden Bromid der Formel Y-CH₂-Br umsetzt
und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
F) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X¹-R", worin X¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und R" für eine funktionelle Gruppe, herstellt, dadurch daß man
- a) 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal, 4-Aminocyclohexan-1-onethylenketal oder 4-Oxocyclohexancarbonsäure mit Magnesium und einem bromierten oder chlorierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise trockenen Diethylether, bei erhöhter Temperatur zu dem Kupplungsprodukt umsetzt und anschließend gegebenenfalls das Ketal durch Umsetzung mit Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, spaltet, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X^1a=O, X^1a-NHR^1' oder X^1a-CO₂H, worin X^1a für einen Rest der Formel X^1a steht und R¹, R² und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Strich die Bindung zum Rest =O, -NHR^1' oder -CO₂H symbolisiert, reinigt,
- b) gegebenenfalls ein Keton der Formel X^1a=O in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel X^1a-OH umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
- c) gegebenenfalls ein Keton der Formel X^1a=O unter Stickstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zunächst mit Ammoniumtrifluoracetat und anschließend mit Eisessig und Natriumtriacetoxyborhydrid zu dem entsprechenden Amin der Formel X^1a-NH₂ umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
- d) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel X^1a-CO₂H durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Überführen in das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid aktiviert, mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, umsetzt und anschließend mit Wasser behandelt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X^1a-CO-CH₂-OH reinigt,
- e) gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes in dem Rest X^1a in Wasserstoff, ein Halogen, eine Ether-, Ester-, Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe umwandelt, dadurch daß man
- f) α) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-d) zur Einführung einer Ethergruppe mit einer Alkylverbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid oder in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid, oder mit einem Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung in Diethylether, oder mit einer Aryl- oder Heteroarylverbindung in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin umsetzt,
- g) β) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-d) zur Einführung eines Halogens mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit POCl₃ in Dimethylformamid, mit PPh₃/Cl₂, mit PPh₃/Br₂, mit Triphenylphosphin/n-Chlorsuccinimid oder mit HCl/ZnCl₂, umsetzt,
- h) γ) eine Verbindung aus Schritt β) zur Einführung eines Wasserstoffs mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt,
- i) δ) eine Verbindung aus Schritt β) zur Einführung einer Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einer Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylbordihydroxid-Verbindung in Gegenwart von Palladium(II)acetat und Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Dimethylformamid/Wasser-Gemisch, umsetzt oder
- j) ε) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-d) zur Einführung einer Estergruppe mit einem Carbonsäurechlorid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt
und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel X¹-R", worin X¹ für die Formel X' steht

und R", R^2' und R^3' die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
G) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X-R", worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat und R" für eine funktionelle Gruppe steht, derivatisiert, dadurch daß man
- a) ein Keton der Formel X=O 1) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me₃S⁺BF₄ ^- zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X-CHO umsetzt,
- b) einen Aldehyd der Formel X-CHO gemäß a) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanol/Wasser- Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol X-CH₂-OH umsetzt,
- c) einen Alkohol X-CH₂-OH gemäß b) oder der Formel X-OH mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X-CH₂-Br bzw. X-Br umsetzt,
- d) ein Bromid der Formel X-CH₂-Br gemäß c) mit einem Phosphin der Formel PR'''₃, worin R''' für einen organischen Rest steht, vorzugsweise für einen Phenylrest, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Ether, Tetrahydrofuran oder Aceton, unter Kühlung und Schutzgas zu dem entsprechenden Phosphoniumsalz R'''₃P⁺-CHX^- umsetzt,
- e) ein Bromid der Formel X-CH₂-Br gemäß c) mit einem Phosphit der Formel HP(O)(OR^IV)₂, worin R^IV für einen organischen Rest steht, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 200°C, zu dem entsprechenden Phosphonat (R^IVO)₂P(O)-CH₂-X umsetzt
und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
H) eine Verbindung aus dem Schritt D) oder E), worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X-R" oder einer Verbindung aus dem Schritt F) oder G), worin X und R" die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt, dadurch daß man
- a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Amin der Formel X-NH₂ in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1- Hydroxybenzotriazol und N-Methylmorphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Amidbrücke umsetzt,
- b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Alkohol der Formel X-OH in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Esterbrücke umsetzt, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Methylimidazol und 1-(Mesitylen-2'- sulfonyl)-3-nitro-1,2,4-triazol in Tetrahydrofuran oder in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N- Methylmorphin in Dimethylformamid,
- c) ein Bromid der Formel Y-CH₂-Br mit einer Verbindung der Formel X-CO(CH₂)_p-OH, worin p die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Brücke der Formel -CO(CH₂)_p-O-CH₂- umsetzt,
- d) einen Alkohol der Formel Y-CH₂-OH mit einem Bromid der Formel X-Br unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt,
- e) ein Bromid der Formel Y-CH₂-Br mit einem Alkohol der Formel X-OH unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt,
- f) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Amin der Formel X-NHR^1' in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 1,2- Dichlorethan, unter Ausbildung einer Aminobrücke umsetzt,
- g) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphoniumsalz R'''₃P⁺-CHX^-, worin R''' die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethanolat in einem Gemisch aus Hexan, Diethylether und/oder Diisopropylether oder in Gegenwart von Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt oder
- h) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphonat der Formel (R^IVO)₂P(O)-CH₂-X, worin R^IV die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Natriummethanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert- butylat oder einem Lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsufoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran, unter Ausbildung einer -CH=CH- Brücke umsetzt und
- i) gegebenenfalls die -CH=CH-Brücke aus dem Schritt g) oder h) durch Wasserstoff, vorzugsweise bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zu 100 bar, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Übergangsmetallen oder Übergangsmetallverbindungen, vorzugsweise Palladium oder seine Salze, Rhodium oder seine Komplexe, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C unter Ausbildung einer -CH₂-CH₂-Brücke hydriert
und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt.

Die zum Einsatz kommenden Lösungsmittel und Umsetzungsbedingungen entsprechen den für diese Typen von Reaktionen üblichen Lösungsmitteln und Umsetzungsbedingungen.
Die verwendeten Ausgangsverbindungen zum Aufbau des 1H-Chinolin-2-on-Gerüstes Bernsteinsäurealkylesterchloride der Formel (2) und gegebenenfalls substituierte 2-Aminobenzoesäurealkylester der Formel (1) sind am Markt erhältlich.
Die Umsetzung von Bernsteinsäurealkylesterchloriden und 2- Aminobenzoesäurealkylestern zur Vorstufe des Benzo[b]azepin-2-on-Gerüstes ist dem Fachmann als Schotten-Baumann-Reaktion aus der Literatur bekannt. Die Reaktion, die zum Ringschluß führt, ist aus H. B. MacPhillamy et al. Journal of the American Chemical Society, 80, 2172 (1958) und der darin zitierten Literatur bekannt. Die Ringverengungsreaktion zum 1H-Chinolin-2-on-Gerüst ist aus Geissmann et al. Journal of Organic Chemistry, 24, 41 (1959) und der darin zitierten Literatur bekannt.
Gegebenenfalls erfolgt eine Alkylierung der Hydroxygruppe in 4-Position. Die Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden und sind aus R. M. Bowman et al. Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); C. G. Neville et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Amt et al. Chemische Berichte, 86, 951 (1953) und der darin zitierten Literatur bekannt.
Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktionellen Gruppen zur Verknüpfung des 1H-Chinolin-2-on-Gerüstes über die Brücke A mit dem Rest X einführen. Die Umsetzungen sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Reduktion von Carbonsäuren zu Alkoholen aus O. Vogl, M. Pöhm, Monatsh. Chem. 83, 541 (1952); A. K. Saund, N. K. Mathur; Ind. J. Chem. 9, 936 (1971), die Reduktion von Carbonsäuren zu Aldehyden aus A. Ito, R. Takahashi, Y. Baba; Chem. Pharm. Bull. 23, 3081 (1975); E. Winterfeld; Synthesis (1975), 617; H. Khatri, C. H. Stammer; J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1979), 79; D. H. Rich, E. T. O. Sun; J. Med. Chem. 23, 27 (1980), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977).
Die Ausgangsverbindungen zur Synthese von Verbindungen mit dem Rest X¹, 1,4-Cyclohexandionmonoethylketal, 4-Oxocyclohexancarbonsäure und 4-Aminocyclohexan-1-onethylketal, sind bekannt. 1,4-Cyclohexandionmonoethylketal und 4-Oxocyclohexancarbonsäure sind am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gewonnen werden. 4-Aminocyclohexan-1-onethylketal ist aus H.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990) und M. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41, 1971 (1993) bekannt.
Die Umsetzungen zur Synthese von Verbindungen X¹-R^II erfolgen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden. Die Umsetzung eines Cyclohexanons mit einen chlorierten oder bromierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten ist aus Chem. Ber. 68, 1068 (1935), An. Quim. 64, 607 (1968) und Indian J. Biochem. 5, 79 (1968) bekannt.
Gegebenenfalls erfolgt eine Veränderung oder ein Austausch der Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes im Rest X¹. Die Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Alkylierung der Hydroxygruppe aus R. M. Bowman et al. Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); C. G. Neville et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Amt et al. Chemische Berichte, 86, 951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52, 4665 (1987) und Tetrahedron 35, 2169 (1979), die Arylierung oder Heteroarylierung der Hydroxygruppe aus Journal of the American Chemical Society, 107, 3891 (1985), die Einführung eines Halogens aus Journal of the American Chemical Society, 76, 6073 (1954) und Journal of the American Chemical Society, 86, 964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106, 3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954) und Synthesis, 746 (1980), die Einführung eines Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrestes aus A. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15, 178 (1982); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57, 1749 (1985); A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419 (1991), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213 (1994), die Umwandlung von Chloriden zu Alkanen aus Journal of Organic Chemistry, 23, 1938 (1958), die Veresterung der Hydroxygruppe aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970).
Verbindungen mit Resten, die unter die allgemeinen Reste X²-X¹⁸ fallen, sind aus der folgenden Literatur bekannt: X² und X⁵ aus den deutschen Patentanmeldung P 32 17 639, X⁴ aus D. Lednicer, J. Med. Chem., 15, 1235 (1972), X³ und X⁵ aus der deutschen Patentanmeldung P 195 25 137, X⁷ und X¹⁰ und X¹⁴ aus E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann; Analgesics and Antipyretics; in: J. E. Bailey (Ed.); Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Edition, Wiley-VCH, Weinheim und A. F. Casy, R. T. Parfitt; Opioid Analgesics, Plenum Press, New York, X⁸ aus Forsyth, J. Chem. Soc., 127, 1666 (1925) und P. A. Grieco, J. Org. Chem., 55, 2271 (1990), X⁹ aus Shui, Synth. Commun., 27, 175 (1997), Balsamo, Chim. Ind. (Milan), 58, 519 (1976), Iselin, Helv. Chim. Acta, 37, 178 (1954), X¹⁶ aus den deutschen Patentanmeldungen P 1 013 56 366 und P 1 013 56 374, X¹⁷ aus S.-H. Zkao, Tetrahedron Letters, 37, 4463 (1996); M. Nishiyama, Tetrahedron Letters, 39, 617 (1998); Jain, J. Med. Chem., 10, 812 (1967), X¹⁸ aus der US-amerikanischen Patentanmeldung US 3041344 und von de Westeringh, J. Med. Chem., 7, 619 (1964). X¹⁵ ist als Metamizol in der Literatur bekannt und am Markt erhältlich.
Aus der Literatur sind Verbindungen X-OH, X-NHR^1', X-CO(CH₂)_pOH und X=O bekannt oder sie können aus bekannten, am Markt erhältlichen Verbindungen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden oder nach Methoden, wie sie in der deutschen Patentanmeldung P 1 004 94 811 beschrieben sind, hergestellt werden.
Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktionellen Gruppen zur Verknüpfung des Restes X mit dem 1H-Chinolin-2-on-Gerüst über die Brücke A einführen. Diese Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Umsetzung von Ketonen zu um ein Kohlenstoff verlängerten Aldehyden aus der deutschen Patentanmeldung P 1 004 94 811; J. Nat. Prod. 44, 557 (1981) und Synth. Commun. 12, 613 (1982), die Reduktion von Aldehyden zu Alkoholen aus der deutschen Patentanmeldung P 1 004 94 811 und Chem. Commun. 535 (1975), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977), die Darstellung der Phosphonate und der Phosphoniumsalze ist aus M. Schlosser, Top. Stereochem. 5, 1 (1970); R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ. 55, 813 (1978); G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H. J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) und L. Horner, H. Hoffmann, H. G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B. A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A. K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981).
Die Verknüpfung des Restes X mit dem 1H-Chinolin-2-on-Gerüst über die Brücke A kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und ist aus der folgenden Literatur und der jeweils darin zitierten Literatur bekannt: die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen oder Aminen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970), die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen in Gegenwart von 1-(Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1,2,4-triazol aus Tetrahedron 36, 3075 (1980), die Veretherung aus Tetrahedron 35, 2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21; Synthesis, 434 (1974); J. Org. Chem. 52, 4665 (1987), die reduktive Aminierung aus Org. React. 3, 174 (1948); J. Am. Chem. Soc. 91, 3996 (1969); Org. Prep. Proced. Int. 11, 201 (1979); Org. Prep. Proced. Int. 17, 317 (1985), die Wittig- oder Wittig-Horner-Emmons-Reaktion aus G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H. J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) und L. Horner, H. Hoffmann, H. G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang; J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B. A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A. K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981) und die Hydrierung aus Synthesis (1978), 329; J. Org. Chem. 34, 3684 (1969); J. Am. Chem. Soc. 91, 2579 (1969).
Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Die erfindungsgemäßen substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere können sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form einer Salze isoliert werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere können durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere können durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere als freie Basen mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) in die entsprechenden Hydrochloride überführt werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere können mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z. B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1H-Chiriolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formeln I und deren Tautomere nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomere sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formeln I und deren Tautomere oder deren entsprechende physiologisch verträgliche Salze chiral sind, können sie in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren, ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorliegen.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder neuropathische Schmerzen, und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie oder Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel oder AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhoe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie.
Die Verwendung wenigstens einer substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder ihrer Tautomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder neuropathische Schmerzen, und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie oder Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel oder AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhoe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder ihrer Tautomeren enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und deren Tautomere auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in A. R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomere kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung.
Üblicherweise werden 0.005 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomer appliziert.
Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinoninduzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)) durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der getesteten Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhielten.
Die Verbindungen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die Hemmung der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:

Beispiele

Die Ausbeuten der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen wurden nicht optimiert.

Beispiel 1

2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid

1. Schritt

Darstellung von N-(2-Carbomethoxy-5-chlorphenyl)bernsteinsäuremethylesteramid
Die N-Acylierung von 2-Amino-4-chlorobenzoesäuremethylester mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid in Pyridin führte in einer Ausbeute von 90% zu N-(2-Carbomethoxy-5-chlorphenyl)bernsteinsäuremethylesteramid. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 95-96°C.

2. Schritt

Darstellung von 8-Chlor-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin-4- carbonsäuremethylester
30 g N-(2-Carbomethoxy-5-chlorphenyl)bernsteinsäuremethylesteramid wurden mit Kalium-tert-butanolat als Base in THF zu 8-Chlor-5-hydroxy-2-oxo-2,3- dihydro-1H-benzo[b]azepin-4-carbonsäuremethylester umgesetzt. Die Ausbeute betrug 40%. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 230-235°C.

3. Schritt

Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure
20 g 8-Chlor-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin-4- carbonsäuremethylester wurden mit wäßriger Kalilauge in Methanol umgesetzt. Der Ansatz wurde dabei 6 h auf Siedetemperatur erhitzt. Die Ausbeute an 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure betrug 80%. Der Zersetzungspunkt der Verbindung lag bei 350°C.

4. Schritt

Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"- (N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m- methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid
3 mmol 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure wurden mit 3 mmol 4-Amino-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-1-(m- methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol in DMF in Gegenwart von N-Methylmorpholin, Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol zu 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"- (m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid umgesetzt. Die Ausbeute betrug 48%. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag höher als 330°C.

Beispiel 2

2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid

Die Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3- (N,N-dimethylaminomethyl)-4-hydroxy-4-(m- methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid erfolgte bis zum 3. Schritt analog zu Beispiel 1.

4. Schritt

Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3- yl)essigsäuremethylester
2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure wurde bei 0°C in Diethylether mit einem Überschuß an Diazomethan zu 2'-(7-Chlor-4-methoxy- 2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäuremethylester umgesetzt. Die Ausbeute betrug 75%. Der Schmelzpunkt lag bei 198-200°C.

5. Schritt

Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3- yl)essigsäure
Die Verseifung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3- yl)essigsäuremethylester in methanolischer Kalilauge bei 20°C gelang in 95%-iger Ausbeute. Der Schmelzpunkt von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1,2- dihydrochinolin-3-yl)essigsäure lag bei 247-251°C.

6. Schritt

Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"- (N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m- methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid
Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 1. Die Ausbeute betrug 56%. Der Schmelzpunkt von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"- (N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m- methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid lag bei 147-150°C.

Pharmakologische Untersuchungen

Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus

Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde nach obenstehend beschriebenen Phenylchinoninduzierten Writhing an der Maus durchgeführt.
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung. Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1

Claims

1. Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere,

worin
R¹, R², R³ und R⁴, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest, wobei jeder der vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Etherbrücke gebunden sein kann, oder Wasserstoff, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe stehen oder R³ und R⁴ zusammen einen 5-7-gliedrigen Ring bilden können,
R⁵ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen Aryl- oder einen Heteroarylrest steht,
R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OR⁷ steht, wobei der Rest R⁷ nachstehende Bedeutung hat,
R⁷ für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-6-Rest steht,
A für eine Brücke mit einer der folgenden Formeln steht: -(CH₂)₃-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂COO-, -CH₂CONH-, -(CH₂)₂O(CH₂)_pCO-, -(CH₂)₂O-, -(CH₂)₂NR^1'- steht, worin p für 0 oder 1 steht, R^1' die nachstehend angegebene Bedeutung hat und die Bindung zum Rest X immer zuletzt genannt ist und wobei die Bindung der Reste X¹⁷ und X¹⁸ nur über die drei zuerst genannten Brücken möglich ist, und
X für einen der folgenden Reste der allgemeinen Formeln X¹ bis X¹⁸ steht, worin der Strich die Bindung zur Brücke A symbolisiert und

worin
R^1' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R^2' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether- oder SO₂-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR^1' ₂ steht, wobei die beiden Reste R^1' gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
R^3' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether- oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxygruppe steht,
R^4' für Wasserstoff, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- oder Heteroarylrest mindestens einen Substituenten R^2' mit der vorstehenden Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff aufweisen kann,
R^5' für einen Rest der Formel -NR^6' ₂ steht, wobei die beiden Reste R^6' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder zusammen einen 3-7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder Stickstoff als Ringatom enthalten kann, wobei der Stickstoff einen Substituenten R^10' mit der nachstehenden Bedeutung aufweisen kann,
R^6' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-6-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C_3-7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R^7' für einen Cyano-, Amid- oder Carbonsäure-Rest steht,
R^8' für einen Rest der Formel -NR^9' ₂ steht, wobei die beiden Reste R^9' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder zusammen einen 3-7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder Stickstoff als Ringatom enthalten kann,
R^9' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten aliphatischen C_1-10-Rest steht,
R^10' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-10-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht,
sowie q für 0, 1, 2, 3 steht,
in Form ihrer Diastereomere, reinen Enantiomere, Racemate und nichtracemischen Gemische der Enantiomere sowie in Form entsprechender Basen, Salze und Solvate.

2. Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest oder ein Halogen und R¹ und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest stehen.

3. Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R¹ und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen.

4. Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest oder ein Halogen und R¹, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest stehen.

5. Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R¹, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen.

6. Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R³, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest oder ein Halogen und R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_1-3-Rest stehen.

7. Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R³ jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen.

8. Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine Brücke einer der folgenden Formel steht: -CH₂-CONH-.

9. Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß X für einen Rest der folgenden Formel steht:

10. Eine substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindung gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1,2- dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m- methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid, 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1,2- dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m- methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid in Form ihres Diastereomeren, reinen Enantiomeren, Racemats und nichtracemischen Gemisches der Enantiomere sowie in Form ihrer entsprechenden Base, ihres entsprechenden Salzes und ihres entsprechenden Solvats.

11. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß es man

A) einen gegebenenfalls substituierten 2-Aminobenzoesäuremethyl- oder -ethylester der Formel (1), worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ dieselbe Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1-7 haben und R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, steht,

mit Bernsteinsäurealkylesterchlorid der Formel (2), worin R' für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und R^x für ein Chlor oder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, steht,

unter geeigneten Reaktionsbedingungen, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das gebildete gegebenenfalls substituierte N-(2- Carbomethoxyphenyl)bernsteinsäurealkylesteramid der Formel (3), worin R, R', R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,

B) ein gegebenenfalls substituiertes N-(2- Carbomethoxyphenyl)bernsteinsäurealkylesteramid der Formel (3) in Gegenwart von Kalium-tert-butanolat in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls den gebildeten gegebenenfalls substituierten 5-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin-4- carbonsäurealkylester der Formel (4), worin R', R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,

C) einen gegebenenfalls substituierten 5-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-carbonsäurealkylester der Formel (4) mit einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, umsetzt und anschließend aufreinigt und gegebenenfalls die gebildete gegebenenfalls substituierte 2'-(4-Hydroxy-2-oxo-1,2- dihydrochinolin-3-yl)essigsäure der Formel (5), worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,

D) gegebenenfalls eine gegebenenfalls substituierte 2'-(4-Hydroxy-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure der Formel (5) derivatisiert und die Hydroxygruppe in 4-Position in den Rest R⁶, der dieselbe Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1-7 hat, umwandelt, dadurch daß man eine Verbindung der Formel (5) zur Einführung einer Ethergruppe in 4-Position mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, umsetzt und dabei die Hydroxygruppe in 4-Position verethert und die Carbonsäuregruppe verestert und anschließend den Ester mit Hilfe einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, verseift, und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel Y-COOH, die auch die Verbindung der Formel (5) mit einschließt und wobei Y für den folgenden Rest steht,

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ dieselbe Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1-7 haben und der Strich die Bindung zur Carbonsäuregruppe symbolisiert, reinigt,

E) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel Y-COOH, worin Y die in Anspruch 1 oder 9 genannte Bedeutung hat, derivatisiert, dadurch daß man

a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel Y-CH₂-OH reduziert,

b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel Y-CHO reduziert oder

c) einen Alkohol der Formel Y-CH₂-OH gemäß a) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PBr₃ oder Ph₃PBr₂, zu dem entsprechenden Bromid der Formel Y-CH₂-Br umsetzt

und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,

F) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X-R", worin X die Anspruch 1 oder 9 genannte Bedeutung hat und R" für eine funktionelle Gruppe steht, derivatisiert, dadurch daß man

a) ein Keton der Formel X=O 1) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me₃S⁺BF₄ ^- zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X-CHO umsetzt,

b) einen Aldehyd der Formel X-CHO gemäß a) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanol/Wasser-Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol X-CH₂-OH umsetzt,

c) einen Alkohol X-CH₂-OH gemäß b) oder der Formel X-OH mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X-CH₂-Br bzw. X-Br umsetzt,

d) ein Bromid der Formel X-CH₂-Br gemäß c) mit einem Phosphin der Formel PR'''₃, worin R''' für einen organischen Rest steht, vorzugsweise für einen Phenylrest, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Ether, Tetrahydrofuran oder Aceton, unter Kühlung und Schutzgas zu dem entsprechenden Phosphoniumsalz R'''₃P⁺-CHX^- umsetzt,

e) ein Bromid der Formel X-CH₂-Br gemäß c) mit einem Phosphit der Formel HP(O)(OR^IV)₂, worin R^IV für einen organischen Rest steht, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 200°C, zu dem entsprechenden Phosphonat (R^IVO)₂P(O)-CH₂-X umsetzt

und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,

G) eine Verbindung aus dem Schritt D) oder E), worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X-R" einer Verbindung aus dem Schritt F), worin X und R" die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt, dadurch daß man

a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Amin der Formel X-NH₂ in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N- Methylmorphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Amidbrücke umsetzt,

b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Alkohol der Formel X-OH in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Esterbrücke umsetzt, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Methylimidazol und 1-(Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1,2,4-triazol in Tetrahydrofuran oder in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N- Methylmorphin in Dimethylformamid,

c) ein Bromid der Formel Y-CH₂-Br mit einer Verbindung der Formel X-CO(CH₂)_p-OH, worin p die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Brücke der Formel -CO(CH₂)_p-O-CH₂- umsetzt,

d) einen Alkohol der Formel Y-CH₂-OH mit einem Bromid der Formel X-Br unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt,

e) ein Bromid der Formel Y-CH₂-Br mit einem Alkohol der Formel X-OH unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt,

f) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Amin der Formel X-NHR^1' in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 1,2-Dichlorethan, unter Ausbildung einer Aminobrücke umsetzt,

g) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphoniumsalz R'''₃P⁺-CHX^-, worin R''' die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethanolat in einem Gemisch aus Hexan, Diethylether und/oder Diisopropylether oder in Gegenwart von Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt oder

h) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphonat der Formel (R^IVO)₂P(O)-CH₂-X, worin R^IV die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Natriummethanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsufoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt und

i) gegebenenfalls die -CH=CH-Brücke aus dem Schritt g) oder h) durch Wasserstoff, vorzugsweise bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zu 100 bar, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Übergangsmetallen oder Übergangsmetallverbindungen, vorzugsweise Palladium oder seine Salze, Rhodium oder seine Komplexe, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C unter Ausbildung einer -CH₂-CH₂-Brücke hydriert

und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt.

12. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1H-Chinolin-2-on- Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-0 und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.

13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Bekämpfung von Schmerz.

14. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Bekämpfung von chronischem Schmerz.

15. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Bekämpfung von neuropathischem Schmerz.

16. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington.

17. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall.

18. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebraler Ischämie.

19. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebralem Infarkt.

20. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Hirnödem.

21. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise der Hypoxie oder Anoxie.

22. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Epilepsie.

23. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Schizophrenie.

24. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel.

25. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von AIDS-Demens.

26. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe des Tourette-Syndroms.

27. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Encephalomyelitis.

28. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von perinataler Asphyxie.

29. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Tinnitus.

30. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne.

31. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen.

32. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen.

33. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von seelischen Erkrankungen.

34. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Harninkontinenz.

35. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Juckreiz.

36. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Diarrhoe.

37. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Anxiolyse.

38. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Anästhesie.

39. Verwendung wenigstens einer substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerz, vorzugsweise chronischem oder neuropathischem Schmerz.

40. Verwendung wenigstens einer substituierten 1H-Chinolin-2-on-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington, zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhoe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie.