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DE1011880B - Process for the production of low-toxicity salts of basic Streptomyces antibiotics - Google Patents

Process for the production of low-toxicity salts of basic Streptomyces antibiotics

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Publication number
DE1011880B
DE1011880B DEC12428A DEC0012428A DE1011880B DE 1011880 B DE1011880 B DE 1011880B DE C12428 A DEC12428 A DE C12428A DE C0012428 A DEC0012428 A DE C0012428A DE 1011880 B DE1011880 B DE 1011880B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
panthenol
basic
sulfate
production
low
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEC12428A
Other languages
German (de)
Inventor
Rer Nat Dr Med Herbert Kell Dr
Dipl-Chem Dr Med Hein Mueckter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Chemie Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Gruenenthal GmbH filed Critical Chemie Gruenenthal GmbH
Priority to DEC12428A priority Critical patent/DE1011880B/en
Publication of DE1011880B publication Critical patent/DE1011880B/en
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/22Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/22Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/238Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins

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  • Biochemistry (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von wenig toxischen Salzen von basischen Streptomycesantibiotika Gegenstand der Patente 951 567 und 954 874 ist ein Verfahren zur Verminderung der Toxizität basischer, von Streptomycesarten erzeugter Antibiotika, bei dem die basischen Streptomycesantibiotika mit Pantothensäure oder deren Derivaten in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels in bekannter Weise umgesetzt werden. In der deutschen Auslegeschrift C 11008 IVb/12 o wurde gezeigt, daß auch das Leucin befähigt ist, eine Verminderung der toxischen Eigenschaften der basischen Streptomycesantibiotika herbeizuführen, ohne daß deren antibiotische Wirksamkeit herabgesetzt wird.Process for the production of less toxic salts of basic Streptomyces Antibiotics The subject of patents 951 567 and 954 874 is a method to reduce the toxicity of basic antibiotics produced by Streptomyces species, in which the basic Streptomyces antibiotics with pantothenic acid or its derivatives reacted in the presence of a solvent or suspending agent in a known manner will. In the German Auslegeschrift C 11008 IVb / 12 o it was shown that also the leucine is capable of reducing the toxic properties of the basic Induce streptomyces antibiotics without affecting their antibiotic effectiveness is reduced.

In weiterer Bearbeitung der Aufgabenstellung, basische Streptomycesantibiotika zu entgiften, wurde nunmehr gefunden, daß das Panthenol befähigt ist, mit basischen Streptomycesantibiotika neue Komplexverbindungen zu bilden, in denen die Toxizität der basischen Streptomycesantibiotika ebenfalls stark herabgesetzt ist.In further processing of the task, basic Streptomyces antibiotics to detoxify, it has now been found that panthenol is capable of with basic Streptomyces antibiotics form new complex compounds in which the toxicity the basic Streptomyces antibiotics is also greatly reduced.

Die Bildung der Komplexverbindungen ergibt sich aus folgenden Feststellungen: Läßt man 1 Mol Streptomycin als Sulfat mit 1 Mol Panthenol in wäßriger Lösung reagieren und behandelt das Reaktionsgemisch mit Alkohol, so wird eine kristallisierte Verbindung erhalten. In der Mutterlauge von diesem kristallisierten Produkt ist kein Panthenol nachweisbar. Auch wenn man die erhaltene Komplexverbindung mehrfach mit Alkohol behandelt, läßt sich daraus kein Panthenol isolieren, obwohl Panthenol leicht in Alkohol löslich ist. Setzt man dagegen mehr als 1 Mol Panthenol mit 1 Mol Streptomycin (als Sulfat) um, so kann die 1 12o1 übersteigende Menge Panthenol aus der Mutterlauge der kristallisierten Komplexverbindung zurückgewonnen werden.The formation of the complex compounds results from the following findings: If 1 mole of streptomycin is allowed to react as sulfate with 1 mole of panthenol in aqueous solution and treating the reaction mixture with alcohol it becomes a crystallized compound obtain. There is no panthenol in the mother liquor of this crystallized product verifiable. Even if the complex compound obtained is repeatedly treated with alcohol treated, no panthenol can be isolated from it, although panthenol can easily be converted into Alcohol is soluble. If, on the other hand, more than 1 mole of panthenol is used with 1 mole of streptomycin (as sulfate), the amount of panthenol in excess of 1 12o1 can be extracted from the mother liquor the crystallized complex compound can be recovered.

Vergleicht man das Verhalten von Streptomycinsulfat mit dem der Streptomycinsulfatpanthenolkomplexverbindung im elektrischen Feld (Papierelektrophorese), so ergibt sich, daß die Wanderungsgeschwindigkeit des Streptomycins in der Komplexverbindung gegenüber der des Streptomycins in dem Salz deutlich herabgesetzt ist. Es wurden bei einer Spannung von 100V und bei Verwendung eines Acetatpuffers vom pH = 5,0 folgende Werte erhalten: Versuchs- Vom Streptomy- dauer ein durchlaufene Strecke Stunden cm Streptomycinsulfat . . . . . . . . . 4 5,9 Streptomycinsulfat-Panthenol- Komplexverbindung ..... 4 4,7 Die Toxizitätsverminderung, die durch die Bildung der Panthenolkomplexverbindung der basischen Streptomycesantibiotika erzielt wird, wurde folgendermaßen nachgewiesen: Gibt man 10 weißen Mäusen je 16,3 mg Streptomycinbase in Form des Sulfates, so sterben 1000i, der eingesetzten Tiere. Verabreicht man die gleiche Menge Streptomycinbase in Form der Panthenolverbindung, so sterben nur noch 50 bis 700/, der Tiere. Durch tägliche Verabreichung von 250 mg/kg Streptomycinsulfat an weiße Mäuse wurde in 25 Tagen der Nachnystagmus um 550/0 reduziert. Gibt man dagegen die gleiche Menge Streptomycin in Form der Verbindung mit Panthenol, so wird in 25 Tagen der Nachnystagmus nur um 22 0/0 reduziert.If one compares the behavior of streptomycin sulfate with that of the streptomycin sulfate panthenol complex compound in the electric field (paper electrophoresis), it is found that the migration speed of streptomycin in the complex compound is markedly reduced compared to that of streptomycin in the salt. The following values were obtained at a voltage of 100V and when using an acetate buffer of pH = 5.0: Experimental From Streptomy duration of a run through route Hours cm Streptomycin sulfate. . . . . . . . . 4 5.9 Streptomycin sulfate panthenol Complex compound ..... 4 4.7 The reduction in toxicity achieved by the formation of the panthenol complex compound of the basic Streptomyces antibiotics was demonstrated as follows: If 10 white mice are given 16.3 mg of streptomycin base each in the form of the sulfate, 1000% of the animals used die. If the same amount of streptomycin base in the form of the panthenol compound is administered, only 50 to 700 % of the animals die. Daily administration of 250 mg / kg streptomycin sulfate to white mice reduced post nystagmus by 550/0 in 25 days. If, on the other hand, the same amount of streptomycin is given in the form of the compound with panthenol, the post-nystagmus is only reduced by 22% in 25 days.

Die Herstellung der neuen Verbindungen kann in Gegenwart oder auch in Abwesenheit eines Lösungs- oder Suspensionsmittels erfolgen. Beispiel 1 12,5 g Streptomycinsulfat werden in 50 cm3 Wasser gelöst und dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 g Panthenol in 25 cm' Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei einer Radtemperatur von 45 bis 50° bis zur Sirupkonsistenz eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol durchgerührt, wobei er kristallin wird. Die erhaltene kristalline Verbindung aus Panthenol und Streptomycinsulfat schmilzt bei 166° unter Zersetzung. Sie ist löslich in Wasser, unlöslich in den meisten der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel.The preparation of the new compounds can be in the presence or else take place in the absence of a solvent or suspending agent. Example 1 12.5 g streptomycin sulfate are dissolved in 50 cm3 of water and then dropwise with stirring mixed with a solution of 3.3 g of panthenol in 25 cm 'of water. The reaction mixture is evaporated to a syrup consistency in a vacuum at a wheel temperature of 45 to 50 °. The residue is stirred with ethanol, whereupon it becomes crystalline. The received crystalline compound of panthenol and streptomycin sulfate melts below at 166 ° Decomposition. It is soluble in water, insoluble in most of the common ones organic solvents.

Beispiel 2 Man verfährt wie im Beispiel 1, dampft jedoch das Reaktionsgemisch nicht ein, sondern versetzt die wäßrige Lösung mit 250 cm' Äthanol. Nach einiger Zeit kristallisiert das Reaktionsprodukt, vor allem, wenn man die Lösung im Eisschrank aufbewahrt, aus. Schmelzpunkt: 166 bis 168° unter Zersetzung. " Beispiel 3 7,6:g Streptomycinsulfat yverden einigeZeit-kräftig mit-2 g Panthenol verrieben, wobei nach- und nach das Panthenol aufgenommen wird. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 165 bis 168° unter Zersetzung.EXAMPLE 2 The procedure is as in Example 1, except that the reaction mixture is not evaporated, but rather 250 cm of ethanol are added to the aqueous solution. After some time, the reaction product crystallizes out, especially if the solution is kept in the refrigerator. Melting point: 166 to 168 ° with decomposition. Example 3 7.6: g of streptomycin sulfate are triturated vigorously for some time with 2 g of panthenol, the panthenol being gradually absorbed. The product obtained melts at 165 to 168 ° with decomposition.

Beispiel 4 12,5g Dihydrostreptomycinsulfat werden in 50 cm3 Wasser gelöst und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 g Panthenol in 25 cm3 Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält die Verbindung aus Dihydrostreptomycinsulfat und Panthenol als ein in Wasser leichtlösliches Produkt, das sich bei 185 bis 188° braun färbt und bei 232° verkohlt.Example 4 12.5 g of dihydrostreptomycin sulfate are dissolved in 50 cm3 of water dissolved and with stirring dropwise with a solution of 3.3 g panthenol in 25 cm3 of water added. The reaction mixture is then subjected to freeze drying. The compound of dihydrostreptomycin sulfate and panthenol is obtained as an in Easily soluble product in water, which turns brown at 185 to 188 ° and at 232 ° charred.

Beispiels Man verfährt wie im Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 12g Viomycinsulfat und 3,82g Panthenol. Nach der Gefriertrocknung erhält man die Verbindung aus. Viomycinsulfat und Panthenol, die bei 242° unter Zersetzung schmilzt.Example The procedure is as in Example 4, but using of 12g viomycin sulfate and 3.82g panthenol. After freeze-drying, one obtains the connection off. Viomycin sulfate and panthenol, which decompose at 242 ° melts.

Beispiel 6 Man verfährt wie im Beispiel 4, jedoch unter Verwendung. von 11,56 g Neomycinsulfat und 2,05 g Panthenol. Man erhält die Verbindung aus Neomycinsulfat und Panthenol, die sich ab 160° braun färbt und bei 190° verkohlt. Diese Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, unlöslich in Alkohol.Example 6 The procedure is as in Example 4, but using. of 11.56 g neomycin sulfate and 2.05 g panthenol. The compound is obtained from neomycin sulfate and panthenol, which turns brown from 160 ° and charred at 190 °. This connection is very easily soluble in water, insoluble in alcohol.

Das als Ausgangsmaterial benutzte Neomycinsulfat beginnt ab 190° zu schmelzen und zersetzt sich langsam bei 235 bis 250°.The neomycin sulfate used as the starting material begins to increase from 190 ° melt and decompose slowly at 235 to 250 °.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von wenig toxischen Salzen von basischen Streptomycesantibiotika nach den Verfahren der Patente 951567 und 954 874, dadurch gekennzeichnet, daß die Antibiotika mit Panthenol an Stelle von Pantothensäure oder deren Derivaten in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Suspensionsmittels, vorzugsweise Wasser, umgesetzt werden.PATENT CLAIM Process for the production of low-toxic salts of basic Streptomyces antibiotics according to the process of patents 951 567 and 954 874, characterized in that the antibiotics with panthenol instead of pantothenic acid or its derivatives in the presence or absence of a solvent or suspending agent, preferably water, implemented.
DEC12428A 1956-01-18 1956-01-18 Process for the production of low-toxicity salts of basic Streptomyces antibiotics Pending DE1011880B (en)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1043325B (en) 1956-03-29 1958-11-13 Lepetit Spa Process for the production of less toxic calcium glucoheptonate complex salts of streptomycin and dihydrostreptomycin
DE1104502B (en) * 1959-12-11 1961-04-13 Bayer Ag Process for the production of a streptomycin compound which is sparingly soluble in water and has a protahed streptomycin effect

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1043325B (en) 1956-03-29 1958-11-13 Lepetit Spa Process for the production of less toxic calcium glucoheptonate complex salts of streptomycin and dihydrostreptomycin
DE1104502B (en) * 1959-12-11 1961-04-13 Bayer Ag Process for the production of a streptomycin compound which is sparingly soluble in water and has a protahed streptomycin effect

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