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DE10123952A1 - Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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Publication number
DE10123952A1
DE10123952A1 DE10123952A DE10123952A DE10123952A1 DE 10123952 A1 DE10123952 A1 DE 10123952A1 DE 10123952 A DE10123952 A DE 10123952A DE 10123952 A DE10123952 A DE 10123952A DE 10123952 A1 DE10123952 A1 DE 10123952A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
group
different
optionally
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10123952A
Other languages
English (en)
Inventor
Karin Winter
Thomas Weiser
Angelo Ceci
Klaus Klinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Priority to CNA028100832A priority patent/CN1533278A/zh
Priority to PL02364053A priority patent/PL364053A1/xx
Priority to EP02750931A priority patent/EP1404340A1/de
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und R·5· die in der Beschreibung und die in den Ansprüchen ausgewiesenen Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Als den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen beschreibt WO 9967242 Carbapenemderivate mit antibakterieller Wirkung, worin Naphtho[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1-dioxid-1,2-thiazin als Synthesebaustein eingesetzt wird.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2- C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6- Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C4-Alkyl,
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
mit der Maßgabe, daß Naphtho[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1-dioxid-1,2-thiazin ausgenommen ist,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, -C1-C4-Alkyl-NR7R8 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, Benzyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO- C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Alkyl- NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C2-Alkyl, und
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine Butylen-Brücke, und
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1, R2, R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -NO2, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -NO2, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Butyl oder Benzyl steht,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 Methyl bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Ferner besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 Methyl,
R2, R3 Wasserstoff,
R4, R5 gleich oder verschieden Halogen, bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, insbesondere bevorzugt Fluor oder Chlor,
und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2, bevorzugt 0 oder 1, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl, n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl etc.
In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor und Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.
Die in der Gruppe Phenyl-C1-C4-Alkyl aufgeführte Alkylgruppe kann in verzweigter oder unverzweigter Form vorliegen. Soweit nicht anders angegeben sind Benzyl und Phenylethyl bevorzugte Phenyl-C1-C4-Alkyl Gruppen. Besonders bevorzugt ist Benzyl.
Die in den Gruppen -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7, -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl oder -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, aufgeführten Alkylgruppen können in verzweigter oder unverzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, vorliegen.
Als C4-C6-Alkylenbrücke werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise n- Butylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1.1-Dimethylethylen, 1.2- Dimethylethylen etc. bezeichnet. Besonders bevorzugt sind n-Butylen-Brücken.
Als Arylrest wird ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl bezeichnet.
In den vorstehend genannten Arylresten können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl, bevorzugt Fluor, Chlor, -NO2, Ethyl oder Methyl, besonders bevorzugt Fluor oder Methyl substituiert sein.
Als C3-C6-Cycloalkyl werden gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet.
Als Halogen wird, soweit nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren verschiedenen Enantiomere und Diastereomere, in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von R1 gleich Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) in der R1 Wasserstoff bedeutet, kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Folgende in Schema 1 und 2 dargestellte allgemeine Syntheseverfahren 1 und 2 sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
Verfahren 1
Schema 1
Ausgehend von einer Verbindung der Formel (II) wird eine Verbindung der Formel (III) durch Sulfonierung und anschließende Chlorierung hergestellt. Die nach erfolgter Kondensation mit Aminoessigsäure-Derivaten erhaltene Verbindung der Formel (IV) wird durch Zusatz von Polyphosphorsäure zur Zielverbindung (I) zyklisiert.
Die allgemeine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Schema 1 wird im folgenden näher beschrieben.
Sulfonierung der Naphthaline (II)
Etwa 10 mmol des Naphthalin-Derivates (II) werden in 2-100 ml, vorzugsweise 3-80 ml, insbesondere bevorzugt etwa 4 ml, Essigsäureanhydrid aufgenommen und bei 0-50°C, vorzugsweise 5-20°C, besonders bevorzugt etwa 18°C, 10-100 mmol, vorzugsweise 11-80 mmol, insbesondere bevorzugt 11 mmol, konz. Schwefelsäure zugegeben. Nach 2-16 h, vorzugsweise etwa 5 h, Rühren bei 20-100°C, vorzugsweise etwa 25 C°, wird das Gemisch auf eine gesättigte NaCl-Lösung gegossen. Die entstandenen Kristalle werden isoliert.
Alternativ zu Essigsäureanhydrid können Methylenchlorid, Diisopropylether, Ethylacetat, Trichlormethan, Toluol, Benzol oder 1,4-Dioxan, alternativ zu konz. Schwefelsäure können Oleum, Schwefeltrioxid, Chlorsulfate oder Kombinationen daraus, eingesetzt werden.
Synthese der Naphthalin-1-sulfonsäurechloride (III)
Etwa 10 mmol der Naphthalin-1-sulfonsäuren werden nacheinander mit 10-500 mmol, vorzugsweise etwa 90 mmol, Phosphoroxytrichlorid und 8-50 mmol, vorzugsweise etwa 10 mmol Phosphorpentachlorid versetzt und 2-16 h, vorzugsweise etwa 5 h, bei 20-100°C, vorzugsweise unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Wasser versetzt. Nach Extraktion mit organischem Verdünnungsmittel werden die vereinten organischen Extrakte getrocknet und von Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung in die Folgestufen eingesetzt.
Alternativ zu dem Phosphoroxytrichlorid/Phosphorpentachlorid-Gemisch können Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, ein Phosphorsäure/Chlor-Gemisch oder Phosgen eingesetzt werden. Die Reaktion kann alternativ in den Verdünnungsmitteln Ethylacetat, Wasser, Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid, Sulfolan, DMF, Hexan, oder Dichlorethan durchgeführt werden.
Synthese der Naphthalin-1-sulfonyl-amino-essigsäuren
Etwa 10 mmol der Chlorsulfonyl-Naphthaline, 10-100 mmol, vorzugsweise 11-30 mmol, insbesondere bevorzugt etwa 12 mmol, der Aminoessigsäure und 10-100 mmol, vorzugsweise 11-30 mmol, insbesondere bevorzugt etwa 12 mmol, Natriumhydroxid werden in Wasser und Toluol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 2-16 h bei 0-110°C, vorzugsweise bei etwa 65°C, gerührt, anschließend werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird sauer gestellt und extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Die Reinigung kann durch Chromatographie erfolgen.
Alternativ zu Natriumhydroxid können Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydrid, alternativ zu Toluol können Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, Trichlormethan, Dioxan, Aceton, Benzol, Ethanol, Methanol, Ethylacetat oder Acetonitril eingesetzt werden.
Zyklisierung der Naphthalin-1-sulfonyl-amino-essigsäuren (IV)
Etwa 10 mmol der Naphthalin-1-sulfonyl-amino-essigsäuren werden mit 10-200 g, vorzugsweise etwa 40 g, Polyphosphorsäure versetzt und 2-16 h, vorzugsweise etwa 5 h, bei 20-110°C, vorzugsweise 75-95°C, insbesondere bevorzugt bei etwa 80°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird gereinigt.
Verfahren 2
Schema 2
Die als Zwischenverbindungen in Verfahren 1 hergestellten Verbindungen der Formel (III) werden mit primären Aminen zu den Verbindungen der Formel (V) umgesetzt und anschließend durch Zusatz einer Verbindung der Formel R2R3C=O in Gegenwart von starker Säure zu den Zielverbindungen (I) zyklisiert.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, können Paraformaldehyd, Trioxan oder Formalin und als starke Säuren können Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure eingesetzt werden.
Die allgemeine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Schema 2 wird im folgenden näher beschrieben.
Synthese der Naphthalin-sulfonamide (V)
Etwa 10 mmol der Chlorsulfonyl-naphthaline (III) werden mit einer alkoholischen Lösung des primären Amins (10-1000 mmol in 5-200 ml, beispielsweise 200 mmol in 50 ml Ethanol) versetzt und anschließend 2-16 h, vorzugsweise etwa 5 h bei 0-100°C, vorzugsweise unter Rückfluss, erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und gereinigt.
Alternativ zum alkoholischen Lösungsmittel können Toluol, Benzol, Trichlormethan, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Wasser, Acetonitril, Essigsäureanhydrid, Aceton, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan oder Hexan eingesetzt werden.
Zyklisierung der Naphthalin-1-sulfonamide (V) zu den Zielverbindungen (I)
Etwa 10 mmol der Naphthalin-1-sulfonamide werden in 0-100 ml, vorzugsweise 20-80 ml, insbesondere bevorzugt etwa 40 ml Methansulfonsäure gegeben und mit einer Lösung aus 3-50 mmol, vorzugsweise 4-30 mmol, insbesondere bevorzugt 5 mmol Trioxan in 0-100 ml, vorzugsweise etwa 12 ml, Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2-16 h, vorzugsweise 5 h, bei 20-100 C°, vorzugsweise 30-80°C, insbesondere bevorzugt etwa 35°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Nach Extraktion und Trocknen der vereinigten organischen Extrakte wird die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wird gereinigt.
Alternativ zu Trioxan können Paraformaldehyd oder Formalin, alternativ zu Trifluoressigsäure können Bortrifluorid*Diethylether, Essigsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure eingesetzt werden. Als mögliche Verdünnungsmittel können Essigsäureanhydrid oder Dichlormethan verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie zu nachfolgenden Synthesebeispielen synthetisiert werden. Diese Beispiele sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf dessen Gegenstand zu beschränken.
Synthese von 2-Methyl-2,3-dihydro-naphtho[1,8-de][1,3]thiazin 1,1-dioxid (Beispiel 1)
2.21 g N-Methyl-1-naphthalinsulfonsäureamid werden in 25 ml Methansulfonsäure bei 35°C gelöst und mit einer Lösung aus 0.30 g Trioxan in 8 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet. Nach Kristallisation aus Methylcyclohexan wird das Produkt als weißer Feststoff isoliert. Ausbeute: 2.20 g.
Fp.: 136°C.
Synthese von 6-Chlor-2-methyl-2,3-dihydro-naphtho[1,8de][1,3]thiazin 1,1- dioxid (Beispiel 2)
0.45 g 5-Chlornaphthalin-1-sulfonsäure-N-methylamid werden in 6.8 ml Methansulfonsäure bei 35°C gelöst und mit einer Lösung aus 0.07 g Trioxan in 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei 35°C wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen und die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und anschließend chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 0.41 g. Fp.: 150°C.
Analog zu vorstehend beschriebener Vorgehensweise werden u. a. die folgenden Verbindungen der Formel IA erhalten:
Tabelle 1
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die positive Modulation von AMPA Rezeptoren eine Rolle spielen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als AMPA-Rezeptor- Modulatoren wurde elektrophysiologisch an Zellen gemessen, die funktionelle AMPA Rezeptoren expremieren. Dabei wurde untersucht, ob die Testsubstanzen den Agonisten induzierten Strom positiv allosterisch beeinflussen.
Der Test erfolgte bei Konzentrationen zwischen 0.3 µmol und 300 µmol.
Tabelle 2
Verstärkung des durch Agonisten induzierten Stroms (+ gute, ++ sehr gute Wirkung)
Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustände behandeln, bei denen neuronale Netzwerke, die für ihre Funktion AMPA Rezeptoren benötigen, geschädigt oder in ihrer Funktion beeinträchtigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können so bei Demenzerkrankungen, bei neurodegenerativen oder psychotischen Erkrankungen und bei neurodegenerativen Störungen sowie Gehirnischämien verschiedener Genese, bevorzugt bei Schizophrenie oder Lern- und Gedächtnisstörungen, eingesetzt werden.
Ferner fallen hierunter: Status epileptikus, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, amyotrope laterale Sklerose, Huntington's Disease, Morbus Alzheimer, sexuelle Dysfunktion, Störungen der sensorisch/motorischen Funktion, Gedächtnisbildung, hyperkinetische Verhaltensänderungen (insbesondere bei Kindern), Hypotonie, Herzinfarkt, Hirndruck (erhöhter intrakranialer Druck), ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, globale cerebrale Ischämie bei Herzstillstand, akuter und chronischer neuropathischer Schmerz, Diabetische Polyneuropathie, Tinnitus, perinatale Asphyxie, Psychose, Morbus Parkinson und Depression, sowie damit verbundene Angstzustände.
Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z. B. mit Neuroleptika, Nootropika, Psychostimulantien, etc. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze auch mit andersartigen Wirkstoffen kombiniert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s. c., i. v., i. m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1-90 Gew.-%, bevorzugt 0,5-50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d. h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z. B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere bevorzugt oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1-1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5-500 mg pro Stunde.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A
Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B
Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C
Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5-6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

Claims (16)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2- C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6- Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C4-Alkyl,
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß Naphtho[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1-dioxid-1,2-thiazin ausgenommen ist,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, -C1-C4-Alkyl-NR7R8 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, Benzyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-O1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C2-Alkyl, und
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine Butylenbrücke, und
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 bis 3, worin
R1, R2, R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -NO2, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -NO2, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
5. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R1 für Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Butyl oder Benzyl steht,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R1 Methyl bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 Methyl,
R2, R3 Wasserstoff,
R4, R5 gleich oder verschieden Halogen,
und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2 bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2- C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6- Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C4-Alkyl
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze,
zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 8 zur Verwendung als Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen und/oder Gehirnischämie verschiedener Genese.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Gedächtnisstörungen.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Demenzerkrankungen.
14. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen und/oder Gehirnischämie, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 7 verabreicht.
15. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Gedächtnisstörungen und/oder Demenzerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 7 verabreicht.
16. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren physiologisch verträgliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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