DE10100052A1 - Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prophylaxe der Atheriosklerose - Google Patents
Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prophylaxe der AtherioskleroseInfo
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Abstract
Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Hemmung der DNS-Synthese und damit der Proliferation von Immunzellen, sowohl mononukleärer Zellen als auch auch T-Lymphozyten, durch die gleichzeitige und gemeinsame Wirkung von Inhibitoren der (I) Alanyl-Aminopeptidase und Dipeptidylpeptidase IV, (II) der Dipeptidylpeptidase IV und des Angiotensin-konvertierenden Enzyms, (III) der Dipeptidylpeptidase IV und Prolyloligopeptidase sowie (IV) der Dipeptidylpeptidase IV und der X-Pro-Aminopeptidase. DOLLAR A Die DNS-Synthese und damit die Proliferation der Immunzellen wird dabei in einem Ausmaß gehemmt, das durch die einzelne Applikation dieser Enzyminhibitoren - auch bei höherer Dosierung - nicht erreicht werden kann. Obgleich die genannten Inhibitoren letztendlich den gleichen Prozess, nämlich die DNS-Synthese und damit die Proliferation von Immunzellen, beeinflussen, ist dieser Effekt bei einzelner Applikation der Inhibitoren nicht vollständig und nicht dauerhaft. Aus der funktionellen Überschneidung der enzymatischen Aktivitäten resultiert, wie unsere Daten zeigen, eine additive/superadditive Hemmwirkung auf DNS-Synthese und Proliferation aus der gleichzeitigen Hemmung mehrerer der genannten Enzyme bzw. der gleichzeitigen Beeinflussung deren biologischer Aktivitäten. DOLLAR A Unsere Erfindung zeigt, dass zur Therapie und Prävention von Autoimmun- und chronischen Erkrankungen mit entzündlicher Genese wie der Atherosklerose die gleichzeitige Applikation von Hemmstoffen der oben genannten ...
Description
Die Erfindung beschreibt die Hemmung der DNS-Synthese und damit der Proliferation von
Immunzellen durch die kombinierte Wirkung von Inhibitoren der Aminopeptidase N (APN,
EC3.4.11.2, CD13), der Dipeptidylpeptidase IV (DF IV, EC 3.4.14.5, CD26), der
Prolyloligopeptidase (POP, Prolylendopeptidase, PEP, EC3.4.21.26), der membranständigen
Aminopeptidase P (X-Pro-Aminopeptidase, APP, XPNPEP2, EC 3.4.11.9) und des
Angiotensin-konvertierenden Enzyms, (angiotensin-converting enzyme, ACE, EC 3.4.15.1,
CD156) bzw. durch die kombinierte Hemmung der Aktivität der genannten Enzyme im
Ergebnis der simultanen Applikation von jeweils spezifischen Inhibitoren dieser Enzyme auf
der Basis von Aminosäurederivaten, Peptiden oder Peptidderivaten, durch welche die
Aktivierung, die DNS-Synthese und damit die Proliferation von Immunzellen supprimiert wird.
Für alle Erkrankungen mit Autoimmunpathogenese gilt, dass eine Aktivierung und
Proliferation von Immunzellen, insbesondere von autoreaktiven T-Zellen, dem
Krankheitsprozess zugrunde liegen bzw. diesen ausmachen. Ähnliche Mechanismen kommen
bei einer Reihe von entzündlichen Erkrankungen wie der Atheriosklerose zur Wirkung, wo T-
Lymphozyten eine zentrale Rolle bei Enstehung und Chronifizierung des Krankheitsprozesses
spielen.
Es ist gezeigt worden, dass im Prozess der Aktivierung und klonalen Expansion von
Immunzellen, insbesondere von T-Lymphozyten, membranständige Peptidasen wie DP IV oder
APN eine Schlüsselrolle spielen [Fleischer B: CD26 a surface protease involved in T-cell
activation. Immunology Today 1994; 15: 180-184; Lendeckel U et al.: Role of alanyl
aminopeptidase in growth and function of human T cells. International Journal of Molecular
Medicine 1999; 4: 17-27; Riemann D et al.: CD13 - not just a marker in leukemia typing.
Immunology Today 1999; 20: 83-88]. Verschiedene Funktionen mitogen-stimulierter
mononukleärer Zellen (MNZ) oder angereicherter T-Lymphozyten wie DNS-Synthese,
Produktion und Sekretion von immunstimulierenden Zytokinen (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) und
Helferfunktionen für B-Zellen (IgG- und IgM-Synthese) können in Gegenwart von spezifischen
Inhibitoren der DP IV und der APN gehemmt werden [Schön E et al.: The dipeptidyl peptidase
IV, a membrane enzyme involved in the proliferation of T lymphocytes. Biomed. Biochim.
Acta 1985; 2: K9-K15; Schön E et al.: The rote of dipeptidyl peptidase IV in human T
lymphocyte activation. Inhibitors and antibodies against dipeptidyl peptidase IV suppress
lymphocyte proliferation and immunoglobulin synthesis in vitro. Eur. J. Immunol. 1987; 17:
1821-1826; Reinhold D et al.: Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of
transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells. Immunology 1997;
91: 354-360; Lendeckel U et al.: Induction of the membrane alanyl aminopeptidase gene and
surface expression in human T-cells by mitogenic activation. Biochem. J. 1996; 319: 817-823;
Kähne T et al.: Dipeptidyl peptidase IV: A cell surface peptidase involved in regulating T cell
growth (Review). Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 3-15; Lendeckel U et al.: Role of alanyl
aminopeptidase in growth and function of human T cells (Review). Int. J. Mol. Med. 1999; 4:
17-27].
Auf der anderen Seite haben wissenschaftliche Erkenntnisse der letzten Jahre die
Atheriosklerose als eine entzündliche Erkrankung charakterisiert, wobei den T-
Lymphozyten eine entscheidende Rolle für die Enstehung und Entwicklung der Erkrankung
zukommt [Ross R: Atherosclerosis- an inflammatory disease. New Engl. J. Med. 1999; 340
(2): 115-126]. Demnach werden atheriosklerotische Läsionen als eine Serie spezifischer
zellulärer und molekularer Reaktionen verstanden, die zusammengenommen eindeutig als
Entzündung zu charakterisieren sind. Solche Läsionen, die hauptsächlich in großen und
mittleren elastischen und muskullösen Arterien vorkommen, führen zu Ischämie
(Durchblutungsstörungen) von Herz, Hirn und Extremitäten bis hin zu Infarkten in den
genannten Organen. Atheriosklerotische Läsionen bilden sich an definierten arteriellen Orten,
wo Abzweigungen und Kurven charakteristische Veränderungen des Blutflusses und der
Scherkräfte sowie die Ausbildung von Turbulenzen bewirken [Gotlieb AI et al.: The role of
rheology in atherosclerotic coronary artery disease. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds.
Atherosclerosis and coronary athery disease. Vol. 1 Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:
595-606]. Gefäßendothel-Zellen bilden dann an diesen Orten spezifische Moleküle, die für die
Attraktion, Bindung, Akkumulation sowie Aktivierung von T-Lymphozyten und Monozyten
verantwortlich sind. T-Lymphozyten sind wesentliche inflammatorische Zellen in allen
Phasen der Atheriogenese. T-Zellen infiltrieren aus dem peripheren Blut in die
atheriosklerotischen Plaques und vermehren sich am Ort der Läsion [Jonasson L et al.:
Regional accumulation of T cells, macrophages and smooth muscle cells in the human
atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis. 1986; 6: 131-138; von der Wal AC et al.:
Atherosclerotic lesions in humans: in situ immunophenotypic analysis suggesting an immune
mediated response. Lab. Invest. 1989; 61: 166-170]. Im Ergebnis dieser Anhäufung
aktivierter T-Lymphozyten, die sich durch eine starke Expression der
Alanylaminopeptidase und der Dipeptidyl-Peptidase IV auszeichnen, am Ort der
atheriosklerotischen Läsion werden Chemokine, Zytokine, Wachstumsfaktoren und Proteasen
freigesetzt, die zur weiteren Verstärkung des Krankheitsgeschehens führen, indem andere
Immunzellen rekrutiert und aktiviert werden [Libby P and Ross R. Cytokines and growth
regulatory molecules. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary
athery disease. Vol. 1 Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996: 585-594].
Auch Monozyten, die in atherosklerotischen Plaques lokalisiert sind, zeichnen sich durch die
konstitutive Expression von z. B. Alanylaminopeptidase (APN) aus und sind, wie unsere
Arbeiten zeigen, nachhaltig durch Hemmstoffe der oben beschriebenen Enzyme in ihrem
Wachstum und ihrer Funktion zu supprimieren. Gleiches gilt für Endothelzellen, die ebenfalls
diese Ektopeptidasen exprimieren.
Dem Angiotensin-konvertierenden Enzym kommt eine besondere Rolle in der Pathogenese der
Atheriosklerose zu: Dieses Enzym bewirkt die Bildung des stark blutdrucksteigernden
Angiotensin II (Ang II) aus dem Ang I. Hypertonie ist ein wichtiger Risikofaktor für
Atheriosklerose und betroffene Patienten haben oft erhöhte Ang II-Spiegel. Daneben ist Ang II
pro-atherogen, indem es das Wachstum von glatten Muskeln (Gefäße) stimuliert [Chobanian
AV et al. Renin angiotensin system and atherosclerotic vascular disease. In: Fuster V, Ross R,
Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary athery disease. Vol. 1 Philadelphia: Lippincott-
Raven, 1996: 237-242; Gibbons GH et al. Vascular smooth muscle cell hypertrophy vs.
Hyperplasia: autocrine TGF-β1 expression determines growth response to angiotensin II. J
Clin. Invest. 1992; 90: 456-461]. Ang II verstärkt die Entzündungsreaktion darüberhinaus
auch über die Erhöhung der Lipoxygenase-Aktivität, wodurch entzündungsfördernde
Mediatoren verstärkt freigesetzt werden.
Der Erfindung liegt der überraschende Befund zugrunde, dass die gleichzeitige Wirkung von
Inhibitoren der enzymatischen Aktivitäten bzw. die gleichzeitige Beeinflusssung der
biologischen Aktivitäten von (I) Dipeptidylpeptidase IV und Aminopeptidase N, (II) der
Dipeptidylpeptidase IV und des "angiotensin-converting enzyme", (III) der
Dipeptidylpeptidase IV und der Prolyloligopeptidase sowie (IV) der Dipeptidylpeptidase IV
und der X-Pro-Aminopeptidase die DNS-Synthese und damit die Proliferation von
mononukleären Zellen (MNZ) als auch von T-Zellen in einem Ausmaß hemmt, das durch die
einzelne Applikation dieser Enzyminhibitoren - auch bei höherer Dosierung - nicht erreicht
werden kann. Obgleich die genannten Inhibitoren letztendlich den gleichen Prozess, nämlich
die DNS-Synthese und damit die Proliferation von Immunzellen, beeinflussen, ist dieser
Effekt bei einzelner Applikation der Inhibitoren wesentlich schwächer ausgeprägt und
nicht dauerhaft. Wegen der funktionellen Überschneidung der enzymatischen Aktivitäten der
genannten Enzyme resultiert, wie unsere Daten zeigen, eine superadditive Hemmwirkung auf
DNS-Synthese und Proliferation aus der gleichzeitigen Hemmung von zwei oder mehreren
dieser Enzyme.
Unsere Erfindung zeigt, dass zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen wie der
Atheriosklerose, für deren Enstehung die Proliferation und die Aktivierung von T-
Lymphozyten eine zentrale Rolle Bedeutung hat, die gleichzeitige Applikation von
Hemmstoffen der oben genannten Enzyme bzw. entsprechender Zubereitungen und
Darreichungsformen daraus geeignet sind.
Im einzelnen liegen der Erfindung die Befunde zugrunde, dass die DNS-Synthese von MNZ
und T-Zellen durch die simultane Administration von Inhibitoren der enzymatischen Aktivität
von
- A) Dipeptidylpeptidase IV und Aminopeptidase N,
- B) Dipeptidylpeptidase IV und Angiotensin-konvertierendem Enzym,
- C) Dipeptidylpeptidase IV und Prolyloligopeptidase
- D) Dipeptidylpeptidase IV und X-Pro-Aminopeptidase
in superadditiver Weise inhibiert wird.
Die Applikation von Enzyminhibitoren stellt bei den genannten Erkrankungen eine neuartige
Methode und ergänzende Therapieform dar.
Die erfindungsgemäß applizierten Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV, der
Aminopeptidase N, der Prolyloligopeptidase, des "angiotensin-converting enzym" und der X-
Pro-Aminopeptidase können in pharmazeutisch anwendbaren Formulierungskomplexen als
Inhibitoren, Substrate, Pseudosubstrate, inhibitorisch wirkende Peptide und Peptidderivate
sowie als Antikörper dieses Enzyms zur Anwendung kommen. Bevorzugte Effektoren sind
beispielsweise für die DP IV Xaa-Pro-Dipeptide, entsprechende Derivate, vorzugsweise
Dipeptidphosphonsäurediarylester und deren Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (n = 0-
10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide, entsprechende
Derivate und deren Salze, wobei Xaa eine α-Aminosäure/Iminosäure bzw. ein α-
Aminosäurederivat/Iminosäurederivat, vorzugsweise Nε-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin, L-
Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z. B.
Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate. Derartige Verbindungen und deren
Herstellung wurden in einem früheren Patent beschrieben (K. Neubert et al. DD 296 075 A5).
Die Inhibitoren werden simultan mit bekannten Trägerstoffen verabreicht. Die Verabreichung
erfolgt einerseits als topische Applikation in Form von z. B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen,
Lösungen, Sprays, Liposomen, Schüttelmixturen, Hydrokolloidverbänden bzw. anderen
dermatologischen Grundlagen/Vehikeln einschließlich instilativer Applikation und andererseits
als systemische Applikation zur oralen, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen,
intramuskulären Anwendung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter Galenik.
Unsere Untersuchungen zeigten, dass die DNS-Synthese humaner peripherer T-Lymphozyten
durch die simultane Administration von Inhibitoren der DP IV (Lys[Z(NO2)]-thiazolidid = I49)
und APN (Actinonin) in superadditiver Weise gehemmt wird. Die T-Zellen wurden 72 h in
Gegenwart der genannten Inhibitoren inkubiert und anschließend über die Messung der 3[H]-
Thymidin-Inkorporation die DNS-Synthese bestimmt, wie bei Reinhold et al. beschrieben
(Reinhold D et al.: Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming
growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells. Immunology 1997; 91: 354-360).
Abb. 1 zeigt die dosisabhängige, superadditive Hemmung der DNS-Synthese.
Synergistischer und dosisabhängiger Effekt von Inhibitoren der DP IV (I49) und der
Aminopeptidase N (Actinonin) auf die DNS-Synthese humaner T-Lymphozyten. Humane
periphere T-Zellen wurden über drei Tage mit den angegebenen Konzentrationen der
Inhibitoren inkubiert. Anschließend wurde dem Kulturmedium 3[H]-Methyl-Thymidin
zugesetzt und nach weiteren 6 Stunden die in die DNS eingebaute Menge an 3[H]-Thymidin
gemessen.
Unsere Untersuchungen zeigten, dass die DNS-Synthese humaner peripherer mononukleärer
Zellen (MNZ) durch die simultane Administration von Inhibitoren der DP IV (Lys[Z(NO2)]-
thiazolidid = I49) und APN (Actinonin) in superadditiver Weise gehemmt wird. Die MNZ
wurden 72 h in Gegenwart der genannten Inhibitoren inkubiert und anschließend über die
Messung der 3[H]-Thymidin-Inkorporation die DNS-Synthese bestimmt, wie bei Reinhold et
al. beschrieben (Reinhold D et al.: Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of
transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells. Immunology 1997;
91: 354-360). Abb. 2 zeigt die dosisabhängige, superadditive Hemmung der DNS-
Synthese.
Synergistischer und dosisabhängiger Effekt von Inhibitoren der DP IV (I49) und der
APN (Actinonin) auf die DNS-Synthese humaner mononukleärer Zellen (MNZ). Humane
MNZ wurden über drei Tage mit den angegebenen Konzentrationen der Inhibitoren inkubiert.
Anschließend wurde dem Kulturmedium 3[H]-Methyl-Thymidin zugesetzt und nach weiteren 6
Stunden die in die DNS eingebaute Menge an 3[H]-Thymidin gemessen.
Unsere Untersuchungen zeigten, dass die DNS-Synthese humaner T-Lymphozyten durch die
simultane Administration von Inhibitoren der DP IV (Lys[Z(NO2)]-thiazolidid = I49) und der
Prolyloligopeptidase (Boc-Ala-Thiazolidid) in superadditiver Weise gehemmt wird. Die T-
Zellen wurden 72 h in Gegenwart der genannten Inhibitoren inkubiert und anschließend über
die Messung der 3[H]-Thymidin-Inkorporation die DNS-Synthese bestimmt, wie bei Reinhold
et al. beschrieben (Reinhold D et al.: Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of
transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells. Immunology 1997;
91: 354-360). Abb. 3 zeigt die dosisabhängige, superadditive Hemmung der DNS-
Synthese.
Synergistischer und dosisabhängiger Effekt von Inhibitoren der DP IV (I49) und der
Prolyloligopeptidase (Boc-Ala-Thia) auf die DNS-Synthese humaner peripherer T-
Lymphozyten. Humane T-Zellen wurden über drei Tage mit den angegebenen Konzentrationen
der Inhibitoren inkubiert. Anschließend wurde dem Kulturmedium 3[H]-Methyl-Thymidin
zugesetzt und nach weiteren 6 Stunden die in die DNS eingebaute Menge an 3[H]-Thymidin
gemessen.
Unsere Untersuchungen zeigten, dass die DNS-Synthese humaner peripherer mononukleärer
Zellen (MNZ) durch die simultane Administration von Inhibitoren der DP IV (Lys[Z(NO2)]-
thiazolidid = I49) und der Prolyloligopeptidase (Boc-Ala-Thiazolldid) in superadditiver Weise
gehemmt wird. Die MNZ wurden 72 h in Gegenwart der genannten Inhibitoren inkubiert und
anschließend über die Messung der 3[H]-Thymidin-Inkorporation die DNS-Synthese bestimmt,
wie bei Reinhold et al. beschrieben (Reinhold D et al.: Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells.
Immunology 1997; 91: 354-360). Abb. 4 zeigt die dosisabhängige, superadditive
Hemmung der DNS-Synthese.
Synergistischer und dosisabhängiger Effekt von Inhibitoren der DP IV (I49) und der
Prolyloligopeptidase (Boc-Ala-Thia) auf die DNS-Synthese humaner mononukleärer Zellen
(MNZ). Humane MNZ wurden über drei Tage mit den angegebenen Konzentrationen der
Inhibitoren inkubiert. Anschließend wurde dem Kulturmedium 3[H]-Methyl-Thymidin
zugesetzt und nach weiteren 6 Stunden die in die DNS eingebaute Menge an 3[H]-Thymidin
gemessen.
Unsere Untersuchungen zeigten, dass die DNS-Synthese humaner T-Lymphozyten durch die
simultane Administration von Inhibitoren der DP IV (Lys[Z(NO2)]-thiazolidid = I49) und des
Angiotensin-konvertierenden Enzyms (Captopril) in superadditiver Weise gehemmt wird. Die
T-Zellen wurden 72 h in Gegenwart der genannten Inhibitoren inkubiert und anschließend über
die Messung der 3[H]-Thymidin-Inkorporation die DNS-Synthese bestimmt, wie bei Reinhold
et al. beschrieben (Reinhold D et al.: Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of
transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells. Immunology 1997;
91: 354-360). Abb. 5 zeigt die dosisabhängige, superadditive Hemmung der DNS-
Synthese.
Synergistischer und dosisabhängiger Effekt von Inhibitoren der DP IV (I49) und des
Angiotensin-konvertierenden Enzyms (Captopril) auf die DNS-Synthese humaner peripherer
T-Lymphozyten. Humane T-Zellen wurden über drei Tage mit den angegebenen
Konzentrationen der Inhibitoren inkubiert. Anschließend wurde dem Kulturmedium 3[H]-
Methyl-Thymidin zugesetzt und nach weiteren 6 Stunden die in die DNS eingebaute Menge an
3[H]-Thymidin gemessen.
Unsere Untersuchungen zeigten, dass die DNS-Synthese humaner peripherer mononukleärer
Zellen (MNZ) durch die simultane Administration von Inhibitoren der DP IV (Lys[Z(NO2)]-
thiazolidid = I49) und des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (Captopril) in superadditiver
Weise gehemmt wird. Die MNZ wurden 72 h in Gegenwart der genannten Inhibitoren
inkubiert und anschließend über die Messung der 3[H]-Thymidin-Inkorporation die DNS-
Synthese bestimmt, wie bei Reinhold et al. beschrieben (Reinhold D et al.: Inhibitors of
dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated
PBMNC and T cells. Immunology 1997; 91: 354-360). Abb. 6 zeigt die dosisabhängige,
superadditive Hemmung der DNS-Synthese.
Synergistischer und dosisabhängiger Effekt von Inhibitoren der DP IV (I49) und des
Aangiotensin-konvertierenden Enzyms (Captopril) auf die DNS-Synthese humaner mono
nukleärer Zellen (MNZ). Humane MNZ wurden über drei Tage mit den angegebenen
Konzentrationen der Inhibitoren inkubiert. Anschließend wurde dem Kulturmedium 3[H]-
Methyl-Thymidin zugesetzt und nach weiteren 6 Stunden die in die DNS eingebaute Menge an
3[H]-Thymidin gemessen.
Die MNZ wurden über einen Zeitraum von 72 h ohne Zusatz (Kontrolle), mit dem
mitogenen Lektin Phytohämagglutinin (PHA) bzw. mit PHA und den angegebenen Inhibitoren
inkubiert. Anschließend erfolgte die Bestimmung der Zahl metabolisch aktiver Zellen unter
Verwendung des kommerziell verfügbaren WST-1 Zell-Proliferations-Assays (Takara Inc.)
nach Angaben des Herstellers.
Die KARPAS-299-Zellen wurden über einen Zeitraum von 72 h ohne Zusatz
(Kontrolle) bzw. in Gegenwart der angegebenen Inhibitoren einzeln sowie in Kombination
inkubiert. Anschließend erfolgte die Bestimmung der Zahl metabolisch aktiver Zellen unter
Verwendung des kommerziell verfügbaren WST-1 Zell-Proliferations-Assays (Takara Inc.)
nach Angaben des Herstellers.
Die T-Zellen wurden mit Ausnahme der unbehandelten Kontrolle durch Zugabe zum
Kulturmedium von Phytohämagglutinin und Phorbol-12-myristat-13-acetat aktiviert und über
einen Zeitraum von 72 h in Gegenwart der angegebenen Inhibitoren einzeln sowie in
Kombination inkubiert. Anschließend erfolgte die Bestimmung der Zahl metabolisch aktiver
Zellen unter Verwendung des kommerziell verfügbaren WST-1 Zell-Proliferations-Assays
(Takara Inc.) nach Angaben des Herstellers.
Die mononukleären Zellen (MNZ) wurden über einen Zeitraum von 72 h in
Gegenwart der angegebenen Inhibitoren einzeln sowie in Kombination inkubiert. Anschließend
erfolgte die Bestimmung der Zahl metabolisch aktiver Zellen unter Verwendung des
kommerziell verfügbaren WST-1 Zell-Proliferations-Assays (Takara Inc.) nach Angaben des
Herstellers.
Claims (13)
1. Verwendung von Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV (DP IV) sowie von Enzymen mit
gleicher Substratspezifität (DP IV-analoge Enzymaktivität) in Kombination mit Inhibitoren
der Alanyl-Aminopeptidase (Aminopeptidase N, APN) bzw. Enzymen gleicher
Substratspezifität (APN-analoge Enzymaktivität), der X-Pro-Aminopeptidase (Amino
peptidase P, APP), des "angiotensin-converting enzyme" (ACE) und/oder der
Prolyloligopeptidase (POP, Prolyloligopeptidase, PEP) zur additiven bzw. superadditiven
Hemmung von Aktivierung, DNS-Synthese und Proliferation humaner T-Lymphozyten
bzw. mononukleärer Zellen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Inhibitoren der DP IV bevorzugt Xaa-Pro-
Dipeptide (Xaa = α-Aminosäure bzw. seitenkettengeschütztes Derivat), entsprechende
Derivate, vorzugsweise Dipeptidphosphonsäurediarylester, Dipeptidboronsäuren (z. B. Pro
boro-Pro) und deren Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (Xaa = α-Aminosäure,
n = 0-10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide,
entsprechende Derivate und deren Salze sind, wobei Xaa eine α-Aminosäure bzw. ein
seitenkettengeschütztes Derivat, vorzugsweise NE-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin, L-
Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z. B.
Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate fungieren.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin Aminosäureamide, z. B. Nε-4-Nitrobenzyloxy
carbonyl-L-Lysin-thiazolidid, -pyrrolidid und -piperidid sowie das entsprechende 2-
Cyanothiazolidid-, 2-Cyanopyrrolidid- und 2-Cyanopiperididderivat bevorzugt als DP IV-
Inhibitoren eingesetzt werden.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei als Inhibitoren der APN bevorzugt Actinoin,
Leuhistin, Phebestin, Amastin, Bestatin, Probestin, β-Aminothiole, a-Aminophosphinsäuren,
a-Aminophosphinsäurederivate, vorzugsweise D-Phe-y[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe und deren
Salze
als Inhibitoren der APP bevorzugt Apstatin, (2S,3R)-HAMH-L-Prolin, (2S,3R)-HAPB-L- Prolin, die entsprechenden L-Prolinmethylester, (2S,3R)-HAMH-/(2S,3R)-HAPB- pyrrolidide, -thiazolidide (HAMH = 3 Amino-2-hydroxy-5-methyl-hexanoyl, HAPB = 3- Amino-2-hydroxy-4-phenyl-butanoyl) und deren Salze
als Inhibitoren des ACE bevorzugt Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazopril und deren Salze
als Inhibitoren der POP (PEP) bevorzugt Postatin, Eurystatin A oder B, Na-geschützte Peptidaldehyde, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl-L-Prolyl-L-Prolinal bzw. Benzyloxy carbonyl-L-Thioprolyl-L-Thioprolinal, Na-geschützte Aminosäure(Xaa)-pyrrolidide bzw. -thiazolidide (Xaa = a-Aminosäure, bevorzugt L-Alanin, L-Valin, L-Isoleucin) sowie die entsprechenden 2-Cyanopyrrolidid- bzw. 2-Cyanothiazolididderivate, substratanaloge Na- geschützte Peptidphosphonsäurediarylester bzw. Peptiddiazo-methylketone bzw. Peptid ammoniummethylketone und deren Salze fungieren.
als Inhibitoren der APP bevorzugt Apstatin, (2S,3R)-HAMH-L-Prolin, (2S,3R)-HAPB-L- Prolin, die entsprechenden L-Prolinmethylester, (2S,3R)-HAMH-/(2S,3R)-HAPB- pyrrolidide, -thiazolidide (HAMH = 3 Amino-2-hydroxy-5-methyl-hexanoyl, HAPB = 3- Amino-2-hydroxy-4-phenyl-butanoyl) und deren Salze
als Inhibitoren des ACE bevorzugt Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazopril und deren Salze
als Inhibitoren der POP (PEP) bevorzugt Postatin, Eurystatin A oder B, Na-geschützte Peptidaldehyde, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl-L-Prolyl-L-Prolinal bzw. Benzyloxy carbonyl-L-Thioprolyl-L-Thioprolinal, Na-geschützte Aminosäure(Xaa)-pyrrolidide bzw. -thiazolidide (Xaa = a-Aminosäure, bevorzugt L-Alanin, L-Valin, L-Isoleucin) sowie die entsprechenden 2-Cyanopyrrolidid- bzw. 2-Cyanothiazolididderivate, substratanaloge Na- geschützte Peptidphosphonsäurediarylester bzw. Peptiddiazo-methylketone bzw. Peptid ammoniummethylketone und deren Salze fungieren.
5. Verwendung von Inhibitorkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur
Vorbeugung und Therapie von Autoimmunerkrankungen, vorzugsweise Rheumatoide
Arthritis, Lupus erythematodes, Multiple Sklerose, IDDM, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa,
Psoriasis, Neurodermitis, Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis, Vaskulitis,
autoimmune Schilddrüsenerkrankungen oder autoimmunhämolytische Anämie, sowie
anderen chronischen Erkrankungen mit entzündlicher Genese wie Arteriosklerose.
6. Verwendung von Inhibitorkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur
Unterdrückung von Transplantat-Abstossung und zur Therapie von Tumorerkrankungen.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, umfassend Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV (DP IV)
oder DP IV-analoger Enzymaktivität in Kombination mit Inhibitoren eines der Enzyme
Alanyl-Aminopeptidase (Aminopeptidase N, APN) bzw. Enzyme gleicher Substratspezifität
(APN-analoge Enzymaktivität), X-Pro-Aminopeptidase (Aminopeptidase P, APP),
"angiotensin-converting enzyme" (ACE) und Prolyloligopeptidase (POP,
Prolylendopeptidase, PEP) und in Kombination mit an sich bekannten Träger-, Zusatz-
und/oder Hilfsstoffen.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, umfassend als Inhibitoren der DP IV
bevorzugt Xaa-Pro-Dipeptide (Xaa = α-Aminosäure bzw. seitenkettengeschützte Derivate),
entsprechende Derivate, vorzugsweise Dipeptidphosphonsäurediarylester und deren Salze,
Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (Xaa = α-Aminosäuren, n = 0-10), entsprechende Deri
vate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide, entsprechende Derivate und deren
Salze, wobei Xaa eine α-Aminosäure bzw. seitenkettengeschütztes Derivat, vorzugsweise
Nε-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und
als Amidstruktur cyclische Amine, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate
fungieren.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, umfassend als Inhibitoren der DP IV
vorzugsweise Aminosäureamide, z. B. Nε-4-Nitrobenzyloxy-carbonyl-L-Lysin-thiazolidid, -
pyrrolidid und -piperidid sowie das entsprechende 2-Cyanothiazolidid-, 2-Cyanopyrrolidid-
und 2-Cyanopiperididderivat.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 umfassend als Inhibitoren der APN, APP,
ACE und POP (PEP), vorzugsweise Actinoin, Leuhistin, Phebestin, Amastin, Bestatin,
Probestin, β-Aminothiole, a-Aminophosphinsäuren, a-Aminophosphinsäurederivate,
bevorzugt D-Phe-y[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe und deren Salze als APN-Inhibitoren,
Apstatin, (2S,3R)-HAMH-L-Prolin, (2S,3R)-HAPB-L-Prolin, die entsprechenden L-
Prolinmethylester, (2S,3R)-HAMH-/(2S,3R)-HAPB-pyrrolidide, -thiazolidide (HAMH =
3-Amino-2-hydroxy-5-methyl-hexanoyl, HAPB = 3-Amino-2-hydroxy-4-phenyl-butanoyl)
und deren Salze als APP-Inhibitoren,
Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazopril und deren Salze als ACE-Inhibitoren, Postatin, Eurystatin A oder B, Na-geschützte Peptidaldehyde, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl-L-Prolyl-L-Prolinal bzw. Benzyloxycarbonyl-L-Thioprolyl-L- Thioprolinal, Na-geschützte Aminosäure(Xaa)-pyrrolidide bzw. -thiazolidide (Xaa = a- Aminosäure, bevorzugt L-Alanin, L-Valin, L-Isoleucin) sowie die entsprechenden 2- Cyanopyrrolidid- bzw. 2-Cyanothiazolididderivate, substratanaloge Na-geschützte Peptidphosphonsäurediarylester bzw. Peptiddiazomethylketone bzw. Peptid ammoniummethylketone und deren Salze als POP (PEP)-Inhibitoren fungieren.
Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazopril und deren Salze als ACE-Inhibitoren, Postatin, Eurystatin A oder B, Na-geschützte Peptidaldehyde, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl-L-Prolyl-L-Prolinal bzw. Benzyloxycarbonyl-L-Thioprolyl-L- Thioprolinal, Na-geschützte Aminosäure(Xaa)-pyrrolidide bzw. -thiazolidide (Xaa = a- Aminosäure, bevorzugt L-Alanin, L-Valin, L-Isoleucin) sowie die entsprechenden 2- Cyanopyrrolidid- bzw. 2-Cyanothiazolididderivate, substratanaloge Na-geschützte Peptidphosphonsäurediarylester bzw. Peptiddiazomethylketone bzw. Peptid ammoniummethylketone und deren Salze als POP (PEP)-Inhibitoren fungieren.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, umfassend zwei oder
mehrere der Inhibitoren der DP IV bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität, der APN bzw.
APN-analoger Enzymaktivität, des ACE, der POP (PEP) und der XPNPEP2 in räumlich
getrennter Formulierung in Kombination mit an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder
Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich unmittelbar aufeinanderfolgenden
Verabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen Wirkung.
12. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Ansprüche 7 bis 11 für die systemische Anwendung
zur oralen, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären,
rektalen, vaginalen, sublinqualen Applikation zusammen mit an sich bekannten Träger-,
Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Ansprüche 7 bis 11 für die topische Anwendung in
Form von z. B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen, Lösungen, Sprays, Liposomen,
Schüttelmixturen, Hydrokolloidverbänden bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/
Vehikeln, einschließlich instilativer Applikation.
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