DE3341113A1

DE3341113A1 - Dialysemembran mit verbesserter vertraeglichkeit

Info

Publication number: DE3341113A1
Application number: DE19833341113
Authority: DE
Inventors: Gottfried Prof. Dr. Seattle Wash. Schmer
Original assignee: Akzo GmbH
Current assignee: Akzo Patente 5600 Wuppertal De GmbH
Priority date: 1983-11-12
Filing date: 1983-11-12
Publication date: 1985-05-23
Also published as: US4882060A; DE3341113C2; US5035801A; JPS60118203A; JPH0476728B2

Description

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Dialysemembran mit verbesserter Verträglichkeit

A k ζ ο GmbH Wuppertal

Die Erfindung betrifft eine Dialysemembran für die Hämodialyse in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfaden aus regenerierter Cellulose.

Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose für die Hämodialyse in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfäden sind bereits seit längerem bekannt und werden nach wie vor bevorzugt in künstlichen Nieren eingesetzt, obwohl sich manche Beschwerden verursachende Eigenschaften noch nicht beseitigen ließen.

So ist aus der DE-PS 27 05 735 eine Dialysemembran für die Hämodialyse, mit verminderter thrombogener Wirkung aus Cellulose, mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen bekannt, wobei die Dialysemembran aus zwei oder mehreren Schichten einer Cuoxamcelluloselösungen regenerierten CeI-

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lulose besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden sind, wobei die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht ganz oder teilweise eine modifizierte Cellulose ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.

Es ist aber auch bereits schon in der DE-OS 17 20 087 vorgeschlagen worden, dadurch daß das Polymermaterial der Membran mit einem Alkylhalogenid umgesetzt und danach das erhaltene Material mit einem Alkalisalz einer ahtithrombogenen Verbindung mit kationischen Rest (ζ. B. Heparin oder eine Heparinoidverbindung) umgesetzt wird, die Gefahr der Gerinnung des Blutes zu verringern. Zu den möglichen Alky!halogeniden werden dabei auch Halogenalkyldialkylamine gerechnet. Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen Celluloseacetat, zählt zu den möglichen Polymeren .

Neben dem Umstand, daß Dialysemembranen aus synthetischen bzw. natürlichen Polymeren bei ihrem Einsatz in künstlichen Nieren sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen können, die durch entsprechende medikamentöse Behandlung oder durch die vorgenannten besonderen Dialysemembranen weitgehend verhindert wird, tritt bei Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose häufig ein weiteres Problem auf, das bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst werden konnte und zwar war festgestellt worden, daß bei der Behandlung eines Nierenkranken mit Dialysatoren mit Cellulose-Membranen in der ersten Zeit der Dialysebehandlung ein vorübergehender Leucozytenabfall stattfinden kann. Dieser Effekt wird als Leucopenie bezeichnet.

Leucopenie ist eine Erniedrigung der Leucozytenzahl (weiße Blut-

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körper) im Blutkreislauf. Die Zahl der weißen Blutkörper beim Menschen beträgt ca. 4000 bis 12000 ZeIlen/mm³.

Die Leucopenie bei Dialyse ist am stärksten ausgeprägt 15 bis 20 Min. nach Beginn, wobei die Neutrophilen (das sind die mit neutralen oder gleichzeitig mit sauren und basischen Farbstoffen anfärbbaren Leucozyten) fast vollständig verschwinden können. Danach erholt sich die Zahl der Leucozyten innerhalb etwa einer Stunde wieder auf fast den Ausgangswert oder übersteigt diesen.

Wird nach Erholung der Leucozyten ein neuer Dialysator angeschlossen, tritt wieder Leucopenie im gleichen Ausmaß ein.

Cellulose-Membranen verursachen eine ausgeprägte Leucopenie. Auch wenn die klinische Bedeutung der Leucopenie wissenschaftlich nicht geklärt ist, besteht doch der Wunsch nach einer Dialysemembran für die Hämodialyse, die den Effekt der Leucopenie nicht zeigt, ohne daß dadurch die anderen sehr erwünschten Eigenschaften von Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose beeinträchtigt werden.

überraschend wurde gefunden, daß eine Dialysemembran aus regenerierter Cellulose, gemäß den Patentansprüchen eine deutlich verringerte Leucopenie zeigt, so daß die Zahl der Leucozyten nur noch auf ca. 80 % des Ausgangswertes abfällt, während bei unveränderter regenerierter Cellulose die Zahl der Leucozyten nach etwa 15 Min. Dialysezeit bis auf 20 % des Ausgangswertes abgefallen ist.

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Aus der DE-OS 31 36 573 ist die Herstellung einer Dialysemembran aus regenerierter Cellulose bekannt, für deren Herstellung eine flüssige Masse eingesetzt wird, die ein Reaktionsprodukt aus einer Kupferammoniumcellulose mit einem Ammonium- oder Alkalimetallsalz eines Polymerisats mit 10 bis 70 Äquivalentprozenten Carboxylgruppen und einem Zahlenmittelmolekulargewicht im Bereich von 500 bis 200.000 enthält und eine Membran, die durch Ausformen der betreffenden Masse zu einem film- oder folienartigen Gebilde, Eintauchen des erhaltenen Formlinge zu seiner Koagulation und Regenerierung in verdünnte Schwefelsäurelösung und abschließendes Eintauchen des Formling in eine starke Baselösung zum Auswaschen des Ammonium- oder Alkalimetallsalzes des Polymerisats (aus dem Formling) und Ausbilden von im wesentlichen dem Molekulargeweicht des Salzes entsprechenden feinen Poren (in dem Formling) hergestellt wird.

Im Gegensatz zu dieser bekannten Membran, bei der für die Spinnmasse ein Reaktionsprodukt mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz eines Polymerisates mit 10 bis 70 Äquivalentprozenten Carboxylgruppen versponnen wird und anschließend aber das Salz der polymeren Säure ausgewaschen wird, sind erfindungsgemäß an mindestens einer Membran-Oberfläche über an die Cellulose chemisch gebundene Brückenbildner polymere Säuren chemisch gebunden.

Als Brückenbildner kommen dabei alle Reaktanten infrage, die zwei reaktionsfähige Gruppen tragen, von denen die eine mit dem Cellulose-Molekül bzw. mit einem Cellulose-Derivat, wie Nitrocellulose, das beispielsweise mit Natriumamid zu Aminocellulose reagiert und die andere mit der polymeren Säure reagiert. Die reaktionsfähigen Gruppen können gleich oder unterschiedlich sein.

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Geeignet ist beispielsweise auch Thionylchlorid, welches in Dimethylformid mit der Cellulose zu Chlorodeoxycellulose reagiert. Dieser Brückenbildner ist deshalb von gewissem Interesse, weil dadurch auch die polymeren Säuren über eine Esterbindung an die Cellulose gebunden werden können. Bevorzugt werden solche Brückenbildner, die zwei gleiche reaktionsfähige Gruppen tragen.

Für die erfindungsgemäßen Dialysemembranen sind prinzipiell alle polymeren Säuren geeignet. Bevorzugt sind als Homopolymere Polymethacrylsäure, Polymaleinsäure und insbesondere Polyacrylsäure.

Auch solche Dialysemembranen, bei denen über Brückenbildner Copolymere der genannten polymeren Säuren chemisch an die Cellulose gebunden sind, bilden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung, wobei die Copolymeren mehr als 5 Molprozent Acrylsäure- und/oder Methacrylsäure und/oder Maleinsäure-Monomerbausteine enthalten sollen. Beispiele solcher Copolymere sind solche mit Acrylamid, Arylsäure- und/oder Methacrylsaureestern und/oder Acrylnitril. Weniger geeignet sind die Copolymeren mit Styrol als Comonomer. Von besonderem Interesse sind auch die Copolymeren, bei denen die Comonomeren jeweils in Blöcken angeordnet sind. Dabei sollte das Polymer wenigstens zwei Blöcke aus polymeren Säuren enthalten.

Bevorzugte Brückenbildner sind insbesondere Alkylendiamine. Diese bilden nach Oxidation der Oberfläche der regenerierten Cellulose mit den durch Oxidation erhaltenen Aldehydgruppen

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Schiffsche Basen, die eine Verfärbung der Membranoberfläche bewirken. Bevorzugt wird dabei A'thylendiamin. Als zur Membranoberfläche gehörend werden dabei die Cellulosemoleküle verstanden , an denen ohne eine die Form auflösende Behandlung eine chemische Reaktion mit dem Brückenbildner stattfinden kann. Sie wird als dicker als nur eine monomolekulare Schicht angesehen.

So gehört als eine Ausführungsform zur Erfindung eine Dialysemembran, die aus mindestens zwei Schichten besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden sind, wobei eine der Schichten - und zwar die Schicht, die bei der Hämodialyse mit dem Blut in Berührung kommt - eine mit Brückenbildnern modifizierte Cellulose enthält, an der polymere Säuren an der Membranoberfläche chemisch gebunden sind.

Als Brückenbildner für die modifizierte Cellulose kommen dabei die bereits zuvor genannten Verbindungen in Betracht. Insbesondere aber eröffnet eine solche Ausführungsform zusätzliche Bindungstypen mit den polymeren Säuren. Es werden teilweise zur Substitution von Cellulose Reaktionsbedingungen erforderlich, die an einer verformten regenerierten Cellulose schwer zu realisieren sind oder zu zu weitgehenden Reaktionen mit der Cellulose führen und deshalb für eine nur die Membranoberfläche umfassende chemische Reaktion ungeeignet oder umständlich erscheinen.

Als modifizierte Cellulose ist insbesondere Aminocellulose bevorzugt. Dabei kann auch selbstverständlich auf natürlich vorkommende modifizierte Aminocellulose wie Chitosan zurückgegriffen werden. Dadurch können die zusätzlichen Verfahrensschritte, die bei der Einführung von Amino-Gruppen durch chemische Modifikation erforderlich sind, entfallen.

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Cellulose, die aus Cuoxamlösungen regeneriert wurde, bietet hinsichtlich der Reinheit, dem geringeren Abbau während des Herstellungsprozesses, aber auch wegen der besseren Permeabilität deutliche Vorteile, so daß sie für erfindungsgemäße Dialysemembranen bevorzugt wird. Dabei werden solche regenerierten Cellulosen bevorzugt, deren mittleres Molekulargewicht 80.000 bis 150.000 beträgt. Sie lassen sich vor allem dann realisieren, wenn als Cellulose-Rohstoff Baumwollinters eingesetzt werden.

Von Vorteil ist die Regeneration aus Cuoxamlösungen auch dann, wenn eine Mehrschichtmembran hergestellt werden soll, wobei die modifizierte Cellulose Chlordeoxycellulose ist. Diese ist nämlich bis zu einem Substitutionsgrad der Cellulose von 0,6 in Cuoxamlösungen ohne Schwierigkeit verarbeitbar. Da wesentlich niedrigere Substitutionsgrade bereits ausreichen, um eine ausreichende Menge an polymerer Säure chemisch zu binden, sind Anpassungen des Regenerationsverfahrens nicht erforderlich.

Es hat sich herausgestellt, daß nur relativ mit hochmolekularen polymeren Säuren das erfindungsgemäß angestrebte Ziel erreicht wird, wobei sich das erforderliche mittlere Molekulargewicht nach dem mittleren Molekulargewicht der regenerierten Cellulose richtet. Bevorzugt soll das mittlere Molekulargewicht der polymeren Säuren das 0,5fache bis 5fache des mittleren Molekulargewichtes betragen.

Sofern regenerierte Cellulosen mit relativ geringem Molekulargewicht eingesetzt werden, soll das mittlere Molekulargewicht der polymeren Säuren 50.000 bis 500.000 betragen.

Anhand des nachfolgenden Beispiels wird die Erfindung näher erläutert.

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Beispiel

Die nachfolgend beschriebenen Versuche wurden mit handelsüblichen Hohlfaser-Dialysatoren mit 1,0 m² Austauschfläche durchgeführt. Die Hohlfasern bestanden aus aus Cuoxamlösung .regenerierter Cellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 120.000. Der Lumendurchmesser betrug 200 μηι und die Wandstärke 11 um.

Das Lumen der Hohlfäden eines solchen Dialysators, welches bei der Hämodialyse die Blutseite bildet, wird mit Natriumperjodat-Lösung (20 g/l) gefüllt und 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren lassen. Nach dem Auswaschen des Perjodats mit Wasser erfolgt eine 24stündige Behandlung mit einer 5-Gew.-% Lösung von A'thylendiamin in 0,01 molarer 2-(n)-Morpholinäthansulfonsäure bei pH 5. Zwischen den durch Oxidation erhaltenen Aldehydgruppen des Glucoseringes der Cellulose und dem Äthylendiamin kommt es zur Bildung einer Schiff'sehen Base, die eine Gelbfärbung der Membranoberfläche bewirkt.

Durch Zugabe von Alkali-Lösung wird der pH-Wert auf 9 eingestellt und anschließend durch Pumpen einer Dispersion von Natrium-Borhydrid in Wasser bei 4 ⁰C die Schiffsche Base zum Amin reduziert. Anschließend werden die Hohlfasern mit physiologischer Kochsalzlösung gespült.

Eine wäßrige Lösung von 1 Gew.-% Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 250.000 und O,5-Gew.-% wasserlöslichem N-Cyclohexyl-N'-(/3- (N-Methylmorpholino) -äthyl) -carbodiimidp.-toluolsulfonat wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur und bei pH 5 durch den Dialysator gepumpt. Das Carbodiimid

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dient zur Bildung eines reaktiven Esters mit den Carboxylgruppen der Polyacrylsäure, der mit den Aminogruppen der Brückenbildner, die chemisch an die Cellulose gebunden sind, zur Bildung von Amidbindungen führt.

Nach einer intensiven Spülung mit 0,9 Gew.-% NaCl-Lösung wurde der Leucozytenabfall bei in vivo-Versuchen am Schaf im Vergleich zu unbehandelten Cellulosehohlfasern ermittelt.

Bei der Dialyse von Schafen findet wie bei der Behandlung von Urämikern in den ersten 20 min bei der Behandlung mit Dialysatoren mit Cellulosemembranen, die unbehandelt waren, ein Leucozytenabfall auf 20 % des Ausgangswertes statt (vgl. Figur 1 Kurve a).

Wird jedoch ein Dialysator verwendet, der wie zuvor beschrieben ist, behandelt wurde und bei dem an den Membranen mindestens an der Membranoberfläche, die mit dem Blut in Berührung kommt, über an die Cellulose chemisch gebundene Brückenbildner Polyacrylsäure chemisch gebunden ist, so findet in den ersten 20 min bei entsprechender Dialysebehandlung von Schafen in vivo ein Leucozytenabfall auf etwa 85 % des Ausgangswertes statt (vgl. Figur 1, Kurve b).

In der Figur 1 sind die Ergebnisse dieses Vergleiches graphisch dargestellt. Es ist sofort erkennbar, in wie starkem Maße bei der erfindungsgemäßen Membran eine Verringerung des Leucozytenabfalls erfolgt. Mit anderen polymeren Säuren, wie sie innerhalb der Beschreibung im einzelnen genannt sind und mit den anderen genannten Brückenbildnern erhält man analoge Ergebnisse.

Claims

O -^ -τ ι i A3GW32069 Patentansprüche

1. Dialysemembran in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfäden aus regenerierter Cellulose, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens an einer Membran-Oberfläche über an die Cellulose chemisch gebundene Brückenbildner polymere Säuren chemisch gebunden sind.

2. Dialysemembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Brückenbildner mit den polymeren Säuren über Amidbindungen chemisch gebunden sind.

3. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als polymere Säure Polyacrylsäure chemisch gebunden ist.

4. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als polymere Säure Polymethacrylsäure chemisch gebunden ist.

5. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als polymere Säure Polymaleinsäure chemisch gebunden ist.

6. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Säure ein Copolymer mit mehr als

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5 Molprozent Acrylsäure- und/oder Methacrylsäure- und/oder Maleinsäure-Monomerbausteinen ist.

7. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß verschiedene polymere Säuren an die Brückenbildner chemisch gebunden sind.

8. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Brückenbildner Alkylendiamine dienen.

9. Dialysemembran nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Brückenbildner Äthylendiamine dienen.

10. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Dialysemembran aus mindestens 2 Schichten besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden sind, wobei eine der Schichten eine mit Brückenbildnern modifizierte Cellulose enthält.

11. Dialysemembran nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Brückenbildnern modifizierte Cellulose eine Aminocellulose ist.

12. Dialysemembran nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminocellulose Chitosan ist.

13. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Cellulose eine aus Cuoxamlösungen regenerierte Cellulose ist.

14. Dialysemembran nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht der regenerierten Cellulose 80.000 bis 150.000 beträgt.

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15. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht der polymeren Säuren das 0,5fache bis 5fache des mittleren Molekulargewichtes der regenerierten Cellulose beträgt.

16. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht der polymeren Säuren 50.000 bis 500.000 beträgt.

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