DE603733C - Verfahren zur Darstellung von Urethanen der Pyridincarbonsaeurereihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Urethanen der Pyridincarbonsäurereihe Es wurde gefunden, daß man durch Umsetzung von Pyridincarbonsäuren mit Urethanen zu bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel Py-CO-NX- COOR (Py=Pyridinrest, X =Wasserstoff oder Alkyl, R = Alkyl) gelangt, welche in hervorragender Weise zur analeptischen Beeinflussung der Atmung befähigt sind.
• Die Urethane der Pyridincarbonsäuren haben eine starkerregende Wirkung auf die Respiration, da sowohl Frequenz wie auch Volumen, der Atmung bedeutend erhöht werden.
• Unter den einzelnen Präparaten bestehen bezüglich ihrer Wirksamkeit lediglich graduelle Unterschiede.
• So erhöht das Hydrochlorid des Pyridin-3-carbonsäureäthylurethans (Beispiel 2) in der optimalen Dosis von r mg je Kilogramm Tier, intravenös verabreicht, ohne Beeinträchtigung des Blutdruckes oder anderer Funktionen die Atemfrequenz je Minute uni 530;o, das Atemvolumen um 30%.
• Das Chlormethylat des Pyridin-3-car-b.onsäuremethylurethans (Beispiel 4) verhielt sich qualitativ und quantitativ ganz ähnlich.
• Besondere Vorteile für die pharmazeutische Verwendung bieten die neuen Verbindungen durch ihre günstigen physikalisch-chemischen Eigenschaften; sie sind ausgezeichnet durch große Beständigkeit, hervorragendes Kristallisationsverm,ögen und hohe Wasserlöslichkeit. Zwecks Darstellung werden die Pyridin carbonsäurenoder ihre Substitutionsprodukta über geeignete Zwischenstufen, wie Chloric u. dgl., unter oder ohne Zuhilfenahme eine; Lösungs-.bzw. Verdünnungsmittels in die ent sprechenden Urethanabkämmlinge üb erge führt.
• Beispiele z. Pyridin-2-c arhonsäure wird in ihr Chlori< verwandelt und dieses mit einem kleiner überschuß, von Äthylurethan auf dem Dampf bade erwärmt. Nach kurzer Verflüssigung unter Chlorwasserstoffentwicklungerstarrt da: Reaktionsprodukt. Man nimmt es in. wenig Wasser auf, alkalisiert und schüttelt mit Äther aus. Nach dem Abdampfen des Athen scheidet sich das Pyridin-2-carbonsäureäthvl urethan- in langen, weißen, in Wasser mäßig leicht --löslichen Nadeln vom F. 7o° ab; da: Hydrochlorid schmilzt bei r72 bis i73° unter lebhafter Zersetzung und löst sich ir. Wasser unter teilweiser Hydrolyse.
• 2. Eine Lösung von 7 Teilen Athylurethan im gleichen Gewicht Benzol wird mit 6 Teilen Pyridin-3-carbonsäure und 7 Teilen Thionylchlorid versetzt und angewärmt, wobei alsbald die Reaktion einsetzt. Nach etwa i1/2 Stunden saugt man das feste kristallinische Produkt ab, wäscht mit Benzol nach, trocknet und kristallisiert aus absolutem Alkohol um. So erhält man das salzsaure Salz des- Pyridin-3-carbonsäureäthylurethans als mattes körniges Kristallpulver vom F. 166 bis 167'. Es ist leicht löslich in Wasser und Chloroform, schwerer in Alkoholen. Die daraus in Freiheit gesetzte Base zeigte den F. 87°; sie löst sich gut in Wasser, Chloroform, Aceton, schwerer in Äther, kaum in Petroläther.
• 3. Pyridin-3-carbonsäure wird in das Chlorid übergeführt und dieses mit dem gleichen Gewicht Allylurethan 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird hierauf in wenig Wasser gelöst, mit kalter konzentrierter Kaliumcarbonatlösung versetzt und ausgeäthert. Es bilden sich drei Schichten; die mittlere hellgelbe, honigartige wird in Chloroform aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand erstarrt nach dem Anrühren mit Äther völlig zu der weißen Kristallmasse des Pyridin-3-carbonsäureallylurethans, das um 65° sintert und bei 7o° klar geschmolzen ist.
• q.. 8o Teile des aus N-Methylpyridin-3-carbonsäurebetainhydrochlorid (salzsaures Trigonellin) erhältlichen Pyridin-3-carb:onsäurechloridchlormethylates werden mit 65 Teilen Äthylurethan rasch vermischt und kurz angewärmt. Unter Salzsäureabspaltung setzt eine lebhafte und ohne weitere Wärmezufuhr zu Ende gehende Umsetzung ein, welche die Reaktionsmasse erst verflüssigt und in kurzer Zeit zur Erstarrung bringt. Man verreibt das Produkt noch heiß mit Aceton, saugt ab, trocknet, löst in kaltem absolutem Alkohol, filtriert und fällt mit Äther aus. In nahezu quantitativer Ausbeute wird so das Chlormethylat des Pyridin-3-carbonsäureäthylurethans in Form glänzender, spielend leicht in Wasser löslicher Blättchen vom F. i73 bis i74° erhalten. Hydrierung mit katalytisch erregtem Wasserstoff führt die Verbindung in das salzsaure Salz des N-Methylhexahydropyridin-3-carbonsäuneäthylurethans vom F. i3o° über.
• 5. Eine ätherische Suspension von Äthylurethannatrium wird mit der molekularen Menge Pyridin-3-carbonsäurephenylester (1Vadeln vom F. 77°, Hydrochlorid F. i88°) versetzt und 2 Tage bei Zimmertemperatur sich überlassen. Man trägt das Reaktionsgemisch unter Kühlung in seinen geringen üb:erschuß verdünnter wässeriger Salzsäure ein und schüttelt durch. Der abgetrennten wässerigen Lösung entzieht man nach übersättigen mit Alkalicarbonat das Pyridin-3-carbonsäureäthylurethan mittels Chloroforms; aus dessen getrockneter eingeengter Lösung wird es durch Petroläther in feinen, bei 87° schmelzenden Nadeln abgeschieden, die mit dem nach Beispie12 erhaltenen Produkt vollkommen identisch sind.
• Den gleichen Verlauf nimmt die Reaktion, wenn statt des Pyridin-3-carbonsäurephenylesters der Pyridin-3-carbonsäuremethylester in Anwendung kommt. Auch hier liefert die analoge Aufarbeitung das gleiche Pyridin-3-carbonsäureäthylurethan des Beispiels z. (Mischschmelzpunkt der Basen 87°.)

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCFI: Verfahren zur Darstellung von Urethanen der Pyridincarbonsäurereihe, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridinca.rbonsäuren oder die sich daraus ableitenden Betaine über die Zwischenstufe ihrer Chloride oder Ester mit Estern bzw. Estersalzen der Carbaminsäure zur Umsetzung bringt.