DE1117572B - Process for the production of alkyl ethers of secondary steroidal alcohols of the androstane, oestran and pregnane series - Google Patents
Process for the production of alkyl ethers of secondary steroidal alcohols of the androstane, oestran and pregnane seriesInfo
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Classifications
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
Verfahren zur Herstellung von Alkyläthern sekundärer Steroidalkohole der Androstan-, Oestran- und Pregnanreihe Im Patent 1 062 698 ist die Herstellung von Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole, die am gleichen Kohlenstofatom, welches Sitz der tertiären Hydroxylgruppe ist, eine Äthinylgruppe tragen, insbesondere durch Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammoniak und Alkylhalogeniden beschrieben. Gleichzeitig im Molekül vorhandene sekundäre Hydroxylgruppen werden unter den in dem genannten Patent 1062 698 eingehaltenen Bedingungen nicht oder in nur ganz geringem Umfang veräthert.Process for the production of alkyl ethers of secondary steroidal alcohols of the androstane, oestran and pregnane series liquid ammonia and alkyl halides. Simultaneously present in the molecule secondary hydroxyl groups are etherified by it in the said patent 1062 698 conditions employed not or only to a very limited extent.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß das obenerwähnte Verfahren auch auf die Alkylierung sekundärer Hydroxylgruppen von Steroidalkoholen anwendbar ist. Man verwendet dabei einen Überschuß an Alkalimetall, insbesondere Natrium, und den zur Alkylierung verwendeten Alkylhalogeniden. Ebenso kann es vorteilhaft sein, die Reaktionszeiten gegenüber denjenigen des Hauptpatentes zu verlängern. Das Verfahren ist sowohl auf Verbindungen der Androstan- wie auch auf solche der Östran- und Pregnanreihe anwendbar. Gleichzeitig im Kern vorhandene tertiäre Hydroxylgruppen werden hierbei erwartungsgemäß gleichfalls alkyliert.Surprisingly, it has now been shown that the above-mentioned method also applicable to the alkylation of secondary hydroxyl groups of steroid alcohols is. You use an excess of alkali metal, especially sodium, and the alkyl halides used for the alkylation. It can also be beneficial be to extend the response times compared to those of the main patent. The procedure is both on connections of the Androstan as well as on those of the Östran and Pregnan series applicable. Tertiary hydroxyl groups also present in the core are also alkylated here, as expected.
Wie bereits im Patent 1062 698 ausgeführt, ist es auch hier vorteilhaft, im Molekül des Ausgangsstoffes vorhandene reaktionsfähige Gruppen, insbesondere Ketogruppen, in bekannter Weise durch intermediäre Überführung in reaktionsträgere funktionelle Derivate, wie Ester, Semicarbazone od. dgl., gegen unerwünschte Einwirkung des Alkylierungsmittels zu schützen oder erst nach der Alkylierung durch anschließende Umwandlung anderer, bekanntermaßen leicht in die letztlich gewünschte Gruppierung abwandelbarer Gruppen in das Steroidmolekül einzuführen.As already stated in patent 1062,698 , it is also advantageous here to prevent the undesired effects of the alkylating agent on reactive groups, in particular keto groups, present in the molecule of the starting material in a known manner by intermediate conversion into less reactive functional derivatives, such as esters, semicarbazones or the like to protect or to introduce into the steroid molecule only after the alkylation by subsequent conversion of other groups that are known to be easy to modify into the ultimately desired grouping.
Es ist zwar bereits bekannt, eine sekundäre Hydroxylgruppe in 17-Stellung von Steroidalkoholen zu methylieren, indem man diese Verbindungen mit Diazomethan behandelt. Das Arbeiten mit diesem Reaktionsmittel bringt jedoch infolge der Giftigkeit dieser Verbindung mancherlei Unbequemlichkeit und ist im technischen Maßstabe kaum durchzuführen.It is already known to have a secondary hydroxyl group in the 17-position methylate of steroid alcohols by mixing these compounds with diazomethane treated. Working with this reagent, however, brings about toxicity as a result this connection causes some inconvenience and is hardly on a technical scale perform.
Beispiel 1 In etwa 40 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz unter Kühlung mit Methylenchlorid-Trockeneis 0,23 g (10 mMol) Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 1,14g (4 mMol) Östradiol-3-monomethyläther in 80 ccm absolutem Äther zugetropft und noch 2 Stunden durchgerührt. Nach Stehen über Nacht im Kältebad werden 0,93 ccm Methyljodid in 10 ccm Äther zugetropft, und es wird 3 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen, dann mit Essigsäure angesäuert und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Auskochen des Ätherrückstandes mit Methanol werden 1,10 g Östradiol-3,17-dimethyläther vom F. 160 bis 162°C erhalten. Beispiel 2 In etwa 75 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz bei -80 bis -60°C 0,57 g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe wird eine Lösung von 2,88 g 3-Methoxy-42,5(Io)-östradien-17ß-ol in 50 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht durchgerührt. Dann werden 1,9 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugetropft, und es wird noch 6 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen und mit Essigsäure angesäuert, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und gewaschen. Der erhaltene rohe 3,17-Dimethyläther wird ohne Reinigung mit 150 ccm Methanol, 12 ccm Wasser und 2,9 ccm konzentrierter Salzsäure 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird in Eiswasser eingerührt und ausgeäthert. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Aus dem erhaltenen öligen Rückstand erhält man nach Chromatographie an Kieselsäuregel etwa 53 % der Theorie 19-Nor-testosteron-methyläther, der nach weiterer Reinigung durch Umkristallisieren aus Hexan bei 108 bis 109'C schmilzt.Example 1 0.23 g (10 mmol) of sodium are introduced into about 40 cc of liquid ammonia after adding a trace of ferric salt while cooling with methylene chloride dry ice. After the blue color has disappeared, a solution of 1.14 g (4 mmol) of estradiol-3-monomethyl ether in 80 cc of absolute ether is added dropwise and the mixture is stirred for a further 2 hours. After standing in the cold bath overnight, 0.93 cc of methyl iodide in 10 cc of ether are added dropwise, and stirring is continued for 3 hours. It is then poured onto ice, then acidified with acetic acid and extracted with ether. The ether solution is washed and dried over sodium sulfate. After boiling out the ether residue with methanol, 1.10 g of estradiol-3,17-dimethyl ether with a melting point of 160 ° to 162 ° C. are obtained. Example 2 0.57 g of sodium are introduced into about 75 cc of liquid ammonia after adding a trace of ferric salt at -80 to -60 ° C. After the blue color has disappeared, a solution of 2.88 g of 3-methoxy-42,5 (Io) -estradien-17β-ol in 50 cc of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is stirred overnight. 1.9 cc of methyl iodide in 10 cc of tetrahydrofuran are then added dropwise, and stirring is continued for a further 6 hours. It is then poured onto ice and acidified with acetic acid, and the precipitated product is filtered off and washed. The crude 3,17-dimethyl ether obtained is heated to the boil for 20 minutes without purification with 150 cc of methanol, 12 cc of water and 2.9 cc of concentrated hydrochloric acid. After cooling, it is stirred into ice water and extracted with ether. The washed and dried ethereal solution is evaporated. After chromatography on silica gel, about 53% of theory 19-nor-testosterone methyl ether is obtained from the oily residue obtained, which, after further purification by recrystallization from hexane, melts at 108 to 109 ° C.
An Stelle von Tetrahydrofuran kann auch Diäthyläther als Lösungsmittel verwendet werden. An Stelle der oben angegebenen Aufarbeitung kann auch wie folgt verfahren werden: Das nach Aufgießen auf Eis und Ansäuern mit Essigsäure ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Zusatz von ätherischer Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird wie oben chromatographiert und liefert gleichfalls 19-Nor-testosteron-methyläther vom gleichen Schmelzpunkt wie oben.Instead of tetrahydrofuran, diethyl ether can also be used as a solvent be used. Instead of the work-up indicated above, can also proceed as follows: After pouring onto ice and acidifying with acetic acid precipitated reaction product is taken up in ether, the ethereal solution with water washed, dried and, after addition of ethereal hydrochloric acid, overnight at room temperature ditched. The ethereal solution is then washed with water over sodium sulfate dried and evaporated. The residue is chromatographed as above and delivers likewise 19-nor-testosterone methyl ether of the same melting point as above.
Beispiel 3 In 300 ccm flüssiges Ammoniak werden unter Kühlung mit Methylenchlorid-Trockeneis 1,15 g (= 50 mMol) Natrium nach Zugabe einer Spur Ferrisalz zugegeben. Nach Verschwinden der Blaufärbung werden 3,15 g (= 10 mMol) 17a-Äthinyld S-androsten-3ß,17ß-diol in 50 ccm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Istündigem Durchrühren werden 3,12 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugegeben, und es wird noch 3 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt abfiltriert und neutral gewaschen. Man erhält ein Rohprodukt, das etwa 80 °/o der für 17oc-Äthinyl-3ß,17ß-dimethoxy-d5-androsten berechnete Methoxylmenge enthält. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der reine Dimethyläther bei 154 bis 155°C. Beispiel 4 In etwa 75 ccm flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60°C nach Zugabe einer Spur Ferrisalz 0,57g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 2,88 g 3-Methoxyd2,5(1o)-östradien-I7ß-ol in 50 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht durchgerührt. Dann werden 2,4 ccm Äthyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugetropft, und es wird noch 6 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung mit 150 ccm Methanol, 12 ccm Wasser und 2,9 ccm konzentrierter Salzsäure 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgut wird in Eiswasser eingerührt und ausgeäthert. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Aus dem erhaltenen öligen Rückstand erhält man nach Chromatographie und Umkristallisieren aus Hexan 19-Nor-testosteron-äthyläther vom Schmelzpunkt 116,5 bis 118,5°C. Absorption im ultravioletten Licht: 8240 = 16670.Example 3 In 300 ccm of liquid ammonia are with cooling with Methylene chloride dry ice 1.15 g (= 50 mmol) sodium after adding a trace of ferric salt admitted. After the blue color has disappeared, 3.15 g (= 10 mmol) of 17a-ethynyld are obtained S-androsten-3ß, 17ß-diol in 50 cc of tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring for 1 hour 3.12 cc of methyl iodide in 10 cc of tetrahydrofuran are added, and it is still Stirred for another 3 hours. It is then poured onto ice and acidified with acetic acid and the precipitated reaction product is filtered off and washed neutral. You get a crude product which is about 80% of that for 17oc-ethynyl-3ß, 17ß-dimethoxy-d5-androsten contains calculated amount of methoxyl. After recrystallization from methanol, the melts pure dimethyl ether at 154 to 155 ° C. Example 4 In about 75 cc of liquid ammonia 0.57 g of sodium are entered at -80 to -60 ° C after adding a trace of ferric salt. After the blue color has disappeared, a solution of 2.88 g of 3-methoxide 2,5 (1o) -estradien-17β-ol is obtained in 50 cc of tetrahydrofuran was added dropwise and the mixture was stirred overnight. Then it becomes 2.4 cc of ethyl iodide in 10 cc of tetrahydrofuran is added dropwise, and it is another 6 hours further stirred. It is then poured onto ice, acidified with acetic acid and extracted with ether. The ether solution is washed, dried over sodium sulfate and evaporated. That obtained crude product is without purification with 150 ccm of methanol, 12 ccm of water and 2.9 cc of concentrated hydrochloric acid heated under reflux for 20 minutes. That at room temperature The cooled reaction mixture is stirred into ice water and extracted with ether. The washed and dried ethereal solution is evaporated. From the oily residue obtained 19-nor-testosterone-ethyl ether is obtained after chromatography and recrystallization from hexane from melting point 116.5 to 118.5 ° C. Absorption in ultraviolet light: 8240 = 16670.
Beispiel 5 In etwa 150 ccm flüssiges Ammoniak werden 0,69 g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung werden 1,79g 4 5-Androsten-3ß,17ß-diol in 100 ccm Tetrahydrofuran unter Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden wird eine Lösung von 2,5 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach weiteren 2 Stunden gießt man auf Eis und säuert mit Essigsäure an. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und neutral gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselsäuregel (mit 10 °/o Wasser) und Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan erhält man 3ß,17ß-Dimethoxy-ds-androsten vom F. = 136 bis 137,5°C. Als Nebenprodukt erhält man ein Gemisch der beiden Monomethyläther. (Nach Oppenauer-Oxydation und anschließender Chromatographie erhält man daraus die bereits bekannten Methyläther von Dehydroepiandrosteron bzw. von Testosteron vom F. 140,5 bis 142,5°C bzw. 127 bis 128'C.) Beispiel 6 In etwa 250 bis 300 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einiger Ferrisalzkristalle 1,38 g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung läßt man eine Lösung von 6,65 g Testosteronäthylenketal in 200 ccm Tetrahydrofuran unter Rühren zutropfen. Nach 16 Stunden werden 5 ccm Methyljodid, welche in 20 ccm Tetrahydrofuran gelöst sind, zugegeben. Nach weiteren 5 Stunden gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, säuert mit Essigsäure an, filtriert das ausgeschiedene Reaktionsprodukt nach 1 bis 2stündigem Stehen ab und wäscht neutral. Zur Abspaltung der Äthylenketalgruppe wird das Rohprodukt mit 200 ccm Methanol, 14 ccm Wasser und 7 g Oxalsäure 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der freigesetzte Testosteronmethyläther mit Eiswasser gefällt, abfiltriert und gewaschen. Laut Methoxylbestimmung im Rohprodukt ist etwa 97°/jge Verätherung eingetreten. Zur Reinigung wird der Rohäther über Aluminiumoxyd fraktioniert filtriert. Die Eindampfrückstände der Filtrate werden aus Hexan umkristallisiert. Der reine Testosteronmethyläther schmilzt dann bei 124,5 bis 126° C. Absorption im ultravioletten Licht: 8241 = 16470.Example 5 0.69 g of sodium are introduced into about 150 cc of liquid ammonia. After the blue color has disappeared, 1.79 g of 4 5-androstene-3β, 17β-diol in 100 cc of tetrahydrofuran are added with stirring. After 2 hours, a solution of 2.5 cc of methyl iodide in 10 cc of tetrahydrofuran is added dropwise. After a further 2 hours, it is poured onto ice and acidified with acetic acid. The precipitated reaction product is filtered off and washed neutral. After chromatography on silica gel (with 10% water) and recrystallization from methylene chloride-hexane, 3 [beta], 17 [beta] -dimethoxy-ds-androstene with a melting point of 136 to 137.5 ° C. is obtained. A mixture of the two monomethyl ethers is obtained as a by-product. (After Oppenauer oxidation and subsequent chromatography, the already known methyl ethers of dehydroepiandrosterone or of testosterone with a temperature of 140.5 to 142.5 ° C. or 127 to 128 ° C. are obtained.) Example 6 In about 250 to 300 ccm liquid ammonia is added after adding a few ferric salt crystals, 1.38 g of sodium. After the blue color has disappeared, a solution of 6.65 g of testosterone ethyl ketal in 200 cc of tetrahydrofuran is added dropwise with stirring. After 16 hours, 5 cc of methyl iodide dissolved in 20 cc of tetrahydrofuran are added. After a further 5 hours, the reaction mixture is poured onto ice, acidified with acetic acid, the precipitated reaction product is filtered off after standing for 1 to 2 hours and washed neutral. To split off the ethylene ketal group, the crude product is heated to the boil for 45 minutes with 200 cc of methanol, 14 cc of water and 7 g of oxalic acid. The testosterone methyl ether released is then precipitated with ice water, filtered off and washed. According to methoxyl determination in the crude product, about 97% etherification has occurred. For purification, the raw ether is fractionated and filtered through aluminum oxide. The evaporation residues of the filtrates are recrystallized from hexane. The pure testosterone methyl ether then melts at 124.5 to 126 ° C. Absorption in ultraviolet light: 8241 = 16470.
Beispiel 7 In 300 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz 60 mMol Kalium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 20 mMol Androstan-17ß-ol-3-onäthylenketal in 200 ccm Tetrahydrofuran zugegeben. Man läßt über Nacht im Kältebad weiterrühren und gibt dann 80 mMol Methyljodid in 20 ccm Tetrahydrofuran zu. Nach 5 Stunden wird die Reaktion abgebrochen. Man gießt das Reaktionsgut auf Eis. Nach schwachem Ansäuern mit Essigsäure wird das ausgeschiedene Umsetzungsprodukt abfiltriert und gewaschen. Die Äthylenketalabspaltung wird analog Beispie16 vorgenommen. Die Methoxylbestimmung im Rohprodukt spricht für eine nahezu vollständige Verätherung. Zur Reinigung wird wie oben (Beispiel 6) verfahren. Der reine Androstan-17ß-ol-3-on-methyläther schmilzt bei 119 bis 120° C (aus Hexan).Example 7 After adding a Trace ferric salt entered 60 mmol of potassium. After the blue color has disappeared a solution of 20 mmol of androstane-17β-ol-3-one ethyl ketal in 200 cc of tetrahydrofuran admitted. The mixture is left to stir overnight in the cold bath and then 80 mmol of methyl iodide are added in 20 cc of tetrahydrofuran. The reaction is terminated after 5 hours. Man pour the reaction mixture on ice. After weakly acidifying with acetic acid, this becomes the precipitated reaction product is filtered off and washed. The ethylene ketal cleavage is carried out analogously to Example16. The methoxyl determination in the crude product speaks for an almost complete etherification. For cleaning, as above (example 6) proceed. The pure androstan-17ß-ol-3-one methyl ether melts at 119 to 120 ° C (from hexane).
Beispiel 8 10 mMol Testan-17ß-ol-3-on-äthylenketal werden analog Beispie17 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach fraktionierter Filtration über Aluminiumoxyd (Brockmann) werden 70°/o und mehr der Theorie 17ß-Methoxy-testan-3-on erhalten. Die analysenreine Verbindung schmilzt bei 89 bis 90,5° C (Pentan).Example 8 10 mmol of testane-17β-ol-3-one-ethyl ketal are prepared analogously to Beispie17 implemented and processed. After fractionated filtration over aluminum oxide (Brockmann) 70% and more of the theory 17ß-methoxy-testan-3-one are obtained. The analytically pure Compound melts at 89 to 90.5 ° C (pentane).
Beispiel 9 Unter analogen Bedingungen, wie im Beispie17 beschrieben, erhält man aus Dehydroepiandrosteronäthylenketal Dehydroepiandrosteronmethyläther. Rohausbeute 94°/a der Theorie (aus der Methoxylbestimmung errechnet). Der reine Methyläther schmilzt bei 139 bis 140,5° C (Hexan).Example 9 Under conditions analogous to those described in Example 17, dehydroepiandrosterone methyl ether is obtained from dehydroepiandrosterone ethyl ketal. Crude yield 94% of theory (from the methoxyl determination calculated). The pure methyl ether melts at 139 to 140.5 ° C (hexane).
Beispiel 10 1-Methyl-d 1-androsten-17ß-ol-3-on wird analog Beispie17 über das Äthylenketal in den Methyläther übergeführt. Das Rohprodukt, aus dessen Methoxylgehalt sich eine 65 °/oige Verätherung errechnet, wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt. Das reine 1-Methyl-17ß-methoxy-d 1-androsten-3-on schmilzt bei 132 bis 133°C. Absorption im ultravioletten Licht: e240 = 13100.EXAMPLE 10 1-Methyl-d 1-androsten-17ß-ol-3-one is converted into the methyl ether via the ethylene ketal as in Example 17. The crude product, from whose methoxyl content a 65% etherification is calculated, is purified by chromatography on aluminum oxide and recrystallization from hexane. The pure 1-methyl-17ß-methoxy-d 1-androsten-3-one melts at 132 to 133 ° C. Absorption in ultraviolet light: e240 = 13100.
Beispiel 11 In 130 ccm flüssiges Ammoniak werden etwa l g Kalium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 2,47g d b-Pregnen-3ß-ol in 100 ccm Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Nach 15stündigem Durchrühren im Kältebad werden 2,04 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiteren 5 Stunden wird die Reaktionsflüssigkeit auf Eis gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und neutral gewaschen. Nach Chromatographie an Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Pentan schmilzt das reine 3ß-MethoxydLpregnen bei 126 bis 127° C. Absorption im ultravioletten Licht: E" = 2610.Example 11 About 1 g of potassium are introduced into 130 cc of liquid ammonia. After the blue color has disappeared, a solution of 2.47 g of d b-pregnen-3β-ol in 100 cc of tetrahydrofuran were added dropwise with stirring. After stirring the To the cold bath, 2.04 cc of methyl iodide in 10 cc of tetrahydrofuran are added. After further The reaction liquid is poured onto ice for 5 hours and acidified with acetic acid. The precipitated reaction product is filtered off and washed neutral. To Chromatography on aluminum oxide and recrystallization from pentane melts the pure 3ß-MethoxideLpregnen at 126 to 127 ° C. Absorption in ultraviolet light: E "= 2610.
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| DESCH26505A DE1117572B (en) | 1959-08-11 | 1959-08-11 | Process for the production of alkyl ethers of secondary steroidal alcohols of the androstane, oestran and pregnane series |
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| DE (1) | DE1117572B (en) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053489A (en) * | 1971-04-21 | 1977-10-11 | Pierre Charles Wirth | Oestratriene diethers |
-
1959
- 1959-08-11 DE DESCH26505A patent/DE1117572B/en active Pending
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| US4053489A (en) * | 1971-04-21 | 1977-10-11 | Pierre Charles Wirth | Oestratriene diethers |
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