DE1043325B

DE1043325B - Process for the production of less toxic calcium glucoheptonate complex salts of streptomycin and dihydrostreptomycin

Info

Publication number: DE1043325B
Application number: DEL27252A
Authority: DE
Inventors: Gustavo Adolfo Weitnauer
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1956-03-29
Filing date: 1957-03-28
Publication date: 1958-11-13

Description

Verfahren zur Herstellung von wenig toxischen Calcium-Glucoheptonat-Komplexsalzen des Streptomycins und Dihydrostreptomycins Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, kristalliner, wenig toxischer Streptomycin- und Dihydrostreptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalzen.Process for the production of less toxic calcium glucoheptonate complex salts des streptomycin and dihydrostreptomycin The present invention relates to a Process for the production of new, crystalline, low-toxicity streptomycin and Dihydrostreptomycin-glucoheptonate complex salts.

Es ist bekannt, daß Streptomycin und Dihydrostreptomycin bei Verabreichung in verhältnismäßig hohen Dosen und über längere Zeit neurotoxische Erscheinungen verursachen, die ihre therapeutische Verwendung begrenzen. Die Herstellung von wenig toxischen Verbindungen, die eine Erhöhung der Dosen und eine Verlängerung der Therapie erlauben, ist daher von großer Bedeutung.It is known that streptomycin and dihydrostreptomycin when administered in relatively high doses and over a long period of time, neurotoxic symptoms which limit their therapeutic use. Making little toxic compounds that increase doses and prolong therapy allow is therefore of great importance.

Man hat bereits Versuche zur Entgiftung von Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalzen durchgeführt, z. B. durch Überführung der genannten Verbindungen in Pantothenate. Wie aus der weiter unten folgenden Vergleichstabelle ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäß herstellbaren Calcium-Glucoheptonat-Komplexsalze jedoch eine geringere Toxizität als die bekannten Komplexverbindungen des Streptomycins und Dihydrostreptomycins.Attempts have been made to detoxify streptomycin and dihydrostreptomycin salts carried out, e.g. B. by converting the compounds mentioned into pantothenates. As can be seen from the comparison table below, the calcium glucoheptonate complex salts which can be prepared according to the invention, however, have a lower value Toxicity than the known complex compounds of streptomycin and dihydrostreptomycin.

Es wurde nun gefunden, daß beim Versetzen von Streptomycin- oder Dihydrostreptomycinsulfat mit einer äquivalenten Menge Calcium-Glucoheptonat in Wasser überraschenderweise kein Calciumsulfat ausfällt, was in Anbetracht der geringen Wasserlöslichkeit des Calciumsulfates zu erwarten wäre. Vielmehr bildet sich ein lösliches Komplexsalz, das aus seiner wäßrigen Lösung durch Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. Methanol oder Aceton, isoliert werden kann.It has now been found that when streptomycin or dihydrostreptomycin sulfate is added surprisingly with an equivalent amount of calcium glucoheptonate in water no calcium sulfate precipitates, which in view of the low water solubility of the Calcium sulfate would be expected. Rather, a soluble complex salt is formed, that from its aqueous solution by adding a water-miscible organic Solvent, e.g. B. methanol or acetone can be isolated.

Unter der vorliegend verwendeten Bezeichnung »Glucoheptonate" sind die Komplexsalze der im Handel erhältlichen Glucoheptonsäure zu verstehen. Diese Säure wird bekanntlich aus d-Glucose über ihr Cyanhydrin hergestellt und besteht aus d-Gluco-d-guloheptonsäure (a-d-Glucoheptonsäure) neben kleinen Mengen von d-Glucod-idoheptonsäure (ß-d-Glucoheptonsäure). Ähnliche Komplexsalze werden auch mit allen bekannten Glucoheptonsäuren erhalten.Under the term "Glucoheptonate" used here are to understand the complex salts of commercially available glucoheptonic acid. These As is well known, acid is produced from and consists of d-glucose via its cyanohydrin from d-gluco-d-guloheptonic acid (a-d-glucoheptonic acid) in addition to small amounts of d-glucod-idoheptonic acid (ß-d-glucoheptonic acid). Similar complex salts are also used with all known glucoheptonic acids obtain.

Die Komplexsalze der Erfindung können in folgender Weise hergestellt werden.The complex salts of the invention can be prepared in the following manner will.

Eine wäßrige Lösung von Streptomycin- oder Dihydrostreptomycinsulfat und eine wäßrige Lösung einer äquivalenten Menge Calcium-Glucoheptonat werden miteinander vermischt und die entstandene Lösung im Vakuum auf eine Konzentration von etwa 1 Mol Komplexsalz je 6 bis 81 Wasser eingeengt, wobei eine Temperatur von 40°C nicht überschritten wird. Zur konzentrierten Komplexsalzlösung werden schnell 4 bis 6 Volumteile eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, z. B. eines niederen aliphatischen Alkohols, Dioxans, Acetons oder deren Mischungen gegeben. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.An aqueous solution of streptomycin or dihydrostreptomycin sulfate and an aqueous solution of an equivalent amount of calcium glucoheptonate are mixed with each other mixed and the resulting solution in vacuo to a concentration of about 1 Mol complex salt per 6 to 81 concentrated water, a temperature of 40 ° C not is exceeded. 4 to 6 quickly become the concentrated complex salt solution Parts by volume of a water-soluble organic solvent, e.g. B. a lower one given aliphatic alcohol, dioxane, acetone or mixtures thereof. The secluded Product is filtered off with suction and dried in vacuo.

Man kann aber auch zu einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Calcium-Glucoheptonat eine äquivalente Menge Streptomycin- oder Dihydrostreptomycinsulfat geben. Die Wassermenge wird dabei so berechnet, daß am Ende eine Lösung von 1 Mol Komplexsalz in 6 bis 81 Wasser entsteht. Das Komplexsalz wird dann wie oben angegeben isoliert.But you can also use a concentrated aqueous solution of calcium glucoheptonate give an equivalent amount of streptomycin or dihydrostreptomycin sulfate. The amount of water is calculated so that at the end of a solution of 1 mole of complex salt in 6 to 81 Water is created. The complex salt is then isolated as indicated above.

Nach einer weiteren Verfahrensweise wird eine wäßrige Lösung von Glucoheptonsäure einer dicken wäßrigen Suspension von Calciumhydroxyd bis zur Erreichung eines neutralen pH-Wertes (5 bis 7) zugegeben. Der entstandenen Lösung wird dann eine äquivalente Menge Streptomycin- oder Dihydrostreptomycinsulfat zugesetzt. Auch in diesem Falle wird die Wassermenge in der Weise berechnet, daß eineEndkonzentration von 1 Mol Komplexsalz in 6 bis 81 Wasser entsteht. Die Isolierung wird wie oben beschrieben ausgeführt.According to a further procedure, an aqueous solution of glucoheptonic acid is used a thick aqueous suspension of calcium hydroxide until it becomes neutral pH value (5 to 7) added. The resulting solution then becomes an equivalent Amount of streptomycin or dihydrostreptomycin sulfate added. In this case too the amount of water is calculated in such a way that a final concentration of 1 mol Complex salt is formed in 6 to 81 water. Isolation is as described above executed.

Das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Streptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz ist ein weißes, kristallines Pulver. Seine Bruttoformel ist C84H162Ca3N14084S3, sein Molekulargewicht 2928,76. Der theoretischeStreptomycingehaltbeträgtungefähr 397y/mg. Der pH-Wert einer 2000000 y/mg Streptomycin enthaltenden wäßrigen Lösung beträgt 5,95 :t 0,1. Das Komplexsalz ist in Wasser sehr gut löslich, in niederen aliphatischen Alkoholen, Aceton und Dioxan jedoch fast unlöslich.The streptomycin-glucoheptonate complex salt prepared by the method described above is a white, crystalline powder. Its gross formula is C84H162Ca3N14084S3, its molecular weight is 2928.76. Theoretical streptomycin content is approximately 397y / mg. The pH of an aqueous solution containing 2,000,000 y / mg streptomycin is 5.95: t 0.1. The complex salt is very soluble in water, in lower ones Aliphatic alcohols, acetone and dioxane, however, are almost insoluble.

Das Dihydrostreptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz ist ebenfalls ein weißes, kristallines Pulver. Seine Bruttoformel ist C84H1ssCa3N140$4S3, sein Molekulargewicht 2932,77. Der theoretische Dihydrostreptomycingehalt beträgt ungefähr 398 y/mg.DerpA-Werteiner 200000y/mg Dihvdrostreptomycin enthaltenden wäßrigen Lösung beträgt 6,0 + 0,1. Das Komplexsalz ist in Wasser sehr gut löslich, in niederen aliphatischen Alkoholen, Aceton und Dioxan dagegen fast unlöslich.The dihydrostreptomycin-glucoheptonate complex salt is also a white, crystalline powder. Its gross formula is C84H1ssCa3N140 $ 4S3, its molecular weight 2932.77. The theoretical dihydrostreptomycin content is approximately 398 y / mg. The pA value of an aqueous solution containing 200,000 y / mg dihvdrostreptomycin is 6.0 + 0.1. The complex salt is very soluble in water, in lower aliphatic Alcohols, acetone and dioxane, on the other hand, are almost insoluble.

Die wäßrigen Lösungen der neuen Komplexsalze färben sich beim Stehen nicht braun. Das unterscheidet sie von den üblichen wäßrigen Lösungen des Streptomycin- bzw. Dihvdrostreptomy cinsulfats oder -hydrochlorids.The aqueous solutions of the new complex salts change color on standing not brown. This is what distinguishes them from the usual aqueous solutions of streptomycin or Dihvdrostreptomy cinsulphate or hydrochloride.

Es ist bekannt, daß sich die chronische Toxizität von Streptomycin und Dihydrostreptomycin durch schwere Schäden des achten Gehirnnervenpaares, Gleichgewichtsstörungen und Taubheit äußert.It is known that the chronic toxicity of streptomycin and dihydrostreptomycin due to severe damage to the eighth pair of cranial nerves, imbalance and expresses deafness.

Die außerordentlich geringe chronische Toxizität der Streptomycin- und Dihydrostreptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalze wurde mit der von Ballard und Mitarbeitern, J. Amer. Pharmac. Assoc., Bd. 45, 1956, S. 181, beschriebenen Goldfisch-Methode untersucht.The extremely low chronic toxicity of streptomycin and dihydrostreptomycin-glucoheptonate complex salts were compared with those of Ballard et al Coworkers, J. Amer. Pharmac. Assoc., Vol. 45, 1956, p. 181, described Goldfisch method examined.

Vier Gruppen von je zehn Goldfischen wurden in wäßrige Lösungen von Streptomycin-, Dihydrostreptomycinsulfat, Streptomyciu- und Dihydrostreptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz eingetaucht; eine fünfte Gruppe von zehn Goldfischen diente als Kontrolle.Four groups of ten goldfish each were in aqueous solutions of Streptomycin, dihydrostreptomycin sulfate, streptomyciu and dihydrostreptomycin-glucoheptonate complex salt immersed; a fifth group of ten goldfish served as controls.

Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse, die bei Verwendung der vier Substanzen in Konzentrationen von 200, 500 und 1000 mg/1 in ionenfreiem Wasser erhalten wurden, wieder. Wenn nicht anders angegeben, zeigt die Tabelle die nach 10 Tagen beobachteten Werte. Konzen- Galvano- Flossensenkung °% tration tropische Sterb@ich- mg/1 Reaktion" Rücken- Schwanz- keit °/° flosse flosse Kontrolle ...................................... 0 1 0 0 0 i Streptomycinsulfat .............................. 200 1,5 100 i 50 30 500 2,5 100 i 100 70 Dihy drostreptomycinsulfat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 2,8 90 50 0 1000 2,8 100 100 10 Streptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz ........ 200 1,05 10 10 0 500 1,2 40 10 0 1000 1,2 50 10 0 Dihydrostreptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz ... 500 1,2 10 0 0 1000 1,2 10 0 0 2000 1,2 10 0 0 Die Werte stellen das Verhältnis zwischen der Reaktion am 7. Tage und dem Anfangswert (1) dar. Besonders interessant sind aber die nach 50 Tagen beobachteten Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle dargestellt sind Konzen- Galvano- Flossensenkung °/° Sterblich- tration tropische Rücken- I Schwanz- keit °/ mg/1 Reaktion ° flossen I flossen Kontrolle ...................................... 0 1 0 0 0 Streptomycinsulfat ............................. 500 6,0 100 j 100 80 Dihydrostreptomycinsulfat ....................... 500 5,0 100 100 40 1000 6,0 100 100 50 Streptomycin-Glucobeptonat-Komplexsalz ......... 500 1,5 50 10 0 1000 1,5 50 10 0 Dihydrostreptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz ... 500 1,0 10 0 0 1000 1,0 10 5 0 2000 1,0 10 I 5 0 Die außerordentlich niedrige chronische Toxizität der neuen Komplexsalze wurde auch an Fröschen untersucht. Die Frösche u-urden in Lösungen eingetaucht, die verschiedene Konzentrationen an Streptomycinsulfat, Dihydrostreptomycinsulfat, Streptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz und Dihydrostreptomycin.-Glucoheptonat-Komplexsalz enthielten. Die Sterblichkeit ist in 0/a in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, die Streptomycinsulfat mit Streptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz vergleicht. Konzentration Sterblichkeit (°/°) nach Tagen Substanz mg/1 5 I 10 I 15 ; 20 25 1 30 35 , 40 : 45 ; 50 Tagen I Streptomycinsulfat . . . . . . . . . 50 0 25I _ 77 95 100 100 0 77 100 - 200 0 100 - - Streptomycin-Glucoheptonat- Komplexsalz ............. 1000 0 0 f 0 0 0 25 50 65 80 100 1500 0 0 0 0 25 75I 80I 85 90 100 I I Diese erhebliche Toxizitätsverminderung beschränkt sich nicht auf die chronische Toxizität, sondern betrifft auch die akute Toxizität bei Tieren.The following table shows the results obtained using the four substances in concentrations of 200, 500 and 1000 mg / l in ion-free water. Unless otherwise stated, the table shows the values observed after 10 days. Concentrated electroplated fins lowering °% tration tropical die @ i- mg / 1 reaction "back-tail- headness ° / ° fin fin Control ...................................... 0 1 0 0 0 i Streptomycin sulfate .............................. 200 1.5 100 i 50 30 500 2.5 100 i 100 70 Dihydrostreptomycin sulfate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 2.8 90 50 0 1000 2.8 100 100 10 Streptomycin Glucoheptonate Complex Salt ........ 200 1.05 10 10 0 500 1.2 40 10 0 1000 1.2 50 10 0 Dihydrostreptomycin glucoheptonate complex salt ... 500 1.2 10 0 0 1000 1.2 10 0 0 2000 1.2 10 0 0 The values represent the ratio between the response on the 7th day and the initial value (1). However, the results observed after 50 days, which are shown in the table below, are of particular interest Concentrated electroplated fins lowering ° / ° Mortal- tration tropical dorsal I tail mg / 1 reaction ° fins I fins Control ...................................... 0 1 0 0 0 Streptomycin sulfate ............................. 500 6.0 100 j 100 80 Dihydrostreptomycin sulfate ....................... 500 5.0 100 100 40 1000 6.0 100 100 50 Streptomycin glucobeptonate complex salt ......... 500 1.5 50 10 0 1000 1.5 50 10 0 Dihydrostreptomycin Glucoheptonate Complex Salt ... 500 1.0 10 0 0 1000 1.0 10 5 0 2000 1.0 10 I 5 0 The extremely low chronic toxicity of the new complex salts was also investigated in frogs. The frogs were immersed in solutions containing various concentrations of streptomycin sulfate, dihydrostreptomycin sulfate, streptomycin-glucoheptonate complex salt and dihydrostreptomycin-glucoheptonate complex salt. Mortality is summarized in 0 / a in the following table, which compares streptomycin sulfate with streptomycin-glucoheptonate complex salt. Concentration mortality (° / °) after days Substance m g / 1 5 I 10 I 15; 20 25 1 30 35, 40:45; 50 Days I. Streptomycin sulfate. . . . . . . . . 50 0 25I _ 77 95 100 100 0 77 100 - 200 0 100 - - Streptomycin Glucoheptonate Complex salt ............. 1000 0 0 f 0 0 0 25 50 65 80 100 1500 0 0 0 0 25 75I 80I 85 90 100 II This significant reduction in toxicity is not limited to chronic toxicity, but also affects acute toxicity in animals.

In der folgenden Tabelle ist die Toxizität der Komplexsalze mit derjenigen von Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsulfat und anderen bekannten Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalzen verglichen. LD;o bei Mäusen nach Verabreichung von 0,5 ccm wäBriger Lösung') intravenös subkutan Streptomycinsulfat ... 90 bis 110 I 600 bis 700 Streptomycin- Leucinat2) . . . . . . . . . . 150 bis 160 j 850 bis 900 Streptomycin-Zri C12 3) . 125 bis 135 900 bis 950 Streptomycin- Zn-Gluconat4) ....... 160 bis 180 1250 bis 1300 Streptomycin- Pantothenat2) ....... 100 bis 120 580 bis 600 Streptomycin-Ca-Gluco- heptonat-Komplexsalz 180 bis 200 I 1400 bis 1500 Dihydrostreptomycin- sulfat . . . . . . . . . . . . . . 120 bis 140 1100 bis 1300 Dihydrostreptomycin- Leucinat2) . . . . . . . . . . 190 bis 200 1400 bis 1450 Dihydrostreptomycin- ZnC12 3) . . . . . . . . . . . . 195 bis 205 1500 bis 1550 Dihydrostreptomycin- Pantothenat2) ....... 130 bis 150 I 1250 bis 1300 Dihydrostreptomycin- Ca-Glucoheptonat- Komplexsalz . . . . . . . . 240 bis 260 1800 bis 1900 11 Die Werte sind in mg Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin (freie Base) ausgedrückt.The following table compares the toxicity of the complex salts with that of streptomycin and dihydrostreptomycin sulfate and other known streptomycin and dihydrostreptomycin salts. LD; o in mice after Administration of 0.5 cc aqueous solution ') intravenously subcutaneously Streptomycin Sulphate ... 90 to 110 I 600 to 700 Streptomycin Leucinate2). . . . . . . . . . 150 to 160 j 850 to 900 Streptomycin Zri C12 3). 125 to 135 900 to 950 Streptomycin Zn gluconate4) ....... 160 to 180 1250 to 1300 Streptomycin Pantothenate2) ....... 100 to 120 580 to 600 Streptomycin Ca Gluco heptonate complex salt 180 to 200 I 1400 to 1500 Dihydrostreptomycin sulfate. . . . . . . . . . . . . . 120 to 140 1100 to 1300 Dihydrostreptomycin Leucinate2). . . . . . . . . . 190 to 200 1400 to 1450 Dihydrostreptomycin ZnC12 3). . . . . . . . . . . . 195 to 205 1500 to 1550 Dihydrostreptomycin Pantothenate2) ....... 130 to 150 I 1250 to 1300 Dihydrostreptomycin Ca-Glucoheptonate- Complex salt. . . . . . . . 240 to 260 1800 to 1900 11 The values are expressed in mg streptomycin or dihydrostreptomycin (free base).

") Beschrieben in Arzneimittelf., Bd. 5, 1955, S. 170 bis 176. ") Nach Beispiel 1 der deutschen Auslegeschrift 1 002 336 hergestellt.") Described in Arzneimittelelf., Vol. 5, 1955, pp. 170 to 176.") Manufactured according to example 1 of German Auslegeschrift 1 002 336.

4) Nach Beispiel 5 der deutschen Auslegeschrift 1 002 336 hergestellt. Die neuen Komplexsalze ermöglichen in bequemer Weise die gleichzeitige Verabreichung von Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin und Calciumionen. Diese gleichzeitige Verabreichung kann nicht dadurch erreicht werden, daß man z. B. eine Lösung aus den üblicherweise verwendeten anorganischen Streptomycin- bzw. Dihydrostreptomycinsalzen, z. B. dem Sulfat und einem wasserlöslichen Calciumsalz, z. B. dem Chlorid, herstellt, da sich in diesem Fall sofort Calciumsulfat abscheiden würde. Selbstverständlich können für die therapeutische Anwendung trockene Mischungen, die geeignete Mengen von Streptomycin- oder Dihydrostreptomycinsulfat und Calcium-Glucoheptonat enthalten, hergestellt und unmittelbar vor Gebrauch in Wasser gelöst werden. Dabei wird eine frische Lösung des Komplexsalzes erhalten, die sich in keiner Weise von den Lösungen unterscheidet, die aus einem nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Komplexsalz bereitet werden können.4) Manufactured according to Example 5 of German Auslegeschrift 1 002 336. The new complex salts enable the simultaneous administration of streptomycin or dihydrostreptomycin and calcium ions in a convenient manner. This simultaneous administration cannot be achieved by e.g. B. a solution of the commonly used inorganic streptomycin or dihydrostreptomycin salts, for. B. the sulfate and a water-soluble calcium salt, e.g. B. the chloride, since in this case calcium sulfate would be deposited immediately. Of course, dry mixtures containing suitable amounts of streptomycin or dihydrostreptomycin sulfate and calcium glucoheptonate can be prepared for therapeutic use and dissolved in water immediately before use. A fresh solution of the complex salt is obtained, which differs in no way from the solutions which can be prepared from a complex salt prepared by the above-mentioned processes.

Die neuen Streptomycin- und Dihydrostreptomycin-Glucoheptonatkomplexe können allein oder in Verbindung mit anderen Streptomycin- oder Dihydrostreptomycinsalzen, wie dem Sulfat, dem p-Aminosalicylat, dem Pantothenat und/oder dem Salz mit Brenztraubensäureisonicotinoylhydrazon, verabreicht werden. In jedem Falle erniedrigen sie die chronische Toxizität der bekannten Salze wesentlich.The new streptomycin and dihydrostreptomycin-glucoheptonate complexes can be used alone or in conjunction with other streptomycin or dihydrostreptomycin salts, such as sulfate, p-aminosalicylate, pantothenate and / or the salt with pyruvic acid isonicotinoylhydrazone, administered. In any case, they lower the chronic toxicity of the known salts are essential.

Sie können auch mit anderen Calciumsalzen, mit anderen Antibiotika, z. B. mit Penicillinsalzen und/oder mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen kombiniert werden. Ihren pharmazeutischen Zubereitungen können auch verdickende, stabilisierende, benetzende oder puffernde Stoffe zugesetzt werden.You can also use other calcium salts, other antibiotics, z. B. with penicillin salts and / or with other pharmacologically active substances be combined. Your pharmaceutical preparations can also contain thickening, stabilizing, wetting or buffering substances are added.

In Anbetracht ihrer geringen Toxizität können die neuen Komplexsalze in täglichen Dosen angewendet werden, die weit über den gewöhnlichen täglichen Streptomycin- und Dihydrostreptomycindosen liegen. Tägliche Dosen von 5 g z. B., die einen Gehalt von etwa 2 g Streptomycin oder Dihydrostreptomycin entsprechen, können Menschen intramuskulär injiziert werden, ohne daß hierbei die neurotoxischen Erscheinungen beobachtet werden, die mit der bisher üblichen Art der Streptomycin-bzw. Dihydrostreptomycinverabreichung verbunden sind.In view of their low toxicity, the new complex salts be used in daily doses that far exceed the usual daily streptomycin and doses of dihydrostreptomycin. Daily doses of 5 g e.g. B. That a salary equivalent to about 2 g of streptomycin or dihydrostreptomycin, humans can be injected intramuscularly without causing the neurotoxic symptoms be observed, which with the previously usual type of streptomycin or. Dihydrostreptomycin administration are connected.

Die Komplexsalze sind auch für die intrathekale Anwendung geeignet, wobei in physiologischer Lösung gelöste tägliche Dosen von bis zu 20 mg verwendet werden können. Auch die intrapleurale Verabreichung erwies sich als sehr geeignet, wobei in physiologischer Lösung gelöste tägliche Dosen. bis zu 3 bis 4 g keine toxischen Folgen haben.The complex salts are also suitable for intrathecal use, using daily doses of up to 20 mg dissolved in physiological solution can be. Intrapleural administration also proved to be very suitable, with daily doses dissolved in physiological solution. up to 3 to 4 g no toxic Have consequences.

Lösungen von 200 bis 300 mg in 1 bis 2 ccm physiologischer Lösung wurden auch mit Erfolg als Aerosole verwendet.Solutions of 200 to 300 mg in 1 to 2 ccm physiological solution have also been used with success as aerosols.

Beispiel 1 Zu einer Lösung von 145,75g Streptomycinsulfat in 1000 ccm Wasser «Tird eine Lösung von 147,13 g Calcium-Glucoheptonat in 1000 ccm Wasser gegeben. Die entstandene, leicht opalisierende Lösung wird mittels eines Seitz-Filters sterilisiert und auf dem Wasserbad bis zu einem Volumen von 700 ccm eingeengt, wobei 40°C nicht überschritten werden. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, dann werden schnell 3S00 ccm sterilisiertes Methanol zugefügt, wobei sich weiße Kristalle abscheiden. Die Masse wird 30 Minuten gerührt, dann wird der Niederschlag abgesaugt, mit kaltem sterilisiertem Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40'C bis zu konstantem Gewicht getrocknet. Ausbeute 280 g (95,5 % der Theorie) Streptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz.EXAMPLE 1 A solution of 147.13 g calcium glucoheptonate in 1000 cc of water is added to a solution of 145.75 g of streptomycin sulfate in 1000 cc of water. The resulting, slightly opalescent solution is sterilized using a Seitz filter and concentrated on a water bath to a volume of 700 ccm, whereby 40 ° C. is not exceeded. The mixture is cooled to room temperature, then 30,000 cc of sterilized methanol are quickly added, with white crystals separating out. The mass is stirred for 30 minutes, then the precipitate is filtered off with suction, washed with cold, sterilized methanol and dried in vacuo at 40.degree. C. to constant weight. Yield 280 g (95.5 % of theory) streptomycin-glucoheptonate complex salt.

Aus der Analyse ergibt sich ein Streptomycingehalt von 376 y/mg, der 94,7 % der Theorie entspricht. Auf dieser Basis beträgt die Ausbeute 90,5 % der Theorie.The analysis shows a streptomycin content of 376 μg / mg, which corresponds to 94.7% of theory. On this basis, the yield is 90.5 % of theory.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 147,13 g Calcium-Glucoheptonat in 700 ccm Wasser werden portionsweise unter Rühren 145,95 g Dihydrostreptomycinsulfat gegeben. Die entstandene klare Lösung wird mittels eines Seitz-Filters sterilisiert, dann werden 41 Dioxan zugegeben, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Die Masse wird 30 Minuten gerührt, dann wird der Niederschlag abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute 284 g (97 °/o) Dihydrostreptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz.Example 2 To a solution of 147.13 g of calcium glucoheptonate in 700 ccm of water are added in portions with stirring to 145.95 g of dihydrostreptomycin sulfate given. The resulting clear solution is sterilized using a Seitz filter, 41 of dioxane are then added, a white precipitate being formed. the The mass is stirred for 30 minutes, then the precipitate is filtered off with suction, with dioxane washed and dried in vacuo at 40 ° C. Yield 284 g (97%) of dihydrostreptomycin-glucoheptonate complex salt.

Aus der Analyse ergibt sich ein Dihydrostreptomycingehalt von 382 y/mg, der 96 % der Theorie entspricht. Auf dieser Basis beträgt die Ausbeute 93 % der Theorie. Beispiel 3 Zu einer Suspension von 22,2g Calciumhydroxyd in 50 ccm Wasser wird unter Rühren schnell eine Lösung von 13S,6 g Glucoheptonsäure in 750 ccm Wasser gegeben; der endgültige pH-Wert der entstandenen klaren Lösung beträgt 7,5.The analysis shows a dihydrostreptomycin content of 382 μg / mg, which corresponds to 96% of theory. On this basis, the yield is 93 % of theory. EXAMPLE 3 A solution of 13S, 6 g of glucoheptonic acid in 750 cc of water is rapidly added to a suspension of 22.2 g of calcium hydroxide in 50 cc of water with stirring; the final pH of the resulting clear solution is 7.5.

Dieser Lösung werden portionsweise 145,75 g Streptomycinsulfat zugefügt. Die entstandene Lösung wird mittels eines Seitz-Filters sterilisiert und mit 3500 ccm Aceton verdünnt, wobei sich ein schwerer, weißer Niederschlag bildet. Die Masse wird 30 Minuten gerührt, dann wird der Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute 275 g Streptomycin-Glucoheptonat-Komplexsalz mit 385 y/mg Streptomycingehalt (90,8 °(o der Theorie).145.75 g of streptomycin sulfate are added to this solution in portions. The resulting solution is sterilized using a Seitz filter and treated with 3500 cc of acetone diluted, forming a heavy, white precipitate forms. The mass is stirred for 30 minutes, then the precipitate is suctioned off and in vacuo dried at 40 ° C. Yield 275 g of streptomycin glucoheptonate complex salt with 385 y / mg streptomycin content (90.8 ° (o of theory).

Claims

PATFNTANSPP, ÜCHE: 1. Process for the production of little toxic Calcium glucoheptonate complex salts of streptomycin and dihydrostreptomycin, characterized in that streptomycin or dihydrostreptomycin sulfate is used an equivalent amount of calcium glucoheptonate in water and the resulting aqueous solution diluted with an organic, water-miscible solvent.

2. The method according to claim 1, characterized in that the organic solvent used is a lower, water-soluble aliphatic alcohol or acetone or dioxane. Considered publications: Medicinal Elf., Vol. 5, 1955, pp. 170 to 176. Considered older patents: German Patents No. 951567, 1002 336, 1008 284, 1011880.