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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein physiologisch
verträglicher, permeabler und überwiegend Cellulose enthaltender Film.
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Bei der Cellulose handelt es sich um ein vorwiegend im Pflanzenreich weit
verbreitetes und dort meist mit anderen Gerüstsubstanzen (Lignin)
vergesellschaftetes Polysaccharid aus β-1,4-glycosidisch verknüpften
Glucosemolekülen. Auch Mikroorganismen sind in der Lage, Cellulose zu
synthetisieren. Native Cellulose besteht aus ca. 8 000 bis 12 000
Glucoseeinheiten, entsprechend einer relativen Molekülmasse von 1,3 bis
2,0 Mio.
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Chitosan ist ebenfalls ein Polysaccharid biologischen Ursprungs und
entsteht durch Deacetylierung von Chitin, einem β-1,4-glycosidisch
verknüpften Biopolymeren aus Acetyl-Glucosamin-Einheiten. Chitin stellt
die typische Gerüstsubstanz der höheren Pilze (Ständerpilze) und
Arthropoden dar.
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Anwendungsbereiche für Cellulose enthaltende Filme sind aus dem Stand
der Technik bestens bekannt, wobei insbesondere kosmetische
Formulierungen, die Wundversorgung und hier insbesondere spezielle
Formen von künstlicher Haut in Vordergrund stehen.
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So sind aus der Literatur reine Cellulosezubereitungen als Hautersatz oder
Hautabdeckung gut bekannt: Gemäß J. D. Fontana et al. [Apple. Biochem.
Biotechnol., Vol 24-25, 1990, Seiten 253-264] wird bspw. eine von
Acetobacter stammende Cellulosehaut als temporärer Hautersatz
verwendet. Gemäß WO 86/02 095 wird ebenfalls Acetobacter
herangezogen, um Cellulose zu produzieren, die als künstliche Haut oder
als Lederersatz verwendet wird.
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Neben diesen Filmen, die ausschließlich Cellulose enthalten, sind als
Wundabdeckungen auch Mischungen bekannt, die Chitosan-Derivate, wie
z. B. Succinyl-Chitosan enthalten (JP 08196613) oder eine Kombination aus
Heparin als Polysaccharid-Komponente und Chitosan (WO 96/02 260).
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A1 s künstliche Haut werden laut K. Matsuka et al. [Nesslo, Vol. 18, Nr. 2.,
1992, Seiten 79-82] nicht verwobene, synthetische Fasern eingesetzt, die
eine mit Chitosan gecoatete Cellulose enthalten. In dem japanischen
Dokument JP 0390011 ist ein Kosmetikum für die Hautmassage beschrieben,
mit einem Anteil an Chitosan-enthaltender Cellulose. Eine Mischung aus
Chitosan und polysaccharidischen Fasern wird gemäß JP 0315475 als
Bandage zum Schutz von Wunden eingesetzt.
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Aber auch bioabbaubare Filme sind bekannt, die bspw. gemäß
RU 2 108 114 aus dem Protein Collagen bestehen, das mit Glutaraldehyd
quervernetzt wurde und das Chitosan enthält. Schließlich beschreiben
C. H. Su et al. in Biomaterials 18 (17), 1997, Seiten 1169-74 ein Pilzmycel als
Quelle für Chitin, das mit dem Polysaccharid β-1,3-Glucan als
Wundabdeckung eingesetzt wird.
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Im Bereich der Wundbehandlung gibt es somit eine breite Palette an
Produkten biologischen Ursprungs, die neben den herkömmlichen
Methoden zur Wundbehandlung, wie etwa Mull, Verband und Pflaster, vor
allem für die Behandlung großflächiger Verletzungen eingesetzt werden.
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So sind z. B. Filme aus mikrobiell produzierter Cellulose der Firmen BioFill,
Brasilien (US 4,912,049), Johnson & Johnson, USA (US 4,588,400 und
US 4,863,565) und Weyerhaeuser, USA (US 4,863,565), bekannt. Die Filme
werden dabei entweder direkt von den Bakterien (z. B. Acetobacter
xylinum) produziert oder es wird aus der im Rührkesselreaktor
produzierten Cellulose durch chemische Behandlung ein Cellulosefilm
hergestellt.
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Andere der eben genannten Produkte zur Wundbehandlung sorgen für eine
verbesserte Wundheilung, indem sie heilfördernde Substanzen wie etwa
Chitosan enthalten. So werden z. B. Wundauflagen aus Collagen/Chitosan-
Mischungen verwendet (US 5,116,824 sowie US 5,166,187) oder es werden
Filme aus anderen Materialien mit Chitosan beschichtet, z. B.
Polyvinylpyrrolidon (JP 3151976).
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Großflächige Verletzungen der menschlichen Haut, z. B. verursacht durch
Verbrennungen oder Abschürfungen stellen für die Medizin immer noch
ein relativ großes Problem dar. Der Grund liegt darin, dass Patienten mit
derartigen Verletzungen u. a. einen hohen Feuchtigkeitsverlust erleiden.
Entscheidend ist dabei vor allem die Phase bis etwa 36 Stunden nach dem
Verletzungsereignis. Anschließend tritt dann ein gegenteiliger Effekt ein,
d. h. die Wunde verschließt sich primär, die Gewebsflüssigkeit wird
zurückgehalten und es kommt zu lokalen oder großflächigen Schwellungen,
nicht selten begleitet von Spannungsschmerzen.
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Die Behandlung derartiger Verletzungen beschränkt sich bislang
hauptsächlich auf das wiederholte Auftragen diverser Wundsalben, das
Bedecken der Wunde mit einem Mull und das Fixieren durch einen
Verband. Zusätzlich werden dem Patienten, abhängig von der Größe der
Verletzung, noch Antibiotika verabreicht.
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Da derartige Wundauflagen die Wunde hermetisch abschließen, also
keinen Gasaustausch zulassen und nicht transparent sind, ist ein häufiger
Wechsel des Verbandes unvermeidbar, zumal diese Verbände auch nur
eine begrenzte Aufnahmekapazität für Gewebsflüssigkeit (Blut, Lymphe)
besitzen. Dies ist dem Heilungsprozess jedoch keineswegs dienlich,
werden doch die neu gebildeten Hautflächen durch das Ablösen des
Verbandes leicht beschädigt.
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Abgesehen von den Schmerzen, die der Patient auch noch während der
Heilung zu erdulden hat, spielt auch noch der psychische Aspekt eine Rolle.
Selbst wenn die Wunden abheilen, bleiben bei der eben beschriebenen
Therapie dennoch oft entstellende Narben zurück, die dem Patienten
womöglich mehr Probleme bereiten als die Schmerzen.
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Etwas Abhilfe können zwar Transplantationen schaffen, diese sind zum
einen aber sehr Zeit-, gedulds- und kostenintensiv, zum anderen wird die
schon geschädigte Körperpartie erneut einem starken Stress ausgesetzt.
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Eine Alternative zur Wundversorgung mit Wundsalbe, Mull und Pflaster ist
die Transplantation unversehrter Haut auf die Wunde. Denkbar sind
autogene und heterogene Transplantationen, die Transplantation von
Spenderhaut sowie die Verwendung von künstlicher Haut.
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All diese Alternativen haben jedoch ihre Nachteile: Autogene
Transplantationen verlagern zumeist lediglich die Verletzung, sind also nur
bei Verbrennungen dritten Grades gerechtfertigt. Die Nachteile der
anderen Methoden beginnen mit der begrenzten Haltbarkeit von maximal
2 Wochen, hinzu kommen noch z. B. ethische Bedenken und mentale
Probleme bei der Verwendung der Haut Verstorbener.
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Aus den geschilderten Nachteile des Standes der Technik hat sich deshalb
für die vorliegende Erfindung die Aufgabe gestellt, einen physiologisch
verträglichen, permeablen und überwiegend Cellulose enthaltenden Film
zu entwickeln, der elastisch und transparent ist, der insbesondere einen
Gasaustausch zulässt und der als Wundauflage verwendet werden kann.
Gelöst wurde diese Aufgabe durch einen Cellulose-Film, der mit Chitosan,
Hyaluronsäure, deren physiologisch geeigneten Derivaten oder
Mischungen davon, dotiert wurde.
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Der erfindungsgemäß beanspruchte Film weist in seiner Gesamtheit
überraschend viele, überaus positive Merkmale und Effekte auf:
Der Cellulose enthaltende Film weist eine homogen vernetzte Struktur auf,
die seinen Einsatz als Wundauflage deshalb so interessant macht, da er in
einigen Eigenschaften der Haut entspricht.
- - Es ist ein Gasaustausch in beide Richtungen möglich, ein
Flüssigkeitsverlust durch den Film tritt jedoch nicht auf; auch stellt der
Film eine wirksame Schutzschicht gegenüber Infektionen dar.
- - Der Film ist elastisch und fühlt sich auf der Haut als sehr angenehm an.
- - Der Film ist durchsichtig (transparent), ein oftmaliger Verbandswechsel
aufgrund sonst notwendiger Sicht-Kontrollen ist somit unnötig und die
damit verbundene Verletzung der heilenden Wunde und die
Infektionsgefahr werden reduziert.
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Daneben haben sich weitere Vorteile des erfindungsgemäßen
Cellulosefilms ergeben:
- - Geringe Kosten für Produktion und Aufbereitung, da der Film einfach zu
sterilisieren ist. Auch die Aufbewahrung erfolgt bei normalen
Umgebungsbedingungen, da der Film nicht verderblich ist.
- - Der Film kann einfach auf die Wunde gelegt werden, eine Fixierung
durch Pflaster und Verbände ist unnötig.
- - Der Film lässt sich aufgrund seiner Elastizität und Haftungsfähigkeit
nahezu auf allen Körperstellen einsetzen.
- - Die Anwendung des Cellulosefilms reduziert die Schmerzen unmittelbar,
da er die freiliegenden Nervenenden schützt.
- - Die Tendenz zur Narbenbildung wird deutlich reduziert.
- - Es treten keine allergischen Reaktionen auf.
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Im Rahmen der Erfindung haben sich Filme als besonders geeignet
erwiesen, die zu 30 bis 99,9 Gew.-% aus Cellulose bestehen. Die untere
Grenze für den Cellulose-Gehalt variiert im allgemeinen mit den jeweiligen
speziellen Anwendungsbereichen und sonstigen zwingend enthaltenen
Inhaltsstoffen des Celllose-Films wie Chitosan und/oder Hyaluronsäure
bzw. deren Derivate. Sie unterschreitet jedoch in vielen Fällen kaum die
50 Gew.-%-Marke.
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Wie bereits angedeutet, ist es für bestimmte Anwendungsfälle notwendig,
dass Cellulose-Filme eine spezielle Permeabilität aufweisen, weshalb durch
die Erfindung ein Film beansprucht wird, der gas- und/oder flüssigkeits-
und/oder lichtdurchlässig ist.
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Nicht limitiert ist auch Art und Weise, wie das Ausgangsmaterial, der
undotierte Film, erhalten wurde:
Der Film kann gemäß Stand der Technik mikrobiell, d. h. bspw. direkt von
Bakterien, produziert worden sein oder es wurde eine im Rührkessel
gewonnene Cellulose durch eine geeignete chemische Behandlung
verfilmt.
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Die im noch undotierten Film enthaltene Cellulose kann auch aus
verwobenen Cellulose-Fasern bestehen, die selbstverständlich auch
vorbehandelt sein können, bspw. durch ein spezielles Coaten.
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Damit ergibt sich für den beanspruchten Film eine Fülle von
Anwendungsmöglichkeiten, was durch das ebenfalls beanspruchte und
unten beschriebene, einfache Herstellungsverfahren für den dotierten Film
unterstützt wird.
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Eine erfindungswesentliches Merkmal ist die Tatsache, dass der
beanspruchte Cellulose-Film mit den weiteren zwingenden Inhaltsstoffen
und/oder deren Mischungen dotiert wurde.
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In diesem Zusammenhang ist deshalb ein Film besonders vorteilhaft, der
als geeignete Derivate des Chitosans und/oder der Hyaluronsäure ein Salz
der Reihe Lactat, Pyruvat, Citrat, Tartrat, Laureat, Oleat, Succinat, Fumarat,
Oxalat, Acetat, 4-Ketoprolinat, Diethyl-acetyl-citrat oder beliebige
Mischungen daraus enthält.
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Zur Abrundung seiner Einsatzmöglichkeiten kann der Cellulose-Film
gemäß vorliegender Erfindung neben den wesentlichen
Hauptkomponenten Cellulose auf der einen Seite und Chitosan und/oder
Hyaluronsäure auf der anderen Seite noch zusätzlich weitere physiologisch
verträgliche Zusätze enthalten, wobei ein oder mehrere Antiallergene,
Antibiotika, Antioxidantien, Antischmerzmittel, Antiseptika, Biopolymere,
Entzündungshemmer, Farbstoffe, Fettsäuren, vorzugsweise γ-Linolensäure,
Immunstimulantien, Moisturizer, Radikalfänger, Strahlenblocker und
dermatotrophe, neurotrophe und neoplastische Wirkstoffe vorzuziehen
sind.
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Neben dem eben beschriebenen Film und seinen bevorzugten Varianten
beansprucht die vorliegende Erfindung auch ein spezielles Verfahren zu
seiner Herstellung, bei dem der rohe, Cellulose enthaltende Film mit 0,01
bis 5,0 gew.-%igen Lösungen, enthaltend überwiegend Chitosan- und/oder
Hyaluronsäure(-Derivat), getränkt und anschließend unter milden
Bedingungen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 40°C,
getrocknet wird.
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Dabei ist es besonders vorteilhaft, wenn die jeweiligen Tränklösungen 0,1
bis 1,0 gew.-%ig, bezogen auf die jeweilige Tränksubstanz(en) oder deren
Mischungen, sind. Als Tränksubstanzen sind insbesondere Chitosan und
Hyaluronsäure bzw. deren Derivate, aber auch sonstige physiologisch
verträgliche Zusätze zu bezeichnen, vor allem die bereits als bevorzugt
genannten.
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Die Tränkung kann dadurch vollzogen werden, dass der Film in die
jeweilige Tränklösung getaucht wird oder auf die Oberfläche eines
Tränkbades appliziert (gelegt) wird oder aber indem der Film mit der
Tränklösung besprüht bzw. gespült (übergossen) wird.
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Als besonders günstig hat es sich auch erwiesen, wenn die
Molekulargewichte der jeweiligen Dotiersubstanzen Chitosan und/oder
Hyaluronsäure bzw. deren geeignete Derivate zwischen 100 bis 500 kDa
betragen.
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Wie bereits angedeutet, stellt das beanspruchte Verfahren eine ebenso
einfache wie effektive Methode dar, um einen Cellulose-Film mit den
erfindungswesentlichen weiteren Substanzen zu dotieren (tränken).
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Als bevorzugte Verwendung des beanspruchten dotierten Films sieht die
Erfindung seinen Einsatz als Wundauflage, Hautersatz, physiologisches
Diaphragma, als künstliche Blutbahn und/oder Infusions- oder
Dialyseschlauch vor, wobei der Film im Fall der künstlichen Blutbahn
sowohl in seiner Gesamtheit natürliche Blutbahnen ersetzen kann, aber
auch nur als äußere Beschichtung und/oder Innenauskleidung dienen kann;
er kann aber gleichermaßen auch in allen anderen medizinischen und/oder
nicht-medizinischen Bereichen verwendet werden, in denen seine
speziellen Eigenschaften von Vorteil sind.
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Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die vielfältigen Vorteile des
erfindungsgemäß dotierten, Cellulose enthaltenden Filmes.
Beispiele
Beispiel 1
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Ein 92 Gew.-% Cellulose enthaltender, roher Film der Kantenlänge
5,0 × 10,0 cm mit einer Stärke von 2,0 mm wurde bei Raumtemperatur für
60 Minuten in eine Tränklösung gelegt, die 4 Gew.-% Chitosan enthielt.
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Der Film wurde anschließend leicht abgetropft und bei 35°C 120 Minuten
lang getrocknet.
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Es wurde ein transparenter Film erhalten, der 92 Gew.-% Cellulose und
2 Gew.-% Chitosan enthielt.
Beispiel 2
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Ein 80 Gew.-% Cellulose enthaltender, roher Film der Kantenlänge
5,0 × 10,0 cm mit einer Stärke von 2,0 mm wurde für 90 Minuten bei
Raumtemperatur in eine Tränklösung gelegt, die 5 Gew.-% Chitosancitrat
und 5 Gew.-% Hyaluronsäure (Natriumsalz) enthielt.
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Der Film wurde anschließend leicht abgetropft und bei 35°C 60 Minuten
lang getrocknet.
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Es wurde ein transparenter, elastischer Film erhalten, der 80 Gew.-%
Cellulose, 3,5 Gew.-% Chitosancitrat und 3 Gew.-% Hyaluronsäure enthielt.
Beispiel 3
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Ein 40 Gew.-% Cellulose enthaltender, roher Film der Kantenlänge
5,0 × 10,0 cm mit einer Stärke von 2,0 mm wurde für 60 Minuten bei
Raumtemperatur mit einer Tränklösung gespült, die 5 Gew.-%
Hyaluronsäure (Natriumsalz) enthielt.
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Der Film wurde anschließend leicht abgetropft und bei 35°C 60 Minuten
lang getrocknet.
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Es wurde ein transparenter, elastischer Film erhalten, der 40 Gew.-%
Cellulose und 1,5 Gew.-% Hyaluronsäure enthielt.