DE2818995A1

DE2818995A1 - 2-benzyl-perhydroazepine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2818995A1
Application number: DE19782818995
Authority: DE
Inventors: Klaus Dipl Chem Dr Eistetter; Heinz Guenter Dr Menge; Hartmann Dipl Chem Dr Schaefer
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1977-04-29
Filing date: 1978-04-29
Publication date: 1978-11-02
Also published as: AU3555178A; NZ187108A; GB1593223A; IE46629B1; FI781338A7; PT67966B; IT7822842A0; IL54588A0; CA1114374A; AU525198B2; FR2388797A1; IT1094972B; ES469164A1; NL7804579A; NO781530L; IL54588A; PT67966A; IE780851L; GR62674B; FR2388797B1

Description

ByfcOutdM

150 de .J₄. Φ&18995

lan. Rahmen einer Arbeit über Eliminierungsreaktionen berichten L.P.A. Fery und L. Wilputte-Steinert [Bull.Soc.Chim.BeIg. 73 (1964) 154-165] über die Bildung von 1-Methyl-2-benzy!hexamethylenimin, ohne daß dieser Verbindung eine Wirkung zugeordnet wird. Die Bildung der Verbindung erfolg« nur in so geringer Menge _y daß sie lediglich als Derivat, in Form des Pikrats und Methojodids, identifiziert werden konnte· In der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 2 548 053 werden gesättigte <3<-substituierte Benzyl-1-benzhydrylazaheterocyclen beansprucht, jedoch nur «{-substituierte Benzyl-1-benzhydrylazetidine beschrieben, die zur Behandlung der Fettsucht dienen sollen. Es wurde nun gefunden, daß gegebenenfalls substituierte 2-Benzylperhydroazepine wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die sie gewerblich verwertbar machen«

Gegenstand der Erfindung sind 2-Benzyi-perhydroazepine der allgemeinen Formel I

,2
,3

(Dr

1
worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet,

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R² _t R^₁ R mid R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyl oxy grupp e, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei R nicht Methyl ist, wenn R , R , R und Br die Bedeutung Wasserstoff haben, und ihre Säureadditionssalze.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage· .Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-,' Äthyl-, -. Propyl-t Allyl-, Propinyl-, Butyl-, Pentyl-, Heacyl- oder Heptylrest, von denen die mit 1 bis 6, insbesondere die mit 1 bis 3» Kohlenstoffatomen bevorzugt, sind. Verzweigte Alkylreste ' mit 3 ^is 7 Kohlenstoffatomen sind" z.B."der Isopropyl-, -Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, der 3-Methylbutyl-, der 2,2-Dimethylpropyl-, der 2-Methylpentyl-, der 3» 3 ,-Dirnethylbutyl- -oder der 2-Athyl-3-methyl-butylrest, von denen die mit '3 bis 5, vor allem mit 3 Kohlenstoffatomen, bevorzugt sind. Als alicyclische Kohlenwasserstoffreste kommen Cycloalkylresbe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, von denen die mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, in Frage.

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BYK

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Als Cycloalkylalkylgruppen kommen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo alkylrest in Betracht, von denen die mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen i» Cycl'oalkylre*st bevorzugt sind. Ausgewählte Cycloalkylalkylgruppen sind die Cyclopropylmethyl- und die Cyclobutylmethylgruppe. ' '" ■ .·..:-'. * · '

Als AraUcylgruppen kommen solche mit'Arylgruppen» die bis au 12 Kohlenstoff atome enthalten^ und Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten* in Frage, von denen die alt 6 Kohlenstoffatomen im Arylres/t und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylreat, vor allem mit 1 Kohlenstoffatom ia Alkylrest, bevorzugt sind· Beispielsireise seien genannt die Benzyl-, Phenäthyl- und Phenylpropylgruppe, von denen die Benzylgruppe bevorzugt ist· Die Ar alkylgruppen sind gegebenenfalls auch substituiert, von denen die im Arylrest mono substituierten bevzgt sind, unter anderem durch Halogenatome, vie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl- und/oder Alkoxy gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen· Beispielsweise genannt seien die ρ-Chlor benzyl-, die m-Chlorbenzyl-, die p-Brombenzyl-, die o-Fluorbenzyl-, die p-Fluorbenzyl-, die p-Methylbenzyl-, die p-Methoxybenzylgrnppe. Unter den Hn' derAlkjlgruppe substituierten Aralkylgruppen sind die Arylhydroiey—

<·* ■-·.■■ alkyl- und insbesondere die· Aryloocoalkylgruppen bogt,

""*■■■«."
beispielsweise seien genannt die Benzoylmethyl-, 2-Benzoyl-Sthyl-, 3-Benzoylpropyl-, bevgt die 3-(p-Chlorbenzoyl)-propyl-, insbesondere die 3-(p-Flttorbenzoyl)-propylgrupp*e.

809Si</109i

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150 DE

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2 _a3

R⁵ kommen Fluor, Ckior_t

Aminosruppen in Fräse, von vor*u_Ssveise

- und Diallcylanxinosruppen «it 1 bis ^, vor s

.ίν

■ die p-Chlorphenyl-, die ρ
•_die p-Mctho^phenylsruppe, bevorzugt sxnd.

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Byk Gulden

150 de -tr-

^tfl 8995

Ala Salze kommen alle Säureadditionssalze In Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenüc üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat,. Hibenzat (2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat), Fendizoat (o-C(2'-Eydroxy-^biphenylylJ-carbonylJ-benzoat) , Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Öxalat, Tartrat, Amsonat (4_t4'-Diamino-stilben-2_T2'-disulfonat), Embonat

(.Ι»i'-Methylen-bis^-hydroxy-Jr^aphihoat) , Metembonat, Stearat_t Tosilat (p-Toluolsulfonat)1 2-Hydro3cy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphtoat, Meailat tMethansulfonat), ferner Salze mit Bumetanid (3-(Butylamino)-4-pheno^y-5-sulfaiaoyl-benzoeaaure) , Furosemid C^Chlor-JT-furfuryl-S-sxilfamoylanthranileaure), Beaunid·C^-Benzyl-J-CbutylaminoJ-S-aulfamoyl-benzoeeaure), Piretanid (4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfaraoylbenzoesäure) ₄ Etacrynaäure ([2,3-Diciilor-^-(2-methylen-. .. . , butyryD-phenoxyj-eaaissäure) _% Tienilinsäure %-(2-thenoyl)-phenoxy]-easissäure) etc«

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10-0009-1-1178-50-005387

IBYK

BykOutdm - . .

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Bine Ausgestaltung der Erfindung sind 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I*

■worin il ein Wasserstoff atom; einen geradkettigen.oder . Verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe rait I bis " Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest,· oder, eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, - ... ... " - ^

R ein Halogenatom, eine Hydroxy gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit I¹bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls in p-Steilung substituierte Phenylgruppe,

"Rr , R und R' ein Wasser stoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, «ine Alkanoyl oxy gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Di alkyl amino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenetoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe bedeuten, ifobei mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Steilung der Benzylgruppe ein Wasserstoff atom darstellt, und ihre Säureadditionssalze.

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Eine andere Ausgestaltung der Erfindung sind 2-Benzylperhydroazepine der allgemeinen Formel I**

1**
worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis-, 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 3 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,

R , R^ , R und R^ ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, , eine Hydroxy gruppe, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlen» stoff atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkyl amino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, eine Nitro gruppe oder eine gegebenenfalls in p-Stellung substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Säureadditionssalze»

Weitere Ausgestaltungen der Erfindung sind solche 2-Benzylperfaydroazepine der allgemeinen Formeln I* bzw. I**, in denen R^x , R* , R-> , R^ und R-* bzw. R¹ ,R^ , R^J , R* und die voranstehend angegebene.Bedeutung haben, wobei

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Byte Gulden

3» wenigstens einer, bevorzugt zwei der Substituenten R , R oder R bzw. R ,R oder R rind mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-S te llung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

Bevorzugte 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I* sind solche, worin R ein Wasserstoff atom, einen' geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen. Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls in p-Stellung durch .Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Benzylrest,

R ein. Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe,

eine Aminogruppe oder eine Nitrοgruppe,

"Rr ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxy gruppe, eine Amino gruppe oder eine ITitrogruppe, bedeuten, wobei die Substituent

2-, 3** und/oder 4-3tändig sind,

k* 5*
R und R^ ein

additionssalze.

'S* 3* bedeuten, wobei die Substituenten R " und R vorzugsweise

1-, 3- und/
I₁* β*
R und R ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säure-

Aus gewähl te 2-Benzyl-perhydroazepine der Formel I* sind solche,

i*
in denen R ein Wassers to ff atom, eine Methylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,

R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe,

3* '

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxy gruppe, eine Amino grupp β oder eine Nitrogruppe,

2* ■ 3* · bedeuten, wobei die Substituenten R und R vorzugsweise 2-, 3- und/oder ^-ständig sind,

4* 5*

R und R"' ein Wasserstoffatom darstellen,und ihre Säureadditionssalze. ' . .

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Bevorzugte 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I** sind solche, worin.

1**
R ein Wässerstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit

2 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen, verzweigten Alkylrest mit

3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylmethylrest mit "3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls in ρ-S te llung durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Benzylrest, .

R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppβ, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, bedeuten, wobei die Sub-

2* * 3**
stituenten R und R^-^ vorzugsweise 2-, 3- und/oder ^-ständig

fc#* 5**

R und R ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säureadditionssalze·

Ausgewählte 2-Benzyl-perhydroazepine. der allgemeinen Formel I** sind solche, in denen

R ein Wasserstoffatom, eine Athylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,

R und R^J gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe,

-I

eine Aminogruppe oder eine Nitro gruppe bedeuten, wobei die Sub-

2** 3**
stituenten R und R vorzugsweise 2-, 3- und/oder 4-ständig

4** 5**
R und R^ ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säureadditionssalze.

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ByfcOuMM

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Besonders bevorzugte 2-Benzyl-perhydroazepine sind solche der allgemeinen Formel I*_T in denen

R ein Wasserstoff atom, eine Methyl gruppe, eine Isopropyl-

gruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, R ein 2-, 3- oder ^-ständiges Chloratom oder eine *fc-ständige * Äminogruppe bedeutet,

R^J _t R und R ein Wasserstoff atom darstellen, und ihre pharmakologisch verträglichen. Säureadditionssalze.

Ausgewählte Vertreter der erfindungs gemäß en Verbindungen sind

2-(2-Chlorbenzyl)-l-methyl-perhydroazepin, 2-(*fc-Chlorbenzyl)-perhydroazepin,
2-(4-Chlorbenzyl)-1-isopropyl-perhydroazepin, 2-( Ifc-Chlorbenzyl)-1-methyl-perhydroazepin, 2-Benzyl-l-cyclopropylmethyl-perhydroazepin, 2-Benzyl-perhydroazepin,

2-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin,

und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel X bzw. I* und X** besitzen an dem mit (*) bezeichneten Kohlenstoffatom ein Chiralitätszentrum. Die Erfindung schließt daher sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren und ihre Gemische ein.

Die gegebenenfalls substituierten 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I* und I** besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Zum einen haben diese Verbindungen und 2-Benzyl-l-methyl_: perhydroazepin sowie deren pharmakologisch, d.h. biologisch verträglichen Salze ausgeprägte pharmakologisch'e Eigenschaften, insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS), auf den

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SJ)

Blutdruck und das Schmerz empfind en von Warmblütern, zum anderen lassen sie sich in andere 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I überführen, stellen also' wertvolle Zwischenprodukte, zur ,Herstellung von pharmako logisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I*,und X** sowie von deren biologisch verträglichen Salzen dar.

Die ZNS-Wirksamkeit der 2-Benzyl-perhydroazepine und der pharmakologisch verträglichen Salze erstreckt sich auf die zentrale Stimulation, die Vigilanzsteigerung, die Förderung des normalen und pathologisch gehemmten Antriebes von Warmblütern. Daneben weisen einige Vertreter eine starke analgetische -Wirkung oder den Blutdruck beeinflussende Wirkung auf.

Die ausgezeichnete und breite pharmakologische Wirksamkeit der 2-Benzyl-perhydroazepine ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie zur Prophylaxe vor Beschwerden oder zur Behandlung bereits aufgetretener Symptome verwendet werden»

Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien beim Mann und bei der Frau Antriebsarmut, Vigilanzminderung, Depressioner organische Psychosyndrome bei cerebralen Rückbildungsprozessen, Leistungsmangel, Blutdruckstorungen und Erschöpfungszustände sowie Schmerzzustände, bei Kindern die geistige und psychische Entwicklungshemmung sowie Lernschwierigkeiten genannt.

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150 de - .j*-

Für den veterinärmedizinischen Bereich, kommen als Indikationen Leistungsabfall und Schmerzzustände in Betracht. Beispielsweise können höhere Tiere, vie Nutz- und Haustiere, behandelt werden.

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PATENTANMELDUNG

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, Byk-Gulden-Straße 2, D-775O Sonstanz, Bundesrepublik Deutschland

2-Benzyl-perhydroazepine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende . ^v Arzneimittel

Die Erfindung betrifft 2-Benzyl-perhydroazepine, die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach im Phenylring substituiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

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Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die 2-Benzylperhydroazepine der allgemeinen Formel X

CD.

worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder alicycli sehen Kohlenwasserstoff rest, eine Cycldallcylalkylgruppe oder.eine Aralkylgruppe bedeuten, .

R , R"*, R- und R gleich oder verschieden sind und ein V-asserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Allcoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine gege-. benenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, und/oder ihre phannakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten*

Bevorzugte Arzneimittel sind solche, die 2-Benzyl-perhydroazepine der Ausgestaltungen I* oder I** bzw. deren bevorzugte Vertreter und/oder der entsprechenden pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.

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D±e Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägeratoffen eingesetzt -werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 5 bis 95* vorzugsweise 25 bis 75 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.

In Übereinstimmung mit der Erfindung können im human- und -veterinärmedizinischen Bereich die "Wirkstoffe in jeder beliebigen Form, z.B. systemisch oder topisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhalttuxg von ausreichenden Blut- oder Gewebe spiegeln oder Lokalkonzentrationen an 2-Benzyl-perhydroazepinen gewährleistet ist. Das kann entweder durch orale, rektale oder ρarenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Die neuen Arzneimittel können jedoch auch lokal angewendet werden· Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Sine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumsmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, eines Sols oder eines Gels sein.

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ByfcOuMM

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Unter "Einheit 3 do sis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachem einer therapeutischen Einzeldosis entspricht· Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird,, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B» am Menschen bestimmt sind, etwa 1 bis 200 mg, vorteilhafterweise 2,5 bis 100 mg und insbesondere 5 ois 50 mg Wirkstoff.

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Xk allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,06 bis etwa 12, vorzugsweise O,lA bis 5»7» insbesondere 0,3 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zux* Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen· Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 3,0, vorzugsweise 0,04 bis 1,5» insbesondere 0,07 bis 0,7 mg/kg Körpergewicht.

Bei einer parenteralTen Behandlung, z.B. einer akuten Depression oder eines starken Schmerzzustandes können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei dieser Therapie werden etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff appliziert.

Pur eine lokale Applikation kommen Zubereitungen in pharmakologisch verträglicher, z.B. wässeriger Lösung in Frage, die etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 0,2 bis 3> insbesondere 0,5 bis 2 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten«

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1 bis 4t mal am Tage, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen erfolgt die Medikation zu variierendem Zeitpunkt. Unter bestimmten Gegebenheiten kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall,

B 0 H 3 ti L I 1 0 9 k

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innerhalb -welchem die Verabreichung erfolgt- So kanu es in einigen. Fällen ausreichend sein, mit veniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte .Wirkstoff menge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann der Fachmann aufgrund seines Fachwissens jederzeit vornehmen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den er fin dung s gemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Sin Trägerätoff kann z.B. als. Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässerige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonate Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und

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Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiums.tear at, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß •r «ine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit , Frotrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Faraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, ZmB, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyäthylenst-earat, Heptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.

Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.

Zn Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.

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Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganth- gummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen?- aorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.

Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von. bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyäthylenglykole, hergestellt werden. -. =,

Zur parent er al en Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wässerige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglyko'l, enthalten können»

Für die lokale Behandlung geeignete Gele, Sole oder Tabletten können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone, Bentonite, Sieseisäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe.. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form, vorliegen. · _<

Neben den 2-Benzyl-perhydroazepinen können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise milde Stimulant!en, wie Coffein; Analgetika, wie Aminophenazon, Acetylsalicylsäure, d-Fropoxyphen; Antidepressiva, wie Dibenzepin, Doacepin, Maprotilin, Aaitriptylin, Nortriptylin_t Melitracen, Tranquilizer, wie Diazepam, Chlordiazepoacid,. Meprobamat; cerebraldurchblutungsfordernde Mittel und/oder Roborantien, wie Glutaminsäure, · Vitamine bzw. deren Kombinationen*

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an primären oder sekundären Störungen des Zentralnervensystems, unter krankhaften Änderung gen des Blutdrucks und/oder Schmerzen leiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den befallenen Säugetier eine ZNS-wirksame, den Blutdruck regulierende und/oder analgetisch wirkende und pharmakologisch verträgliche Menge eines oder mehrerer 2-Benzyl-perhydroazepine und/oder ihrer phanoakologisch verträglichen Salze verabreicht.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I* oder I** lassen sich nach bekannten Methoden in pharmakologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen, wie mit den folgenden Beispielen dargelegt wird. So erhält man- unter anderem aus den freien Basen die Säureadditionssalze durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure. Äther, d.h.

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2S13S95

solche Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Substituenten H , R^J,. E , R³ eine Alkoxygruppe oder zwei benachbarte

2 3^5
Substituenten R , R₁ R _t R gemeinsam eine ÄXlcylldendioxygruppe darstellen, werden durch saure Hydrolyse, z.B, mit Halogenwasserstoff, in die freien Hydroxyverbindungen überführt* Ester, d.h. solche Verbindungen, in denen einer oder

2 3 % 5 mehrere der Substituenten R , R , R , R eine Acyloxygruppe darstellen, werden durch alkalische Hydrolyse, z.B. mit Natriumhydroxid, in die freien Hydroxyverbindungen übergeführt. Die freien Hydroxyverbindungen, d.h. solche, in denen eine oder

2 3 4 5

mehrere der Substituenten R , R , R , R eine OH-Gruppe darstellen, können veräthert oder verestert werden.

8098/, W 1 0

150 DE -32- V78

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Benzyl-perhydroazepiue der allgemeinen Formel I und ihrer Ausgestaltungen I* bzir. I** sowie ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

A) ein Z-Benzyl-azacycloheptan der allgemeinen Formel ZI

(IX),

2 5 4 5

irorin H₁R₁R und R die oben angegebene Bedeutung

haben und ^¹X ^Z- die Gruppierung

^N

CH -_r O^Si^CHg- oder

R⁶ R⁷ NO

(a) (b) (el (d)

R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine CycloalkylaUcylgruppe oder eine AralJcylgruppe und R⁷ ein Vaaeerstoffatom, einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloallcylalkylrest bedeuten, reduziert und gegebenenfalls anschließend N-alkyliert oder N-desalkyliert und/oder funktionalisiert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt oder · fiQ9844/

BytcOuidw

de -33-

B) ein 2-Benzyl-azacyeloheptan der allgemeinen Formel IXX

Gi

»⁷

worin R die oben, angegebene Bedeutung hat und G. ein Wasserstoff atom-oder eine Vorstufe einer funktioneilen Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2, insbesondere 1, bedeutet« funktionalisdert und gegebenenfalls anschließend N-alkyliert oder N-desalkyliert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt oder

C) ein N-Acyl-2-benzyl-azacycloheptan- der allgemeinen Formel TV

Cl.

CO-R⁸ R⁵

■ · ■

worin R₁ R₁ R und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben

und
ο

R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, einen Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder Phenalkylrest bedeutet, reduziert und gegebenenfalls anschließend funktionalisiert und/oder

8098^4/1094

150 DE -34-

If-desalkyliert und/oder die erhaltene Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt.

Die Reduktion der substituierten 2-Benzyl-aza cycloheptane der allgemeinen Formel IXa, b und d erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoff in organischen Lösungsmitteln, wie sie dem Fachmann für Hydrierungsreaktionen geläufig sind, beispielsweise Äthanol, Methanol, Cyclohexane Isopropanol, Dimethylformamid, in Gegenwart von Metallkatalysatoren, z.B. Platin, Platin auf Aktivkohle, Palladium, Palladium auf Aktivkohle, Raney-Nickel, bei Drücken von etwa Ϊ bis 500 at und Temperaturen um Raumtemperatur, beispielsweise 0 bis 50°C Die Reduktion der Verbindungen der Formel IX a und b erfolgt alternativ in Form ihrer Säureadditionssalze in wässerig-alkoholischer Lösung mit Natriumborhydrid in dem Fachmann geläufiger Weise (vgl. "Enamihes Synthesis, Structure and Reactions" edited by A. Gilbert Cook Seite 185 ff; MARCEL DEKKER, New York and London 1969). Di« Reduktion der Verbindungen lic erfolgt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln, wie Athern, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1~2-Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykoldiäthyläther, bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 20° und 70°C. Die Reduktion des Verbindungen IXd erfolgt alternativ durch umsetzung mit Halogenwasserstoffen, vorzugsweise Chlorwasserstoff, in inerten Lösungsmitteln, z.B. Benzol, in Analogie zu dem in Synthesis 1976, 54O-4l beschriebenen Verfahren.

Die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Verbindungen der allgemeinen Formel IXa

(Ha),

/ 1 09

ByIc OuMMt

worin R , R , R und R-* die oben angegebene Bedeutung haben, werden beispielsweise durch. Umsetzung von 2-Benzylidenazacycloheptanen der allgemeinen Formel V

R²

worin R , R , R und R"^ die oben angegebene Bedeutung haben, mit starken Mineralsäuren erhalten. Die Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung der Nitrile V erfolgt mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc», vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 120°, bevorzugt durch Erhitzen der entsprechenden Lösung unter Rückfluß bis zum Aufhören der Kohlendioxid-Entwicklung. Die entstehenden Imine Ha sind relativinstabile Verbindungen, so daß are zweckmäßigerweise umgehend weiterverarbeitet, d.h. zu den Perhydroazepinen hydrier·, werden. Die Benzylidenverbindungen V werden beispielsweise in Anlehnung an das von T. Kametami et al* (J.Chem.Soc., Perkin I 1976, 389i Heterocycles 3 [19753 691) beschriebene Verfahren erhalten. Hierbei wird ein Caprolactimäther, vorzugsweise Caprolactimmethyläther, mit einem entsprechenden Arylacetonitril, beispielsweise 4-Chlorphenylacetonitril, in Gegenwart einer Hilfsbase, wie Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen, Triäthylamin, Athyldiisopropylamin, ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, bei Temperaturen von 50 bis 150°, vorzugsweise 100 bis 130°, gegebenenfalls unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff, umgesetzt. Bevorzugt ist die Umsetzung ohne Verwendung eines inerten Lösungsmittels.

Die Ausgangsverbindungen IXb lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Beispielsweise werden sie durch Umsetzung von N-substituierten Caprolactamderivaten VX mit Phenylessigsäurederivaten VII zu den Benzylidenverbindungen VIII, deren Hydrolyse und Decarboxylierung nach folgendem Reaktionsschema erhalten

809844/1094

ByfcOwtd·«

150 DE

-36- V78

,10

(VI)

(VII)

IXb,

worin
R², R

und

R und R die oben angegebene Bedeutung haben

12

eine -0-R -Gruppe oder eine -N

.R

R^J

13

-Gruppe bedeutet.

R eine -CN- oder -CO-O-R -Gruppe bedeutet, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹^ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 5 Sohl ens troff atomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Xthylgruppe, und R auch einen Fhenylrest

bedeutet, oder gruppe mit bis zu

9 10

^ und -0-R gemeinsam eine Alkylidendioxy-

bevorzugt 2 Kohlenstoffatomen darstellt.

Die Umsetzung der Caprolactamderivate VI mit den Phenylessigsäure derivat en VII wird im allgemeinen bei Temperaturen von bis 150 C, vorzugsweise zwischen k0 und 100 C, ohne oder Vorzugsw«&r» mit Zusatz von inerten organischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen, z.B. Fetroläther, Leichtbenzin, Ligroin, oder cycloaliphatischen, z.B. Cyclohexan, oder aromatischen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Kohlenwasserstoffen, durchgeführt. Die Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung der Benzylidenderivate VIII (Ester bzw. Acetonitrile) erfolgt durch Einwirkung von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure etc.,

809« A A/1 0.9 A

[byk

vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 120 C, bevorzugt durch Erhitzen der entsprechenden Lösung unter Rückfluß bis zum Aufhören der CO„-Entwicklung. Die aus den Estern VIIX bzw. den. entsprechenden Aceton!trilen entstehenden Enamine lib) sind relativ instabile Verbindungen und werden im allgemeinen umgehend weiterverarbeitet, das heißt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen hydriert. .Wegen ihrer Beständigkeit und ihrer leichten Zugänglichkeit sowie auf Grund der Instabilität der Enamine IXb) stellen die Ester VTII bzw, die entsprechenden Acetonitrile interessante und wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen 2-Benzylperhydroäzepine I dar» ' .

Die N-substituierten .Caprolactamderivate VI sind bekannte Verbindungen oder werden nach bekannten Verfahren erhalten »

Die Säure ami dace tale VT (R⁷: -0-R ) werden beispielsweise durch umsetzung von N-Alkyl-caprolactam mit Alkylierungamitteln, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, p-Toluolsulfonsäure-

_ 9 12 '

alkylestern, zu den. Salzen IX (R⁷: -0-R ) und deren anschließende Reaktion mit Alkalimetallalkohol at en, wie Natriummethanolat, -äthanolat etc. erhalten. Aminalester VI (R^: -NR¹^R ) werden erhalten, indem man die Salze XX (R^: -NR¹^R ) mit Alkalimetallalkoholate^ wie Natriummethanolat, -äthanolat etc. , in indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol, Äthern, z.B. Diäthyläther, umsetzt.

B 0 0 8 4 A / 1 0 9 4 , ^;

150 DE

-38-

4/78

Die Ausgangsverbindungen irb) werden nach, einen weiteren Verfahren durch Umsetzung von Azepiniumsalzen IX mit Phenylessigsäurederivaten VTI in Gegenwart starker· Basen zu den Benzylidenverbindungen VXIX und deren Hydrolyse und Decarboxy lierung nach folgendem Reaktionsschema

+ VIX

VTII

Hb

in dem R und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben, und L für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, erhalten.

Die Umsetzung der Azepiniumsalze IX mit den Phenylessigsäurederivaten VII erfolgt im allgemeinen ohne Zusatz weiterer Lösungsmittel in Gegenwart starker Basen, wie Losungen von Alkalimetallalkoholaten, beispielsweise Natriummethanolat, Saliummethanolat, Kaliumpropanolat, Natriumisopropanolat, Kaliumbutanolat, Kalium-t.ert.-butanolat, Kalium-tert.-pentanolat, insbesondere Natriumäthanolat, bei Temperaturen von 20 bis 15O°C, vorzugsweise 80-100°C. Gegebenenfalls wird die Reaktion unter Durchleiten eines Inertgases, wie Stickstoff, ausgeführt, um das gegebenenfalls entstehende flüchtige Amin zu entfernen. Die Umsetzung kann aber auch unter Zusatz von inerten Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopro panol, Butanolen, Pentanolen; tert. Stickstoffbasen, z.B. Pyridine oder Sohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol} durchgeführt werden. Die Hydrolyse und Decarboxylierung der Benzylidenverbindungen VXXX wird analog den vorstehend beschriebenen Verfahren vorgenommen.

809844/1094

BYK

ByfcOufcrtw

150 DE . -39- 4/78

Die Herstellung der Salze -IX₁ von denen die mit R' in der

13 l4 Bedeutung einer -NR ^R -Gruppe bevorzugt sind, erfolgt

beispielsweise in Analogie zu H. Bredereck et al» (Chem.Ber. .1964, 3081) durch Umsetzung von entsprechenden. N-substituierten Caprolactamen mit Alkylierungsmitteln, wie Diäthylsulfat, Methylbevorzugt Dimethylsulfat, in inerten Lösungsmitteln bei

Raumtemperatur bis 120 C₁ bevorzugt ohne Lösungsmittel bei Tempera-

türen um 80 C₁ und, wenn in den Salzen. IX R eine -NR ^JR -Gruppe

13 l4 darstellt, anschließende Reaktion mit den Aminen HNR R oder auch; durch Umsetzen der entsprechenden Caprolactame mit anorganischen Säurechloriden, wie Phosphoroxidchlorid, Phosgen und an-

13 l4 schließende Reaktion mit den Aminen- HNR R , in inerten Lösungs mitteln, wie Benzol, bei Temperaturen zwischen O und 10O⁰C, bevorzugt 20 bis 60 C₁ oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C, bevorzugt kO bis 8o°C

Die Ausgangsverbindungen IXc werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten· Die Vorprodukte IXc, in denen R ein Wasserst off atom bedeutet, werden z.B. durch Umlagerung der entsprechenden 2-Benzylcyclohexanone gemäß dem γοη T.Duong [Austr.J.Chem. 29 (1976) 2657-82, besonders Seite 2681] beschriebenen Verfahren hergestellt. Sie werden alternativ durch Funktionalisierung von 7-Benzylhe:cahydroazapin-2-on nach den in den folgenden Abschnitten beschriebenen Verfahren erhalten. Vorprodukte IXc₁ in denen R einen aliphatischen oder alicyclischen Sohlenwasserstoffrest, eine Cycloälkylalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, werden durch N-Alkylierung entsprechender 7-Benzylhexahydroazepin- 2-one, in denen R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms und

2 3 4 5 R , R , R und R*^ die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten.

Sie Ausgangsverbindungen Hd werden beispielsweise durch Lithi ierung von 1-Nitrosoperhydroazepin und anschließende Umsetzung mit entsprechenden Benyzlhalogeniden, vorzugsweise -bromiden oder -jodiden, in Anlehnung an das in Synthesis 1976, 540-41

8 0 9 8 U / 1 0 9 A

Byte Quid«)

150 DE .40- _2818395 V78

beschriebene Verfahren erhalten*

DdLe Funktionalisierung der 2-Benzylperhydroazepine XZX oder die sich gegebenenfalls anschließende Funktionalisierung der durch Reduktion erhaltenen 2-Benzylperhydroazepine X wird je nach der Art des letztlich gewünschten Substituenten in der Phenylgruppe vorgenommen.

Die Nitrogruppe wird beispielsweise durch Nitrierung mit Salpetersäure, Salpetersäure/Schwefelsäure, Kaliumnitrat/ Schwefelsäure, Alkylnitrat bei Temperaturen von -20 bis +50°, vorzugsweise -20 bis +30° eingeführt. In den Ausgangsver- bindungen XIX bedeuten G dann ein Wasserstoffatom und n = 1,

2 4 5 in den Endprodukten haben R , R und R die Bedeutung eines

3
Wasserstoffatoms und R die einer p-ständigen NO^-Gruppe. Unter verschärften Bedingungen entsteinen D init ro verb indungen,

4 5
d.h. R und R haben die Bedeutung eines Wasserstoffatoms

2 · *3
und R und R die einer Nitrogruppen

8098U/1094

Die Aminogruppe wird durch Reduktion der N0_o-Gruppe(n) einer entsprechenden Nitroverbindung mit Wasserstoff an entsprechenden Katalysatoren, wie Pt,- Pt/C, Pd, Pd/C, Raney-Ni etc. in üblichen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Cyclohexan usw.' eingeführt. In den Ausgangsverbindungen III bedeutet G dann eine oder zwei N0_o-Gruppe(n) und η =

Il K

1 (oder 2) , in den Endprodukten haben R , R die Bedeutung

2 3

eines Wassers to ff atoms und R - und/oder R die einer NH₀-Gruppe.

Halogenatome, insbesondere Chlor-und Bromatome, werden in üblicher Weise durch Kernhalogenierung eingeführt. Für-. die Kernhalogenierung kommen als Katalysatoren Eisen, Eisen (111)-Chlorid oder -bromid, Aluminiumchlorid oder -bromid,-Zinntetrachlorid oder Jod in Betracht, wobei die Reaktion ohne oder in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls auch in Eisessig ohne Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 und 20°C ausgeführt wird.

Hydroxygruppen werden durch Atherspaltung der entsprechenden Alkoxygruppen eingeführt. In den Ausgangsverbindungen III bedeuten G dann eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe, und η = 1 bis 4, vorzugsweise 2, insbesondere 1. Die Atherspaltung wird z.B. durchgeführt durch Kochen mit Jodwasserstoffsäure bzw. Bromwasserstoffsäure oder Gemischen aus Bromwasserstoff/Eisessig oder durch Umsetzung mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan, bei Temperaturen von -20 bis 20⁰C.

8 0 9 8 4 4 / 1 0 9 A ' ^%'

BYK

BykOuJd·«

-42- 2818.395 V78

Die Verätherung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von entsprechenden Hydroxyverbindungen [Q bedeutet dann in den Ausgangaverbindungen III eine Hydroxy gruppe? η » 1 bis %, vorzugsweise 2, insbesondere lj mit Alky!halogeniden in Gegenwart äquivalenter Mengen an Alkalimetallalkoholate z.B.. Natriumäthylat.

Die Funktionalisierung freier Hydroxygruppen oder Aminogruppen in Form der Acylierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden bzw. -halogeniden, durchgeführt (vgl. u.a. Houben-Weyl, Bd. 8, S. 5^3 ff. bzw. 655 ff".). Die Abspaltung der Acylgruppen unter Freisetzung der Hydroxygruppen bzw. Aminogruppen erfolgt in üblicher ¥eise durch Verseifung, z.B. durch Reaktion mit geeigneten Basen,, wie Natron- oder Kalilauge.

Die N-Alkylierung, wobei Alkyl auch die Bedeutung von Cycloalkyl, Aralkyl und Cycloalkylalkyl einschließt, wird nach dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. So wird die N-Alkylierung mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, Alkylsulfonaten, z.B. -tosylaten, Alkylsulfaten, in inerten Losungsmitteln, wie Aceton, Methylethylketon, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid etc. oder ohne Lösungsmittel, unter Verwendung"einer Hilfsbase, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin, bei Temperaturen von etwa 20 - 100⁰C durchgeführt.

8098U/ 1

Byte GuMm

150 de --43- 28T8995 ^k/78

Die N-Desalkylierung, wobei Alkyl auch, die Bedeutung von Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und·Arallcyl, insbesondere Benzyl, einschließt, wird nach, an sich bekannten Methoden ausgeführt. Die N-Desalkylierung erfolgt beispielsweise mit Chlorameisensäureestern, wie Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäureß,ß,/3~trichloräthylester ohne oder in Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit wässerigen oder alkoholischen Lösungen von Basen, wie Natronlauge/Äthanol, Kalilauge/Butanol,. bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise d.er Siedetemperatur des Lösungsmittels, zum entsprechenden Desalkylperhydroazepin, d.h· zur Verbindung der allgemeinen Formel I₁ in der R ein Wasserstoff atom bedeutet, umgesetzt..

Die N"-D es alkylierung in der speziellen Form der Debenzylierung, d.h. bei Einsatz von Verbindungen de:*' Formel I mit R = Benzyl, erfolgt alternativ durch. Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren, bevorzugt Palladium auf Kohle, in Lösungsmitteln,- wie Methan Äthanol, Benzol, Cyclohexan, bei 0 bis 50°, bevorzugt Raumtemperatur, und einen Wasserstoffdruck von 1 - 300 Atmosphären, bevorzugt 1—5 Atmosphären.

Säureanlagerungssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Wasser, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol) oder Äther (Diäthyläther, Tetrahydrofuran), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird· Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Additionssalze oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

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[3YK

Die erhaltenen Salze, z.B. d±e Hydrochloride, können durch Neutralisation, mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in die freie Base umgewandelt werden, die dann durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlorraethan, Äther, Benzol, Toluol, Cyclohexan etc., gewonnen vird. Die freien Basen können auch durch Neutralisation eines Säureanlagerungssalzes mit Natriummethylat in Methanol und Isolierung der Base nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Salze können auch durch Überführung in die Base und weitere Umsetzung mit einer Säure in andere Salze, z.B. pharmakologisch verträgliche Säure— additionssalze übergeführt.werden. _v

Eine gegebenenfalls erforderliche oder gewünschte Racematspaltung wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Versetzen mit einer optisch aktiven Säure, wie Mandelsäure, Weinsäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure etc., Umkristallisieren des entstehenden Salzes bis zur Konstanz des Drehwertes und Freisetzen der optisch aktiven Base mit Laugen. Aus den* bei der Umkristallisation anfallenden Mutterlaugen erhält man analog das andere Enantiomere.

Die Reduktion der«N-Acyl-2-benzyl-azacycloheptane der allgemeinen Formel IV erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid als Reduktionsmittel in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und hydrolytische Aufarbeitung. Geeignete Reduktionsmittel sind unter anderem Lithiumaluminiumhydrid (Lithiumhy dri do alumina t) sowie Natritimdihydr Ido-bis- ( 2-methoxyethoxy) aluminat. Als Lösungsmittel sind inerte wasserfreie Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dirnethoxyäthan und Diäthylenglykoldiäthyläther, geeignet und ebenso aromatische Kohlenwasserstoffe,

809844/1

wie Benzol und Toluol, oder Gemische aus den genannten. Verbindungen. Die Temperatur der Reaktion ist nicht kritisch. und kann in weiten Grenzen, etwa von 0 bis 100°C_t schwanken. Gewöhnlich ist es am zweckmäßigsten, die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemiscb.es durchzuführen. Die Reakt ions dauer ist von der angewandten Re akt ions temperatur abhängig und kann zwischen etwa 1 Stunde und Zk Stunden schwanken» Bei der bevorzugten Rückfluß temperatur ist die Reaktion normalerweise in 3 ois ^ Stunden beendet. Die Reaktionsteilnehmer können in äquivalenten Mengen verwendet werden, jedoch ist ein Überschuß des Reduktionsmittels bevorzugt. Anschließend an die Umsetzung mit dem Re<äuktionsmitt"el wird-das Reaktionsprodukt durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit einem wäßrigen Medium, wie Wasser, verdünnten wäßrigen anorganischen Säuren oder Basen oder anderen wasserhaltigen Medien, aufgearbeitet. Das Produkt kann durch Einstellen des pH-Wertes als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert werden.

Die Ausgangsverbindungen III können z.B. durch Demethylierung von 2-Benzyl-i-methylperhydroazepin (zu III mit R¹ = H) und gegebenenfalls anschließende N-Alkylierung (zu III mit R¹ = Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Cycloalkylalkyl) erhalten werden.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV erfolgt ebenfalls nach dem" Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Acylierung der entsprechenden 2-Benzylperhydroazepine I (R * -H) mit Carbonsäurehalogenide^ wie Cl-CO-R⁸, worin R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat, oder Carbonsäureanhydriden in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Chloroform, Dichlormethan in Gegenwart einer Hilfsbase, wie Pyridin, Triäthylamin etc., bei Tempera-turen zwischen 0 bis 50°C. Geeignete Carbonsäurehalogenide sind beispielsweise AeetylchloridV Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Pivaloylchlorid, Cyclopropylcarbonylchlorid, Cyclobutylcarbonylchlorid. Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid.

8098AA/1094 ·

150 DE . -46- 2818995 V78

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die Abkürzung Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Sp. bedeutet Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung. Temperaturangaben erfolgen in ⁰C

0 9 844/1094

BykQultfen

150 de '· " -47- 4/78

Beispiele

Beispiel 1 "

2-Dimethylamino-l-^nethyl-4, 5* 6,7-tetrahydro-3H-azepiniummethylsulfat

190 g N-Methylcaprolactam und 189 g Dimethylsulfat werden

3 Stunden bei 80 C gerührt, nach dem Erkalten mit Äther ausgeschüttelt und im Vakuum von Lösungsmittelresten befreit. Das so erhaltene hellgelbe Öl (3^6 g) von 2-Methoxy-l-methyl-4,5»6»7-tetrahydro-3H-azepinium-methylsulfat wird zu einer . Lösung von 110 g Dimethylamin in 6OO ml Benzol unter Rühren, zugetropft und 90 Minuten unter Rückfluß gekocht» Man sammelt. die schwere Phase und extrahiert mehrmals mit Äther. Das gelbliche Öl wird im Vakuum eingeengt. Ausbeute 336 g (93 % der Theorie).

Beispiel 2

2-C°C- (Äthoxy carbonyl) -4-chlorbeiizyliden] -1-methylperhydroazepin

Zu einer Mischung aus 53»2 g 2-Dimethylamino-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-methylsulfat und 29,8 g 4-Chlorphenylessigsäureäthylester tropft man bei 90° im Stickstoff strom eine Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml Äthanol. Hierbei wird der Alkohol aus der Reaktionsmischung entfernt. Man rührt noch

4 Stunden bei 90°, versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und 100 ml Äther, sammelt die organische Phase und trocknet über Natriumsulfat. Überschüssiger 4-Chlorphenylessigsäureäthylester wird nach dem Einengen durch Abdestillieren im Hochvakuum entfernt. Rohausbeute 15_t5 S (3^ # der Theorie), gelbes Öl.

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BykQuhrtn 150 DE

Beispiel 3

perbydroazepin

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält .man aus 53 »2 g 2-Dimethylamino-l-πlethyl-4, Siö^-tetrahydro-SH-azepiniuin-niethylsuljfat, 33» 6 g 3»4-Dimethoxyphenylessigsäureäthylester und einer* Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml

Äthanol die Titelverbindung als zähes, gelbes 01 vom Kp. 175-l80° (0,001 Torr). Ausbeute 8,6 g (17 % der Theorie).

Beispiel 4 . . .

2- Cc6-(Äth,o3cycarbonyl) -4-methoyybengylideni-l-meth-ylperhydro-

azepin

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 53i2 ζ 2-Dimethylamino-l-methyl-4*,"5,6,7-tetrahydro-3H-aze~ pinium-methylsulfat, 29,1 s ^-Methoxyphenylessigsäureäthylester und einer Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml Äthanol die Titelverbindung als zähes, gelbes Öl vom Kp» 165° (0,001 Torr). Ausbeute 15^6 g (34 % der Theorie).

Beispiel 5

2-Ccc-(Äthoxycarbonyl)-3-methoxybenzyliden]-l-methylperhydroazepin

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 74,9 g 2-Dimethylamino-l-methyl-4_ί5t6^7-tetrahydro-3H-azepinium-methylsulfat, 40 g 3-Methoxyphenylessigsäureäthylester und einer Lösung von 6,4 g Natrium in 160 ml Äthanol die Titelverbindung als zähes Öl. Ausbeute 38,6 g (62 % der Theorie).

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Byfc OuMMt

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Beispiel 6

2- (4-Chlorbenzyl) -1-methylperhydroazepin

15i5 S 2-[of-(Äthoxycarbonyl)-4-chlorbenzyliden]-l-methylperhydroazepin und 110 ml konzentrierte Salzsatire werden bis zur beendeten CO--Entwicklung unter Rückfluß gekocht,, nach dem Erkalten mit Natronlauge unter Eiskühlung alkalisiert und mit Äther extrahiert· Die ätherische Phase wird eingeengt und über Natriumsulfat getrocknet. Man löst das zurückbleibende 2-(4-Chlorbenzyliden)-1-methylperhydroazepin (7»44 g) in. Äthanol und hydriert mit Platin/Aktivkohle/Wasserstoff. Das Produkt wird nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert. Ausbeute 4,4 g vom Kp. 102-110° bei 0,003 Torr.
Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei .120-121°.

Durch Umsetzung der Base mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure erhält man die folgenden Salze:

Hibenzat: farbloses Öl

Ciirat: farbloses Öl

Fumarat: hellgelbes Öl

Benzoat: hellgelbes Öl

Maleinat: hellgelbes Öl

Embonat: gelbes Öl

Beispiel 7 · .

2- ( 3,4-bimethoacybenzyl) - 1-methyl-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 12,28 g 2-[ec-(Ätho:eycarbonyl)-3i4-dimethoxybenzyliden]-lmethylperhydroazepin die Titelverbindung vom Kp. 117° bei 0,001 Torr.
Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 127-129°.

8O98U/1094

BYK

150 D_E ■■_" .₅o. _28|8995 V78

Beispiel 8

2->C(^c£-Cyano)-benzylidenj-perhydroazepin

8,i g Caprolactimmethyläther, 5,0 S Benzylcyanid und 0,6 g l,5-DiazabicycloC5«^«0lu2idec-5-eii. werden unter Stickstoff 48 Stunden bei 130° gerührt; überschüssiges Benzylcyanid wird im Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand mit wenig Methanol verrieben und abfiltriert. Man erhält so die Titelverbindung (3 »78 g), die zurweiteren Reinigung aus Methanol umkristallisiert wird. Schmp. 108-113°.

Beispiel 9 ' '' -

2-C(^q6-Cyano)-4-chlorbenzylidenI-perhydroazepin

5,0 S ^-Chlorbenzylcyanid, 5»5 g Caprolactimmethyläther und 0,5 S DiazabicycloC5«^»0]undec-5-en werden unter Stickstoff l8 Sttmden bei 125° gerührt. Nach demV.Erkalten wird der kristallisierende Rückstand mit 20 ml Methanol verrieben und filtriert» Man erhält so die Titelverbindung (5,5 g)_t die aus Methanol umkristallisiert wird. Schmp. 11^-117°.

Beispiel 10

2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin

100 g 2-C(^cC-Cyano)-4-chlorbenzyliden]-perhydroazepin und 1 1 konzentrierte Salzsäure werden bis zur beendeten Kohlendioxidentwicklung unter Rückfluß gekocht, nach dem Erkalten unter Eiskühlung mit Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Das so erhaltene 2-(4-Chlorbenzyl)-4,5,6_t7-tetrahydro-3H-azepin wird
a) mit Platin/Aktivkohle/Wasserstoff hydriert, vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und destilliert. Man erhält 61,9 g (68 S) vom Kp. 93° bei 0,1 Torr; oder

8098U/1094

b) in verdünnter Salzsäure gelöst (pH ca« 5), mit 200 ml Methanol versetzt· Dann werden 7 g Natriumborhydrid portionsweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wird durch Zutropfen von Salzsäure konstant gehalten. Es wird eine Stunde nachgerührt, mit Natronlauge alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und destilliert» Man erhält 58 g vom Kp* 93° bei 0,1 Torr.

Das Hydrochlorid (aus Methanol/Äther) schmilzt bei 177-178°.

Beispiel 11 ■2-Benzylperhydroazepin

Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus -15 sr 2-C(cC-Cyano)-benzyliden3.-perhydroazepin und 177 ml konzentrierte Salzsäure 7,46 g' (56 % der Theorie) der Titelverbindung vom Kp. 88° bei 0,007 Torr. Das Hydrochlorid (aus Methanol/Ather) schmilzt bei l64-i67°«

Beispiel 12 l-Athyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin

4 g 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,9 g Äthylbromid werden 26 Stunden in 30 ml Äthylmethy!keton unter Rühren und Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther abgezogen und der Rückstand destilliert. Man erhält 5,12 g (70 96) vom Kp. 112° bei 0,005 Torr.

Beispiel 13

l-Allyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man

8098U/1Ö94

^{150 DE} " -⁵²- ₂a 18995 ^V78

8 g 2-(*t-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 5 S wasserfreiem Kaliumcarbonat und 8,7 S Allylbromid 6,76 g (72 % der Theorie) der Titelverbindung vom Kp. 110° bei 0,02 Torr.

Beispiel l4 ■ ■

2-(£-Chlorbenzyl)-l-isopropylperhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5»8 g 2-(%-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 3,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 6,6 ξ Isopropyljodid 3i9 S der Titelverbindung vom Kp. 113° bei 0,03 Torr (56 % der Theorie)

Beispiel 15 -. -. ,

2~(4-Chlorbenzyl)-l-hexylperfaydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5 S 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 3)1 S wasserfreiem Kaliumcarbonat und k g l-Bromheqpan 3*87 s (56 % der Theorie) der Titelverbindung vom Kp. 12g bei 0,005 Torr.

Beispiel l6 2-(jt-Nitrobenzyl)-perhydroazepin

Zu 43 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man unter Rühren bei -10° 10 s 2-Benzylperhydroazepin, anschließend bei der selben Temperatur 33 ¹⁰I konzentrierte Salpetersäure, läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch eine Stunde. Man gießt in 500 g Bis, alkalisiert mit 6 η Natronlauge und extrahiert mit Äther. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Zurück bleiben 12,0 g (97 % der Theorie) der Titelverbindung als rotes Öl,

8098U/1094

Er

Byte QuMm

Be lap i el. 17

2-(*t-Aminobenzyl)-perhydroazepin

12 s 2-(4-Nitrobenzyl)-perhydroazepin werden, in 300 ml Äthanol mit Platin/Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffauf nähme wird vom⁵Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Zurück bleibt die Titelverbindung als dunkelbraunes, zähes Öl. Ausbeute 10_t5 g· (lOO % der Theorie). Das Benzoat (aus Isopropanol) schmilzt bei 186-190° (Zers.)»

Beispiel l8 *- "-·

l-sek.-Butyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5,0 5 2-(Jfc-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 4,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3»Ö S sek.-Butylbromid 3*2 g der Titelverbindung .

Beispiel 19

2-(4-Chlorbenzyl)-l-neopentylperhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5,0 g 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, ^i0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3»6 S Neopentylbromid 3,9 g der Titelverbindung.

809844/1094

BYKJ

150 de -54- 2818995

Beispiel 20 2-(4-Chlorbenzvl)-l-c-yclohe3rylperhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5 S 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 3,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und % g Cyclohexylbromid 2,35 £ der TitelverbLadung.

Beispiel 21 l-Methyl-2-(4-nitrobenzyl)-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschrieben Arbeitsweise erhält man aus 2_t 3^ s2-(^-Nitrobenzyl)-perhydroazepin, 1,4 g wasserfreim Kaliumcarbonat und 1,5 S Methyljodid 1,9 S ^dei* Titelverbindung als rotes Öl.

-«■-Beispiel 22

2-(4-Aminobenzyl)-l-nethyl-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 17 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 3f^5 s l-Methyl-2-(4-nitrobenzyl)-perhydroazepin durch Hydrierung mit PtO„/ Wasserstoff 2,9 g der öligen Titelverbindung.

809844/109*

By* QuWw j ; r _ - -

• ·

Beispiel 23 2-(4-Diäthylam:iJiobenzyl)-l-methyl-perhydroazepin

2,l8 s 2-(4-Aiuinobenzyl)-l-methyl-perhydroazepin, 2,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat -und 3,1 g Diäthylsulfat werden 7 Stunden bei ΐΛθ° gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension^! t Wasser und In Natronlauge versetzt und mit (Diäthyl-)Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Rückstand 1,9 g (70 % Ausbeute). .· ,

Beispiel 2k

2-Benzyl-l-methylperhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man

-A V*

aus 4,0 g 2-Benzyl-perhydroazepin, 2,"9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3i3 S Methyljodid 2_tk g der Titelverbindung vom Kp. 68° bei 0,003 Torr (56 % der Theorie).

Das Pikrat schmilzt bei II6-II8⁰.

Beispiel 25 2-({t-Brombenzyl)-l-methylperhydroazepin

2,03 S 2-Benzyl-l-methyl-perhydroazepin und 50 mg Eisenpulver werden mit 10 mMol Brom bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 2 Stunden, macht mit In Natronlauge alkalisch, extrahiert die Base mit Äther, destilliert und erhält 2-(4r-Brombenzyl)-l-methyl· perhydroazepin als ölige fast farblose Flüssigkeit vom Kp. 1O8° bei 0,003 Torr.

8ΠΡ3Λ4/1

ORIGINAL INSPECTED

150 de -56- 2818995 V78

Beispiel 26

2-(3 ^-Dihydroxybenzyl)-1-methyl-perhydroazepin

5*0' ζ 2-(3,4-Dimetho:cybenzyl)-i-methyl-perhydroazepin werden in. einer Mischung aus 45 ml Essigsäure und 45 ml 48 Jiiger Bromwasserstoffsäure 40 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man entfernt die Hauptmenge der Säure durch Abdestillieren im VaIoIUm₁ nimmt den Rückstand mit Eiswasser auf und alkalisiert mit Sodalösung. Nach mehrstündiger Extraktion der Base mit Äther wird der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand (4,0 g) mit Methanol / ätherischer Salzsäure iss ' Hydrochlorid überführt. Ausbeute 3iO g.

Beispiel 27 ■ : 't

2-CoC-(Ätho3cycarbonyl) -3*4, S-trimethoxybenzylidenJ-l-methylperhydroazepin

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 50 g 2-Bimethylamino-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-methylsulfat, 35,6 g 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäureäthylester und einer Lösung von 4,32 g Natrium in 100 ml Äthanol 14,23 g der Titelverbindung als viscoses Öl (28 % der Theorie).

B-098U/1094

150 DE - -57- _2818995 V78

Beispiel 28 2-Benzyl-l-cyclopropylcarbonyl-perhydroazepin

ZtL 7»0 g 2-Benzyl-perhydroazepin and 4,1 g Triäthylamin in 70 ml Dichlormethan werden bei 0 bis 8° 4,3 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 40 ml Dichlormethan zugetropft. Man rührt 'noch 2 Stunden bei 0°_r versetzt mit 300 ml Wasser, trennt die organ!- sehe Phase ab, extrahiert nochmals mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit verdünnter Salzsäure und Sodalösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zu einem zähen Öl ~ Ausbeute 9,2 g (97 96 der Theorie).

Beispiel 29 2-Benzyl-l-cyclopropylmethyl-perhydroazepin

9,0 g 2-Benzyl-l-cyclopropylcarbonyl-perhydroazepin, gelöst in 80 ml Tetrahydrofuran, tropft man unter Rühren bei 0° innerhalb 10 Minuten zu einer Suspension von 1,30 g Lithium- λ τ rim·? Tj -f nmhy ίίτ—ΐ H (s. L ithiumhydrido alumina t) in 30 ml Tetra— furan. Anschließend kocht man 1,5 Stunden am Rückfluß, gibt weitere 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid zu, kocht noch 3t5 Stunden am Rückfluß und gibt nach dem Abkühlen vorsichtig 300 ml Wasser zu und extrahiert 3mal mit je 50 ml Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherlösungen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und destilliert den Rückstand nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Ausbeute 5t^9 g vom Kp. 115° bei 0,01 Torr.

8098U/1094

•yfcOufdM

^{150 DE} -58- 9ft 1ft<iQS V78

Beispiel 30

1-Ac e tyl-2-benzyl-ρ erhydroaze ρin

Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6 g 2-Benzyl-perhydroazepin, 4,l4 g Triethylamin und 2,65 g Acetylchlorid 5,8 g eines zähen Öls.

Beispiel 31 l-Athyl-2-Benzyl-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,5 g l-Acetyl-2-benzyl-perhydroazepin und 0,80 g Lithiumaluminiumhydrid 1,2 g eines Öls vom Kp. 90-95° bei * 0,008 Torr.
Beispiel 32

2-(4-Chlorbenzyl)-l-cyclopropyl6arbonyl-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6 g 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 4,l4 g Triethylamin und 4,30 g Cyclopropancarbonsäurechlorid 6,2 g eines zähen hellgelben Öls.

Beispiel 33 2-(4.-Chlorbenzyl)-l-cyclopropylmethyl-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5|O g 2-(4-Chlorbenzyl)-l-cyclopropylcarbonyl-perhydroazepin und 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid 3>2 g einer farblosen öligen Flüssigkeit vom Kp. 100-105° bei O₁Oi Torr.

80984A/1094.

Beispiel 3^ 2-(4-Acetylaminobenzyl)-l-methyl-perhydroazepin

Zu einer Lösung von 1,9 g 2-(*fc-Aminobenzyl)-l-methyl-perhydroazepin und 1 g Triäthylamin in 10 ml Benzol tropft man eine Lösung von 0,75 g Acetylchlorid in 5 ml Benzol. Nach einer Stunde engt man ein, nimmt mit ¥asser und Äther auf, sammelt die organische Phase und engt ein.

Beispiel 35 2-(4-Metho3cybenzyl)-perhydroaze'pin

6,5 S Caprolactimmethylather, 5,0 g ^-Methoxybenzylcyanid und 0,5 S l,5-Diazabicyclo[5-it«Olundec-5-en. -werden unter Stickstoff l8 Stunden bei 125° gerührt, flüchtige Bestandteile im Hochvakuum entfernt und der zähe dunkle Rückstand (2-[(<-Cyano)-4-methoxybenzylidenl-perhydroazepin) mit 50 ml konzentrierter Salzsäure bis zur beendeten Kohlendioxidentwicklung unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird unter Kühlung alkalisiert, mit Äther extrahiert und der Äther extrakt nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Das so erhaltene 2-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin wird mit Platin/Aktivkohle/Wasserstoff in Äthanol hydriert ▼om Katalysator abfiltriert, eingeengt und destilliert. Man erhält die Titelverbindung vom Kp. 100-106° bei 0,01 Torr.

8098 A4/1

Beispiel 36

2-(3-Metho3cybenzyl) -perhydroazepin

Nach der in Beispiel 35 beschriebenen Arbeitsweise erhalt ■as aus Caprolactimmethylather, 3-Methoacybenaylcyanid und i,5-DiazabicycloC5«4.0jundec-5-en die Titelverbindung als Öl vom Kp. 98-IO3⁰ bei 0,01 Torr.

Beispiel 37

2-»(4-Metho:cybenzyl)-1-methyl-perhydroazepin

Nach, der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,19 S 2-(4-Methoxybenzyl)-perhydroazepin_t- 2,9 g Methyljodid und 2,1 ζ wasserfreiem Kaliumcarbonat die Titelverbindung als helles Öl. · - .-

Beispiel 38

2-(3-Methoxybenzyl)-l-methyl-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2-(3-Methoxybenzyl)-perhydroazepin, Methyl jodid und Kaliumcarbonat die Titelverbindung als Öl vom Kp. 110-115° bei 0,01 Torr«

8098U/1094

r\7

BYK

150 de ·._ - -6i- 2818995 4/78

Beispiel 39

2-(4-Chlorbenzyl) -»l-[3-(4-fluorbenzoyl) -propyll-perhydroazepin

2 s 2~(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 2,7 S 6;-Chlor-4-fluorbu.tyropb.enon, 1*89 g Kaliumcarbonat und 10 ml Methylethylketon werden 70 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten m±t 25 ml Wasser und 25 ml Äther versetzt. Die Atherphase wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Hoch-Vakuum bei 8o getrocknet. Ausbeute 1,0 g zähes, hellbraunes Öl.

Beispiel 4P

2-(4-Chlorbenzyl)-1-C^-(4-fluorphenyl)-butyl]-perhydroazep'in

0>5 S 2-(4-Chlorbenzyl)-l-C3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-perhydroazepin werden mit 1 ml Hydrazinhydrat, 0,5 g Kaliumhydroxid und 5 ml Triglykol 2 Stunden auf 165 erh'itzt und nach dem Abkühlen mit Wasser und Äther versetzt. Die Atherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Ausbeute 0,3 g viskoses Öl.

809844/1094

150 de _ · \ -62- 28 ΐ8995 ^4/78

Baispiel 4l l-Benzyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise, erhält man aus 5 g 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 3,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,83 g Benzylchlorid 3,95 g der öligen Titelverbindung.

Beispiel 42

2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroagepin

3,0 g i-Benzyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin werden in 50 ml Äthanol mit 10 % Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und der Rückstand mit ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt, das nach Umkristallisieren aus Methane l/A ther bei 176-178° schmilzt. - - '

Beispiel 43

2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin

4,0 g 2-(4-Chlorbenzyl)-l-methylperhydroazepin werden mit 20 ml Chlorameisensäureäthylester 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, der überschüssige Chlorameisensäureester abdestilliert und das zurückbleibende rohe i-Athoxycarbonyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin mit 100 ml n-Butanol und 8 g Kaliumhydroxid 20 Stunden gekocht. Nach dem Versetzen mit Wasser wird die organische Phase abgetrennt und die wässerige Bhase mit Oichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phase werden eingeengt und der ölige Rückstand mit ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt, das aus Methanol/Ather umkristallisiert wird. Ausbeute 2,2 g (50 % der Theorie) vom Schmp. 177-178°.

.8098U/1094

Byk GuMm

150 de - -63. 28 18995 ^k/7&

Analog wird durch Umsetzung von l-Benzyl-2-(4-chlorbenzyl) -perhydroazepin mit Chlor ameisensäure äthylesrter- und anschließende Verseifung mit Kaliumhydroxid in Butanol die Titelverbindung erhalten»

Beispiel 44

2-C (oC-Cyano) -2-chlorbenzylideni -perhydroazepin

Nach der in Beispiel. 9 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5t0 S 2-Chlorbenzylcyanid, 5»5 S Caprolactiaimethyläther und 0,5' g Diazabi.cycloC5«4.0jundec-5-en 4,5 g der öligen Titelverbindung· " ·

Beispiel 45

2-(2-Chlorb enzyl)-ρ erhydrοaz epin

Nach der in Beispiel 10 beschriebenen·'-Arbeitsweise erhält man aus 4,0 g 2-C(°c-Cyano) -2-chlorbenzylidenl-perhydroazepin 1,9 g (52 %) der Titelverbindung vom Sp, IOO-IO6⁰ bei 0,05 Torr·

Beispiel 46

2-C «-Cyano)-3-chlorbenzylidenI-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5jO g 3-Chlorbenzylcyanid, 5,5 g .Caprolactimmethylather und 0,5 g Diazabicyclo[5«4.o]undec-5-en 4,5 g der öligen Titelverbindung.

8098U/1094

150 DE . -6k- 4/78

Beispiel 47 ' -

2-(3-Chlorbenzyl)-perhydroazepin

Nach der* in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 4,0 s 2-£(«£-Cyano.)-3-chlorbenzylidenJ-perhydroazepin 2,2 g (60 Ji) der Titelverbindung vom Kp. 93-103° bei 0,01 Torr*

Beispiel 48

2-(3-Chlorbenzyl)-1-methyl-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,5 S 2-(3-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 1,5g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,5 5 Methyljodid 2,0 g der Titelverbindung.

Beispiel 49

2-C^cC-(Atho3cycarbonyl) -2-chlorbenzylidenJ-l-methylperfaydroazepin

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 80,2 s 2-Dimethylaπtino-l-methyl-4,5»6,7-tetrahydro-3H-azepiniuπI-methylsulfat und 4θ s 2-Chlorphenylessigsäureäthylester die Titel· verb in duns ^A^-^a dunkles zähes Öl.

Beispiel 50 2-(2-Chlorbenzyl)-l-methylperhydroazepin

Nach der in Beispiel β beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2-CoC-(Athoacycarbonyl) -2-chlorbenzyliden] -1-methylperhydroazepin .die Titelverbinduns als helles Öl vom Kp. 134° bei 0,01 Torr.

Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 123-126°.

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12131

Beispiel 51

7—(^-Chlorbenzyl)-perhvdroazepin-2-on

Zu einer eiskalten Lösung von 4,47 S 2-(4-Chlorbenzyl)-cyclohexanon in 100 g Polyphosphorsaure gibt man unter Rühren 2,6 g Natriumazid, rührt 1,5 Stunden bei 0° und 8 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in Eiswasser und extrahiert mit Methy-i* lenchlorid· Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2,35 g der Titelverbindung als hellbraunes 01«

Beispiel 52

2- ( 4-Chlorbenzyl) -perhvdroazepin

ü V- .

Zu 2,3 g 7-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin-2-on in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid und kocht l6 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit Eiswasser, und extrahiert mit Diäthyläther. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man ein und destilliert den öligen Rückstand im Vakuum. Man erhält 1,8 g der Titelverbindung vom Sp. 90-92° bei 0,05 Torr.

Beispiel 53

2-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin'

3»72 g 7-(4-Nitrobenzyl)-perhydroazepin-2-on werden in 50 ml Äthanol mit Platin/Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoff aufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und das so erhaltene rohe 7-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin-2-on in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst; nach Zugabe von

8098U/1094

ByfcQuidwi

150 de -66- 28 18995

68O mg Llthluntalnnii τι-himhydrid irird. 20 Stunden unter Rückfluß gekocht· Man versetzt mit Eiswasser, extrahiert mit Äther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 2,0 g der braunen, öligen Titelverbindung.

Das Benzoat (aus Isopropanol) schmilzt bei 186 - 189° (Zers·).

Beispiel 54

2-(2-Methoxybenzyl)-perhydroazepin

Nach der in Beispiel 52 beschriebenen Arbeitabreise erhält man aus 2,8 g 7-(2-Methoxybenzyl)-perhydroaaepin-2-on und 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid I₄5 g der Titelverbindung als älige Flüssigkeit vom Kp* 95 - 100° bei 0,01 Torr.

Beispiel 55

2«» ( 4-Methylbenzyl) -perhydroazepin

Nach der in Beispiel 52 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,8 g 7-(4-Methylbenzyl)-perhydroazepin-2-on und 0,5 g L·^-^:l·ι^_l^τlni^λ ιτηΗ TH,iinihyriT«-j rf 1,6 g der Titelverbindung als ölige Flüssigkeit vom Kp. 82 - 85° bei 0,01 Torr.

Beispiel 56

2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin

Zu einer Lösung von 1,01 g Oiisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -78° unter Argon eine Lösung von 10 mMol n-Butyllithium in η-Hexan, rührt 5 Minuten bei Raum-

8098U/1094

BykOuMwi

150 de -67-2818995 ^k/7&

temperatur und kühlt erneut auf -78°. Nach Zugabe von 1,28 $ N-Nitrosoperhydroazepin rührt man 1 Stunde bei dieser Temperatur, gibt dann ^,1 g^-Chlorbenzylbromid in -wenig Diäthyläther zu, rührt 5 Stunden bei -78°, fügt 5 ml Eisessig zu, läßt auf Raumtemperatur kommen und gießt auf 100 ml Dichlormethan/gesättigt* Natriumchloridlösung. Die organische Phase ■wird nach dem Ab destillieren des Lösungsmittels in Methanol gelöst· Nach Zugabe von 2 g frisch hergestelltem Raney-Nickel •wird unter starkem Rühren durch die Lösung Wasserstoffgas geleitet. Nach beendeter Reduktion filtriert man vom Katalysator, wäscht mit Methanol nach und' engt ein. Der ölige Rückstand wird durch Behandeln mit Methanol/ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid der Titelverbindung überführt, das bei 176 - 178⁰ schmilzt-

Beispiel 57 Ansatz für 100 Liter (Ampullen)

1» 2-(^-Chlorbenzyl)-i-isopropyl-perhydroazepin 2,500 kg

2. Mannit %,000 kg

3. Aqua bidest ad 100 Liter

1 wird in ca· 80 Liter Wasser unter Zusatz der äquivalenten Menge Salzsäure gelöst, dann wird 2 zugegeben. Die Lösung wird auf einen pH von 7,0 - 0,5 eingestellt und mit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird über einen Filter sterilfiltriert und unter keimfreien Bedingungen in

2 ml-Ampullen abgefüllt.

809844/1094»

Byfc OhMm

150 de „es- 2818995 ^4/78

10,0	kg
5,ο	kg
38,0	k*
37,0	kg
1,5	ke
2,0	ks
2,5	3c«
0,5	kg ~
-2,5	**-.
1,0	kg

Beispiel 5J& Ansatz für Tabletten

i· 2-(4~Chlorbenzyl)-perhydroazepin-hydrochlorid

2· Glutaminsäure . 3. Maisstärke 4~ Milchzucker 5· Aerosil 6· Natrium!aurylsulfat

7* Gelatine -. -.

8· Glycerin

9·· Talkum 10. Magnesiumstearat

2 irird mit 5 kg von 4 gemischt und fein vermählen. Diese Mischung wird mit 1 und 30 kg von 3t de« Resit.von 4, 5 und β gemischt und gesiebt· Diese Mischung wird mit einer Lösung von 7 und 8 in Liter Wasser befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweite 1,25 c gedrückt» Nach dem Trocknen "wird das" <^anuiat"mit~dem~Rest. von. 3, 9 und 10 gut vermischt und zu Tabletten a 200 mg. verpreßt-

Beispiel 59 ^;

Ansatz für Tabletten

1. 2-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin-benzoat 30,0 kg

2. Cellulose (Rehocel ) g ^ jg-

3· Milchzucker 25,0 kg

4. Maisstärke 22 .2 kjr '

5- Polyvinylpyrrolidon (Kollidon ¹^ 25) 3,0 kg

6. Carboxymethylcellulose (Primojel) 8,5 kg

7· Talkum · 2,5 kg

8· Magnesiums tear at 0,3 kg

8098U/10·*

QyIc Gulden

150 de ·■ -69- 2818995 ^V78

It 2, 3, 4 werden gemischt, mit 5 (in 15 Liter Wasser gelöst) angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 50° vorgetrocknet und anschließend durch ein Sieb gegeben. Das Granulat wird bis zu einer relativen Feuchte von 45 - 50 % getrocknet und nach Zugabe von 6, 7 und 8 und sorgfältigem Mischen Tabletten" von 100 mg Gewicht verpreßt·

Beispiel 60.

Ansatz für Tabletten ' * .

• 1» 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin-hydrochiorid 25,0.kg

2» Cellulose (Hehocel®) 8,5 leg

3. Milchzucker 30,0 kg

4» Maisstärke . 22,2 kg

5· Polyvinylpyrrolidon (Ko Hi don ® 25) 3»° kg

6· .Carbo3gTOe*ⁿylx^ellulo-s^e (Primojel) 8,5 &g

7. Talkum 2,5 kg

8. Magnesiumstearat * · 0,3 kg

I₉ 2, 3» ^ werden gemischt, mit 5 (in 15 Liter Wasser gelöst) angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 50° vorgetrocknet und anschließend durch ein Sieb gegeben» Das Granulat wird bis zu einer relativen Feuchte von 45 - 50 % getrocknet und nach Zugabe von 6,7, 8 und sorgfältigem Mischen zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt·

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Claims

BYK

BykQuWM

DE -^ it/78

Patentansprüche

» 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I

worin R ein Wasser st off atom,, einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine Ar alley !gruppe bedeutet,

2 *? 4 5

R ι R^₁. R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei R

2 T Zl. er

nicht Methyl ist, wenn R , R ., R und Br die Bedeutung Wasserstoff haben, und. ihre Säureadditionssalze.

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ORIGINAL INSPECTED

de - - -^ri V78

I ; 2Ö1899R

Zm. 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I*

1*
worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit.1. bis 6 Kohlenstoffatomen« eine Cycloalkjiallcylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im AUcylrest und 3 bis 5 Kohlenstoff» atomen im Cycloalkylrest, oder eine gegebenenfalls einfach substituierte PhenylaUcylgruppe mit 1 bis 4"· Kohlenstoffatomen im AUcylrest,

R. ein Halogenatom, eine Hydroxy gruppe, eine Al Icy !gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine AUcoxygrupp e mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine AUcanoyloxy gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppen eine Dialkyl amino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen Je AUcylrest, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls in p-Stellung 'substituierte Phenylgruppe,

H^ * R und R ο in Wasser stoff atom, ein Halogenatora, eine Hydroxysruppe, eine AUcylgruppc mit 1 bis 4 Kohl ens to ffatonen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkänoyloxysruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino gruppe, eine Di alkyl amino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Allcylrest. oder'eine Nitro gruppe bedeuten,

wobei, mindestens einer der Subs ti tu en ten in 2- oder 6-Stelltmg der Benzyl gruppe ein Wasserstoff atom darstellt, . und ihre Säureadditionssalze.

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BYK

BykOukftt

DE ->i ' V78

3· 2-Benzyl-perhydroazepine der aligemeinen Formel I**

•worin R¹** ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 .· Kohlenstoffatomen, eine Cy do alkylalky !gruppe mit i bis 2 Kohlenstoffatomen im Allcylrest und 3 bis 5 Kohlenstoff atomen_ im Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenalkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen im AUcyX-

rest,

R²**, R^** r R und R^** "ein Wasserstoff atom, ein Halogena-tom, eine Hydroxygruppe, eine Älkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine AUcoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allcanoylorcygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino gruppe j eine D ialkylamino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, je Allcylrest, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls in. p-Stellung substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Säureadditionssalze»

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BYK

DE .

4» 2-Benzyl-perhydr ο azepine naclx Anspruch. 2, in denen R ,

2* 3* 4* 5*

R , R^J _t R und R die voranstehend angegebene Bedeutung haben, wobei wenigstens einer, bevorzugt zwei der

3* 4* 5*
Stubstituenten R , R oder R und mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasser st off atom bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze.

1**

5. 2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 3, in. denen R _r

R , R^J , R und R die voranstehend angegebene Bedeutung haben, wobei wenigstens einer, bevorzugt zwei der Substi—._

■3** 4** - 5**
tu en ten R^J , R oder R^ und mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Vasserstoff— atom bedeuten,

und ihre Säureadditionssalze.

6. 2-Benzyl-perhydrοazepine nach Anspruch 2 und 4, worin R

ein Was s erst of fat am, einen geradkettigen Alley Ir es t mit 1 bis 3 Sohlenstoff atomen, einen verzweigten Alley Ir es t mit 3 bis 5 Sohlenstoff atomen, einen Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, iu der CycloaJJcylgruppe oder einen gegebenenfalls in p-Steilung durch Halogen, Methyl oder Methoscy substituierten Benzylrest,

R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe," eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, R"' ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe,

2* ' 3* ' bedeuten,, wobei die Substituenten R und R vorzugsweise

2-, 3- und/oder 4-ständig sind, " " "

k* 5*
R und R ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säureaddi tionss alze.

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BYK

2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 2~, 4 und 6, in denen. R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Iso— propylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, . . . ' » R ein. Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe,

3* " *
R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,

eine Methoxygruppe, eine Amino gruppe oder eine Nitrogruppe, edeuten, wobei die Subs ti tuen t

;—, 3- und/oder 4-ständig sind,

4* *5* ·

und ¹Sr ein Wasserstoffat

und ihre Säureadditionssälze·

2* 3* bedeuten, wobei die Substituenten R und R vorzugsweise 2—, 3- und/

4* 5*
R und R ein Wasserstoffatom darstellen;

8· 2-Benzyl-perhydroazepine nacbr Anspruch 3 und 5» worin R¹ ein Wasserstoff atom, einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit • 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylmethylr.est mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der .Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls· in p-Stellung durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Benzylrest,

R und R^J gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei die Sub stituenten R² * und R^ vorzugsweise 2-, 3- und/o<ier 4-ständig sind,

R und R^ ein Wasserstoff atom darstellen, und ihre Säureadditionssalze·

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DE -χ-- V78

9* 2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 3t 5 und 3, in denen R eia Wasserstoffatom, eine Athylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine- Benzylgruppe bedeutet, ' ■ *

R - und R"^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, · eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei die Substituenten R und R vorzugsweise 2-, 3- und/oder ^-ständig sind,

R und R ein Wassers to ff atom darstellen, und ihre Säureadditionssalze.

10· 2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 2, 4, 6 und 7, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, R ein 2-, 3- oder 4-ständigjss Ch^oratom oder eine 4-ständige Aminogruppe bedeutet,

3* 4* 5*
R , R und R ein Wasser stoff atom darstellen, und ihre

■ pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze·

11· 2-(2-Chlorbenzyl)-1-methyl-perhydroazepin und seine phanaakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

12. 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin und seine pharmakologisch. verträglichen Säureadditionssalze.

13· 2-(4-Chlorbenzyl)-l-isopropyl-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

l4. 2-(4-Chlorbenzyl) -1-methyl-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

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BykOuktan

15O DE »&- V78

15» 2-(Benzyl)-l-cyclopropylmethyl-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

l6. 2-Benzyl-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

17_ 2-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

ϊΊΕΓ» 2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 1 bis 17Γ in Form der Racemate, Enantiomeren mid 'ihrer Gemische.

19- Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere 2-Benzyl-perhydroazepine gemäß Anspruch 1 bis l8..

20.' Verwendung der 2-Benzyl-perhydroa.zepine gemäß Anspruch 1 bis l$-~bei der Bekämpfung von Störungen des Zentralnervensystems, von-krankhaften Änderungen des Blutdrucks und/oder von Schmerzen.

I _

21* Verfahren zur Herstellung der 2-Benzyl-perhydroazepine~der allgemeinen Formel I und ihrer Ausgestaltungen I* bzw. I·*, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

A.) ein 2--Benzyr-azacycIoheptan der allgemeinen Formel II Formel II

Ό ₇ ( R² r3
ί L· ^mmm\ Sl* worin R , r, R und R⁵ die

(II),

die oben angegebene Bedeutung haben und 809844/1094'

150 DE

V78

ι ι

Z- die Gruppierung

(a)

Sr"^CH- r 16

(b)

o'Sr^CH,,- oder

(c)

NO

Cd)

und

R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenvasserstoffreat, eine Cycloallcylallcylgruppe oder eine Ärallcylgruppe und R' ein VasserstoffatomV einen aliphatischen oder alicyclischen Eohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkylallcylrest bedeuten« reduziert und gegebenenfalls anschließend N-alley Ii ert oder N-des alky Ii ert und/oder funktionalisiert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Veise ineinander überführt oder

B) ein 2-Benzyl-azacycloheptan der allgemeinen Formel XZZ

(HI),

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ayfcOuMan

DE -1Θ-- V78

worin R die oben, angegebene Bedeutung hat und G. ein Wasserstoffatom oder eine Vorstufe einer funktionellen Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis *fc, bevorzugt 1 bis 2, insbesondere 1, bedeutet, fuiürtionalisiert und gegebenenfalls anschließend N-aUcyliert oder N-de3-alkyliert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt oder

C) ein N-Acyl-Z-benzyl-azacycloheptan der allgemeinen Formel IV

(IV)

ο 'i L· 5·

worin R _t R^J _y R und R die oben angegebene Bedeutung haben

und . .

R einen aliphatischen oder alicyclischen Sohlenvrasserstoffrest, einen Cycloalkylalkylre3t_v. einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder Phenalkylrest bedeutet, reduziert und gegebenenfalls anschließend funktionalisiert und/oder N-desalkyliert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureaddi'tionssalze in., üblicher Weise ineinander überführt.

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