DE10102392A1 - Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention allergischer Reaktionen vom Typ I nach Gell und Coombs - Google Patents
Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention allergischer Reaktionen vom Typ I nach Gell und CoombsInfo
- Publication number
- DE10102392A1 DE10102392A1 DE2001102392 DE10102392A DE10102392A1 DE 10102392 A1 DE10102392 A1 DE 10102392A1 DE 2001102392 DE2001102392 DE 2001102392 DE 10102392 A DE10102392 A DE 10102392A DE 10102392 A1 DE10102392 A1 DE 10102392A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- inhibitors
- xaa
- apn
- aminopeptidase
- dna synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 title claims abstract description 38
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 title abstract description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 title abstract 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 title description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 8
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 claims description 8
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 7
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- WZFDNGAENBEYMA-GXSJLCMTSA-N (2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-2-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)[C@@](O)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 WZFDNGAENBEYMA-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims description 3
- CEQMEILRVSCKGT-FXTUREPZSA-N (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3r)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CEQMEILRVSCKGT-FXTUREPZSA-N 0.000 claims description 3
- GGMURINELPSPEF-ANULTFPQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GGMURINELPSPEF-ANULTFPQSA-N 0.000 claims description 3
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- 108010042844 phebestin Proteins 0.000 claims description 3
- GGMURINELPSPEF-UHFFFAOYSA-N phebestin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 GGMURINELPSPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010020676 probestin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 3
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- XSBZZZGVAIXJLD-YUMQZZPRSA-N [(R)-1-L-prolylpyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 XSBZZZGVAIXJLD-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N amastatin Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N 0.000 claims 1
- 108010052590 amastatin Proteins 0.000 claims 1
- -1 amastine Chemical compound 0.000 claims 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 claims 1
- 229940042397 direct acting antivirals cyclic amines Drugs 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract description 2
- 101001095266 Homo sapiens Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 abstract 3
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 abstract 3
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 abstract 2
- 108010038900 X-Pro aminopeptidase Proteins 0.000 abstract 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 abstract 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000003649 prolyl endopeptidase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 abstract 1
- 239000012873 virucide Substances 0.000 abstract 1
- 108010033737 Pokeweed Mitogens Proteins 0.000 description 14
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 13
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 11
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 3
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 2
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Hemmung der für die Proliferation notwendigen DNA-Synthese und der IL-4-Produktion von Immunzellen, insbesondere von T¶H2¶-Lymphozyten, durch die gleichzeitige und gemeinsame Wirkung von Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase und Dipeptidylpeptidase IV. DOLLAR A Die DNA-Synthese (Proliferation) und IL-4-Produktion mononukleärer Zellen wird in einem Ausmaß gehemmt, das durch die einzelne Applikation dieser Enzyminhibitoren - auch bei höherer Dosierung - nicht erreicht werden kann. Obgleich die genannten Inhibitoren letztendlich den gleichen Prozess, nämlich die DNA-Synthese (Proliferation) und IL-4-Produktion von Immunzellen, beeinflussen, ist dieser Effekt bei einzelner Applikation der Inhibitoren nicht vollständig und nicht dauerhaft. Aus der funktionellen Überschneidung der enzymatischen Aktivitäten resultiert, wie unsere Daten zeigen, eine additive/superadditive Hemmwirkung auf die DNA-Synthese und IL-4-Produktion. DOLLAR A Unsere Erfindung zeigt, dass zur Therapie und Präventation von allergischen Reaktionen vom Typ I nach Gell und Coombs die gleichzeitige Applikation von Hemmstoffen der oben genannten Enzyme bzw. entsprechender Zubereitungen und Darreichungsformen daraus geeignet sind.
Description
Die Erfindung beschreibt die Hemmung der für die Proliferation notwendigen DNA-Synthese
und der Zytokinproduktion (Interleukin-4, IL-4) von TH2-Zellen durch die kombinierte
Wirkung von Inhibitoren der Aminopeptidase N (APN, EC3.4.11.2, CD13), und der
Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, EC 3.4.14.5, CD26) im Ergebnis der simultanen
Applikation von jeweils spezifischen Inhibitoren dieser Enzyme auf der Basis von
Aminosäurederivaten, Peptiden oder Peptidderivaten, durch welche die Aktivierung, die
Proliferation (DNA-Synthese) und Zytokinproduktion (IL-4) von TH2-Zellen supprimiert wird.
Für alle allergischen Reaktionen vom Typ I wie Asthma bronchiale oder Heuschnupfen gilt,
dass eine Aktivierung, Proliferation und Zytokinproduktion (besonders IL-4) von
Immunzellen, insbesondere von TH2-Zellen, dem Krankheitsprozess zugrunde liegen [D. D.
Corry et al.: Induction and regulation of the IgE response. Nature 1999; 402: B18-B23].
Es ist gezeigt worden, dass im Prozess der Aktivierung und klonalen Expansion von
Immunzellen, insbesondere von T-Lymphozyten, membranständige Peptidasen wie DP IV
oder APN eine Schlüsselrolle spielen [Fleischer B: CD26 a surface protease involved in T-cell
activation. Immunology Today 1994; 15: 180-184; Lendeckel U et al.: Role of alanyl
aminopeptidase in growth and function of human T cells. International Journal of Molecular
Medicine 1999; 4: 17-27; Riemann D et al.: CD13 - not just a marker in leukemia typing.
Immunology Today 1999; 20: 83-88]. Verschiedene Funktionen Mitogen-stimulierter
mononukleärer Zellen (MNZ) oder angereicherter T-Lymphozyten wie DNA-Synthese,
Produktion und Sekretion von immunstimulierenden Zytokinen (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-y) und
Helferfunktionen für B-Zellen (IgG- und IgM-Synthese) können in Gegenwart von
spezifischen Inhibitoren der DP IV oder der APN gehemmt werden [Schön E et al.: The
dipeptidyl peptidase IV, a membrane enzyme involved in the proliferation of T lymphocytes.
Biomed. Biochim. Acta 1985; 2: K9-K15; Schön E et al.: The role of dipeptidyl peptidase IV
in human T lymphocyte activation. Inhibitors and antibodies against dipeptidyl peptidase IV
suppress lymphocyte proliferation and immunoglobulin synthesis in vitro. Eur. J. Immunol.
1987; 17: 1821-1826; Reinhold D et al.: Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion
of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells. Immunology
1997; 91: 354-360; Lendeckel U et al.: Induction of the membrane alanyl aminopeptidase
gene and surface expression in human T-cells by mitogenic activation. Biochem. J. 1996; 319:
817-823; Kähne T et al.: Dipeptidyl peptidase IV: A cell surface peptidase involved in
regulating T cell growth (Review). Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 3-15; Lendeckel U et al.: Role
of alanyl aminopeptidase in growth and function of human T cells (Review). Int. J. Mol. Med.
1999; 4: 17-27].
Auf der anderen Seite haben wissenschaftliche Erkenntnisse der letzten Jahre die allergische
Reaktion vom Typ I als eine Erkrankung charakterisiert, bei der den TH2-Lymphozyten eine
entscheidende Rolle für die Enstehung und Chronifizierung der Erkrankung zukommt [D. D.
Corry et al.: Induction and regulation of the IgE response. Nature 1999; 402: B18-B23. P. J.
Barnes: Therapeutic strategies for allergic diseases. Nature 1999; 402: B31-B38].
IL-4 stellt einen Helferzytokin der B-Zell-Proliferation dar, stimuliert die Bildung von IgE und
die Expression niedrigaffiner Fc-IgE-Rezeptoren. Darüber hinaus verstärkt IL-4 die Induktion
von TH2-Zellen selbst und kontrolliert die Proliferation und Aktivität von Eosinophilen und
Mastzellen. Damit spielt es eine zentrale Rolle bei allergischen Reaktionen vom Typ I [D. P.
Stites, A. I. Terr, T. G. Parslow: Medical Immunology. Appelton & Lange, Stamfort, CT,
1997].
Der Erfindung liegt der überraschende Befund zugrunde, dass die gleichzeitige Wirkung von
Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV und der Aminopeptidase N, die Proliferation (DNA-
Synthese) und IL-4-Produktion mitogenstimulierter mononukleärer Zellen (MNZ) in einem
Ausmaß hemmt, das durch die einzelne Applikation dieser Enzyminhibitoren - auch bei
höherer Dosierung - nicht erreicht werden kann. Obgleich die genannten Inhibitoren
letztendlich die gleichen Prozesse, nämlich die DNA-Synthese und damit die Proliferation
sowie die IL-4-Produktion der THZ-Zellen, beeinflussen, ist dieser Effekt bei einzelner
Applikation der Inhibitoren wesentlich schwächer ausgeprägt und nicht dauerhaft.
Wegen der funktionellen Überschneidung der enzymatischen Aktivitäten der genannten
Enzyme resultiert, wie unsere Daten zeigen, eine superadditive Hemmwirkung auf DNA-
Synthese und Proliferation aus der gleichzeitigen Hemmung beider Enzyme.
Unsere Erfindung zeigt, dass zur Therapie allergischer Reaktionen vom Typ I für deren
Enstehung die Proliferation und die Aktivierung von T-Lymphozyten eine zentrale Bedeutung
hat, die gleichzeitige Applikation von Hemmstoffen der DP IV und der APN bzw.
entsprechender Zubereitungen und Darreichungsformen daraus geeignet sind.
Im einzelnen liegen der Erfindung die Befunde zugrunde, dass die DNA-Synthese und die
IL-4-Produktion von MNZ durch die simultane Administration von Inhibitoren der
Dipeptidylpeptidase IV und Aminopeptidase N in superadditiver Weise inhibiert wird.
Die Applikation von Enzyminhibitoren stellt bei den genannten Erkrankungen eine neuartige
Methode und ergänzende Therapieform dar.
Die erfindungsgemäß applizierten Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV und der
Aminopeptidase N können in pharmazeutisch anwendbaren Formulierungskomplexen als
Inhibitoren, Substrate, Pseudosubstrate, inhibitorisch wirkende Peptide und Peptidderivate
sowie als Antikörper dieses Enzyms zur Anwendung kommen. Bevorzugte Effektoren sind
beispielsweise für die DP IV Xaa-Pro-Dipeptide, entsprechende Derivate, vorzugsweise
Dipeptidphosphonsäurediarylester und deren Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (n = 0-
10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide, entsprechende
Derivate und deren Salze, wobei Xaa eine α-Aminosäure/Iminosäure bzw. ein α-
Aminosäurederivat/Iminosäurederivat, vorzugsweise Nε-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin,
L-Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z. B.
Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate. Derartige Verbindungen und deren
Herstellung wurden in einem früheren Patent beschrieben (K. Neubert et al. DD 296 075 A5).
Bevorzugte Inhibitoren für die Alanyl-Aminopeptidase sind Bestatin (Ubenimex), Actinonin,
Probestin, Phebestin, RB3014 oder Leuhistin.
Die Inhibitoren werden simultan mit bekannten Trägerstoffen verabreicht. Die Verabreichung
erfolgt einerseits als topische Applikation in Form von z. B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen,
Lösungen, Sprays, Liposomen, Schüttelmixturen, Hydrokolloidverbänden bzw. anderen
dermatologischen Grundlagen/Vehikeln einschließlich instilativer Applikation und
andererseits als systemische Applikation zur oralen, transdermalen, intravenösen, subcutanen,
intracutanen, intramuskulären Anwendung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter
Galenik.
Unsere Untersuchungen zeigen, dass die DNA-Synthese Pokeweed-Mitogen-stimulierter
humaner MNZ des peripheren Blutes durch die simultane Administration von Inhibitoren der
DP IV (Lys[Z(NO2)]-thiazolidid = I49) und APN (Bestatin) in additiver Weise gehemmt wird.
Die MNZ wurden 72 h in Gegenwart von Pokeweed-Mitogen und der genannten Inhibitoren
inkubiert und anschließend über die Messung der 3[H]-Thymidin-Inkorporation die DNA-
Synthese bestimmt, wie bei Reinhold et al. beschrieben (Reinhold D et al.: Inhibitors of
dipeptidyl peptidase N induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated
PBMNC and T cells. Immunology 1997; 91: 354-360). Abb. 1 zeigt die dosisabhängige,
additive Hemmung der DNA-Synthese.
Humane periphere MNZ wurden über drei Tage mit PWM (2 µg/ml) und den angegebenen
Konzentrationen der Inhibitoren inkubiert. Anschließend wurde dem Kulturmedium 3[H]-
Methyl-Thymidin zugesetzt und nach weiteren 6 Stunden die in die DNA eingebaute Menge
an 3[H]-Thymidin gemessen.
Unsere Untersuchungen zeigen den interssanten Befund, dass die Produktion des für THZ-
Zellen charakteristischen Zytokins IL-4 von Pokeweed-Mitogen-stimulierten humanen
mononukleären Zellen (MNZ) des peripheren Blutes durch die simultane Administration von
Inhibitoren der DP IV (Lys[Z(NO2)]-thiazolidid = I49) und der APN (Bestatin) in
superadditiver Weise gehemmt wird. Die MNZ wurden 48 h in Gegenwart von Pokeweed-
Mitogen und der genannten Inhibitoren inkubiert und anschließend mittels kommerzieller
IL-4-Bestimmungs-Kits (ELISA) die Konzentrationen des IL-4 in den entsprechenden
Kulturüberständen bestimmt, wie bei Reinhold et al. beschrieben (Reinhold D et al.:
Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor β1 in
PWM-stimulated PBMNC and T cells. Immunology 1997; 91: 354-360). Abb. 2 zeigt
die dosisabhängige, superadditive Hemmung der IL-4-Produktion.
Humane periphere MNZ wurden über 48 h mit PWM (2 µg/ml) und den angegebenen
Konzentrationen der Inhibitoren inkubiert. Anschließend wurden mittels IL-4-ELISA die
Konzentrationen von IL-4 in den entsprechenden Kulturüberständen gemessen.
Claims (12)
1. Verwendung von Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV (DP IV) sowie von Enzymen mit
gleicher Substratspezifität (DP IV-analoge Enzymaktivität) in Kombination mit Inhibitoren
der Alanyl-Aminopeptidase (Aminopeptidase N, APN) bzw. Enzymen gleicher
Substratspezifität (APN-analoge Enzymaktivität) zur additiven bzw. superadditiven
Hemmung von Aktivierung, Proliferation (DNA-Synthese) und Produktion von TH2-
Zytokinen humaner T-Lymphozyten bzw. mononukleärer Zellen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Inhibitoren der DP IV bevorzugt Xaa-Pro-
Dipeptide (Xaa = α-Aminosäure bzw. seitenkettengeschütztes Derivat), entsprechende
Derivate, vorzugsweise Dipeptidphosphonsäurediarylester, Dipeptidboronsäuren (z. B. Pro
boro-Pro) und deren Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (Xaa = α-Aminosäure, n =
0-10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide,
entsprechende Derivate und deren Salze sind, wobei Xaa eine α-Aminosäure bzw. ein
seitenkettengeschütztes Derivat, vorzugsweise Nε-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin, L-
Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z. B.
Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate fungieren.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin Aminosäureamide, z. B. Nε-4-Nitrobenzyloxy
carbonyl-L-Lysin-thiazolidid, -pyrrolidid und -piperidid sowie das entsprechende 2-
Cyanothiazolidid-, 2-Cyanopyrrolidid- und 2-Cyanopiperididderivat bevorzugt als DP IV-
Inhibitoren eingesetzt werden.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei als Inhibitoren der APN bevorzugt Actinoin,
Leuhistin, Phebestin, Amastatin, Bestatin, Probestin, β-Aminothiole, a-
Aminophosphinsäuren, a-Aminophosphinsäurederivate, vorzugsweise D-Phe-y[PO(OH)-
CH2]-Phe-Phe und deren Salze fungieren.
5. Verwendung von Inhibitorkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur
Vorbeugung und Therapie von allergischen Reaktionen vom Typ I.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, umfassend Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV (DP
IV) oder DP IV-analoger Enzymaktivität in Kombination mit Inhibitoren der
Alanyl-Aminopeptidase (Aminopeptidase N, APN) bzw. Enzyme gleicher
Substratspezifität (APN-analoge Enzymaktivität) und in Kombination mit an sich bekannten
Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffen.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, umfassend als Inhibitoren der DP IV
bevorzugt Xaa-Pro-Dipeptide (Xaa = α-Aminosäure bzw. seitenkettengeschützte Derivate),
entsprechende Derivate, vorzugsweise Dipeptidphosphonsäurediarylester und deren Salze,
Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (Xaa = α-Aminosäuren, n = 0-10), entsprechende Deri
vate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide, entsprechende Derivate und deren
Salze, wobei Xaa eine α-Aminosäure bzw. seitenkettengeschütztes Derivat, vorzugsweise
Nε-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist
und als Amidstruktur cyclische Amine, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren
Derivate fungieren.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, umfassend als Inhibitoren der DP IV
vorzugsweise Aminosäureamide, z. B. Nε-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin-thiazolidid, -
pyrrolidid und -piperidid sowie das entsprechende 2-Cyanothiazolidid-, 2-Cyanopyrrolidid-
und 2-Cyanopiperididderivat.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 umfassend als Inhibitoren der APN
vorzugsweise Actinoin, Leuhistin, Phebestin, Amastin, Bestatin, Probestin, β-Aminothiole,
a-Aminophosphinsäuren, a-Aminophosphinsäurederivate, bevorzugt D-Phe-y[PO(OH)-
CH2]-Phe-Phe und deren Salze.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, umfassend zwei oder
mehrere der Inhibitoren der DP IV bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität, der APN bzw.
APN-analoger Enzymaktivität in räumlich getrennter Formulierung in Kombination mit
an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich
unmittelbar aufeinanderfolgenden Verabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen
Wirkung.
11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Ansprüche 6 bis 10 für die systemische Anwendung
zur oralen, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären,
rektalen, vaginalen, sublingualen Applikation zusammen mit an sich bekannten Träger-,
Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
12. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Ansprüche 7 bis 10 für die topische Anwendung in
Form von z. B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen, Lösungen, Sprays, Liposomen,
Schüttelmixturen, Hydrokolloidverbänden bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/-
Vehikeln, einschließlich instilativer Applikation.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001102392 DE10102392A1 (de) | 2001-01-19 | 2001-01-19 | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention allergischer Reaktionen vom Typ I nach Gell und Coombs |
| AT01984881T ATE534433T1 (de) | 2001-01-02 | 2001-12-21 | Kombinierte verwendung von enzyminhibitoren zur therapie und prävention allergischer reaktionen vom typ i nach gell und coombs und zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit follikulären und epidermalen hyperkeratosen und einer verstärkten keratinozytenproliferation |
| US10/250,476 US7229969B2 (en) | 2001-01-02 | 2001-12-21 | Combinations of enzyme inhibitors and the use thereof |
| EP01984881A EP1349576B1 (de) | 2001-01-02 | 2001-12-21 | Kombinierte verwendung von enzyminhibitoren zur therapie und prävention allergischer reaktionen vom typ i nach gell und coombs und zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit follikulären und epidermalen hyperkeratosen und einer verstärkten keratinozytenproliferation |
| CN01821715A CN100579582C (zh) | 2001-01-02 | 2001-12-21 | 联合应用酶抑制剂及其药学组合物在制备治疗和预防动脉硬化、预防和治疗根据杰尔－库姆斯分类法分类的ⅰ型过敏反应以及治疗和预防与毛囊和表皮角化过度和角质细胞的过度增殖相关的皮肤疾病的药物中的用途 |
| JP2002554119A JP2004520330A (ja) | 2001-01-02 | 2001-12-21 | 動脈硬化症の治療と予防的治療、ゲル−クームズ分類ｉ型のアレルギー反応の治療と予防、ならびに、毛包性および表皮性の過角化症とケラチノサイトの促進された増殖を伴う皮膚病の治療と予防のための、酵素阻害因子およびその薬剤化合物の併用 |
| CA2436724A CA2436724C (en) | 2001-01-02 | 2001-12-21 | Use of inhibitors of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) in combination with inhibitors of alanyl-aminopeptidase (apn) |
| CA002627862A CA2627862C (en) | 2001-01-02 | 2001-12-21 | Use of inhibitors of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) in combination with inhibitors of alanyl-aminopeptidase (apn) |
| PCT/EP2001/015199 WO2002053170A2 (de) | 2001-01-02 | 2001-12-21 | Kombinierte verwendung von enzyminhibitoren und pharmazeutischen zubereitungen daraus zur therapie und prophylaxe der arteriosklerose, zur therapie und prävention allergischer reaktionen von typ i nach gell und coombs und zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit follikulären und epidermalen hyperkeratos |
| AU2002233288A AU2002233288B9 (en) | 2001-01-02 | 2001-12-21 | Combined use of Enzyme Inhibitors and Pharmaceutical Preparations thereof for the Treatment and Prophylaxis of Arteriosclerosis, for the Treatment and Prevention of Allergic Reactions of Type I According to the Gell and Coombs Classification, and for the Treatment and Prevention of Dermatological Diseases Associated with FO |
| US11/811,565 US7803776B2 (en) | 2001-01-02 | 2007-06-11 | Combined use of enzyme inhibitors and of pharmaceutical compositions thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001102392 DE10102392A1 (de) | 2001-01-19 | 2001-01-19 | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention allergischer Reaktionen vom Typ I nach Gell und Coombs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10102392A1 true DE10102392A1 (de) | 2002-08-14 |
Family
ID=7671137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2001102392 Withdrawn DE10102392A1 (de) | 2001-01-02 | 2001-01-19 | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention allergischer Reaktionen vom Typ I nach Gell und Coombs |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10102392A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10211555A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Imtm Inst Fuer Medizintechnolo | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen |
| WO2007057128A1 (de) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Imtm Gmbh | Neue duale peptidase-inhibitoren als prodrugs zur therapie von entzündlichen und anderen erkrankungen |
| EP2292589A1 (de) | 2009-09-02 | 2011-03-09 | IMTM GmbH | Neue multifunktionale Peptidaseinhibitoren, insbesondere zur medizinischen Verwendung |
-
2001
- 2001-01-19 DE DE2001102392 patent/DE10102392A1/de not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Schön E. [u.a.]: The role of dipeptidylpeptidose IV in human Thymphocyte activation. Inhibitors andantibodies against dipeptidyl peptidase IV suppress lymphocyte proliferation and immunoglobu-lin synthesis in vitro. In: Eur. J. Immunol., 1987, Vol. 17, S. 1821-26 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10211555A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Imtm Inst Fuer Medizintechnolo | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen |
| US7683034B2 (en) | 2002-03-15 | 2010-03-23 | Imtm Gmbh | Use of enzyme inhibitors of aminopeptidase N and/or dipeptidylpeptidase IV |
| WO2007057128A1 (de) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Imtm Gmbh | Neue duale peptidase-inhibitoren als prodrugs zur therapie von entzündlichen und anderen erkrankungen |
| US8470855B2 (en) | 2005-11-16 | 2013-06-25 | Imtm Gmbh | Dual-use peptidase inhibitors as prodrugs for a therapy of inflammatory and other diseases |
| EP2292589A1 (de) | 2009-09-02 | 2011-03-09 | IMTM GmbH | Neue multifunktionale Peptidaseinhibitoren, insbesondere zur medizinischen Verwendung |
| WO2011026781A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Imtm Gmbh | Novel multifunctional peptidase inhibitors, especially for medical use |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1289559B8 (de) | Kombinationen von enzyminhibitoren umfassende zubereitungen und deren verwendung | |
| EP1349576B1 (de) | Kombinierte verwendung von enzyminhibitoren zur therapie und prävention allergischer reaktionen vom typ i nach gell und coombs und zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit follikulären und epidermalen hyperkeratosen und einer verstärkten keratinozytenproliferation | |
| EP1082314B1 (de) | Neue effektoren von dipeptidylpeptidase iv | |
| DE69131847T2 (de) | Verwendung von kupfer enthaltenden wirkstoffen zur beschleunigung der wundheilung | |
| EP1487475B1 (de) | Pharmazeutischen zubereitungen von inhibitoren der aminopeptidase n gegebenenfalls in kombination mit inhibitoren der dipeptidylpeptidase iv zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit sebozytärer hyperproliferation und veränderten differenzierungszuständen | |
| EP2105441A1 (de) | Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen | |
| DE3508251A1 (de) | Dipeptide | |
| EP1644033A2 (de) | Verwendung von dp iv- und apn inhibitoren zur behandlung dermatologischer erkrankungen mit hyperproliferation und veraenderten differenzierungszustaenden von fibroblasten | |
| DE19826972A1 (de) | Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von dermatologischen Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation | |
| EP1506776B1 (de) | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen | |
| US7714020B2 (en) | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate | |
| DE10102392A1 (de) | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention allergischer Reaktionen vom Typ I nach Gell und Coombs | |
| DE10155093A1 (de) | Kombinierte Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation | |
| DE10100052A1 (de) | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prophylaxe der Atheriosklerose | |
| EP1103272A2 (de) | Beeinflussung von TGF-Beta durch proteolytische Enzyme | |
| EP0495721A1 (de) | Verwendung eines Polypeptids mit humaner Interleukin-2 Aktivität zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Pneumothoraxen | |
| KR20100020125A (ko) | Ｇ-ｃｓｆ를 유효성분으로 하는 신경병증성 통증 예방 또는치료제 | |
| WO2010040769A1 (de) | HERSTELLUNG UND VERWENDUNG VON HOCHREINEM HEMOPARATIDE (hPTH-1-37) FÜR DIE BEHANDLUNG VON ENTZÜNDLICH-SCHUPPENDEN ERKRANKUNGEN DER HAUT |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ANSORGE, SIEGFRIED, PROF. DR., 39291 HOHENWARTHE, Owner name: IMTM GMBH, 39120 MAGDEBURG, DE |
|
| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20120801 |