DE1007776B

DE1007776B - Process for the preparation of N-substituted 16-amino steroids

Info

Publication number: DE1007776B
Application number: DESCH9562A
Authority: DE
Inventors: Dr Emanuel B Hershberg; Dr Temple Clayton; Dr David H Gould
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1951-05-17
Filing date: 1952-05-17
Publication date: 1957-05-09
Also published as: FR1163802A

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 16-Aminosteroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 16-Stellung durch Stickstoff substituierten Steroiden, die man durch Anlagerung von organischen Aminen an in 16-Stellung ungesättigte Steroide, deren 16,17ständige Doppelbindung durch ein mit einem elektronegativen Atom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, in doppelter oder dreifacher Bindung ver--knüpftes Kohlenstoffatom 20 auf Grund der in Konjugation befindlichen Mehrfachbindungen aktiviert ist erhält. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen entweder selbst eine physiologische Wirkung oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroiden verwendet werden. Process for the preparation of N-substituted 16-amino steroids The invention relates to a method for producing in 16-position nitrogen-substituted steroids obtained by adding organic Amines to steroids unsaturated in the 16-position, their 16.17 double bond by one with an electronegative atom, such as nitrogen, oxygen or sulfur, carbon atom 20 linked in double or triple bond due to the multiple bonds in conjugation is activated. According to the invention Compounds produced either have a physiological effect themselves or can be used as intermediates in the manufacture of therapeutically active steroids be used.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können in den Stellungen 4, 5, 7, 9 und 11 gesättigt oder ungesättigt sein und als Substituenten eine oder mehrere Hydroxyl- oder Carbonylgruppen oder deren Derivate an einem oder mehreren der Kohlenstoffatome 2, 3, 5, 6, 7, 11, 12 und 21 enthalten. The compounds which can be prepared by the process according to the invention can be saturated or unsaturated in positions 4, 5, 7, 9 and 11 and as Substituents one or more hydroxyl or carbonyl groups or their derivatives on one or more of the carbon atoms 2, 3, 5, 6, 7, 11, 12 and 21.

Da viele natürliche Steroide von weitgehend verschiedener und wertvoller pharmakologischer Wirksamkeit am 16ständigen Kohlenstoffatom durch andere als Kohlenstoffatome substituiert sind, war es daher wünschenswert, diese oder ähnliche Stoffe aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen synthetisch darzustellen. As many natural steroids are of largely different and valuable pharmacological effectiveness on the sixteenth carbon atom by other than carbon atoms are substituted, it was therefore desirable to easily remove these or similar substances to synthesize accessible starting compounds.

Erfindungsgemäß werden in der 16-Stellung ungesättigte Steroide, deren 20ständiges Kohlenstoffatom durch eine ungesättigte Bindung mit einem elektronegativen Atom verknüpft ist, das auch ein Teil einer aus mehreren Atomen bestehenden Gruppe sein kann, mit Aminen verschiedener Art in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Es können- weiterhin Seitenketten, die in anderen physiologisch wirksamen Steroiden enthalten sind, an das Steroid angelagert werden. Diese sind jedoch nicht mit dem 16ständigen Kohlenstoffatom verknüpft. According to the invention, unsaturated steroids in the 16-position, its 20 carbon atom by an unsaturated bond with an electronegative one Atom is linked, which is also part of a group consisting of several atoms can be reacted with amines of various types in the presence of a catalyst. There can still be side chains that are found in other physiologically active steroids are contained, are attached to the steroid. However, these are not compatible with the 16 carbon atom linked.

Ebenso können Substituenten eingeführt werden, die als solche bereits physiologisch wirksam sind und in Verbindung mit dem Steroidmolekül pharmakologisch wertvolle Verbindungen ergeben.Substituents that already exist as such can also be introduced are physiologically effective and pharmacologically in connection with the steroid molecule result in valuable connections.

Es ist bereits bekannt, daß synthetisch hergestellte Zwischenprodukte von Aminen der Veratrin- und Solanidinreihe hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung an die der natürlichen Alkaloide heranreichen (C. Uhle: Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S.883). Die beschriebenen Verbindungen sind aber am Kohlenstoffatom 20 substituiert, und zwar sind die Substituenten durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung mit dem Steroidkern verknüpft, während das Verfahren der vorliegenden Erfindung Verbindungen mit einer Kohlenstoff- Stickstoff- Kohlenstoff - Bindung am Kohlenstoffatom 16 liefert. Es war daher nicht zu erwarten, daß ein Substituent, der, in der 20-Stellung über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung mit dem Steroidrest verknüpft, eine bestimmte Wirkung herbeiführt, ähnliche Eigenschaften auch bei einer Verbindung bewirkt, in deren Molekül er sich in der 16-Stellung, und über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung verknüpft, befindet. It is already known that synthetically produced intermediates of amines of the veratrine and solanidine series with regard to their pharmacological Effect close to that of natural alkaloids (C. Uhle: Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 73, 1951, p. 883). However, the compounds described are on the carbon atom 20 substituted, namely the substituents are by a carbon-carbon bond linked to the steroid core during the method of the present invention Compounds with a carbon-nitrogen-carbon bond on the carbon atom 16 supplies. It was therefore not to be expected that a substituent in the 20-position linked to the steroid residue via a carbon-carbon bond, a particular Effect brings about similar properties also in a compound caused in whose molecule it is in the 16-position, and has a carbon-nitrogen-carbon bond linked, is located.

Überraschenderweise sind aber die pharmakologischen Eigenschaften solcher Verbindungen gegenüber den bereits beschriebenen ganz erheblich besser, wie ein Vergleich erkennen läßt.However, the pharmacological properties are surprising such connections are considerably better than those already described, as a comparison shows.

Krayer und Mitarbeiter (Journ. Experim. Therapy, Bd. 102, 1951, S. 261) berichten über die herzschlagverlangsamende Wirkung des 20-(5'-Methyl-2'-piperidyl)-i15-pregnen-3p, 20-diols (I) - einer der von C. Uhle (vgl. die vorstehenden Ausführungen) beschriebenen Verbindungen -, daß sie gegenüber der herzschlagbeschleunigenden Wirkung des Adrenalins am isolierten Hundeherzen von der Größenordnung des Jervins, d. h. etwa 1135 bis 1/50 von der des Veratramins ist. Die Dosis für die vollständige Unterdrückung der herzschlagbeschleunigenden Wirkung des Adrenalins liegt zwischen 25 und 50 mg. Krayer et al. (Journ. Experim. Therapy, Vol. 102, 1951, pp. 261) report on the heartbeat slowing effect of 20- (5'-methyl-2'-piperidyl) -i15-pregnen-3p, 20-diols (I) - one of those described by C. Uhle (cf. the preceding statements) Compounds - that they oppose the heartbeat accelerating effects of adrenaline on the isolated dog heart of the order of Jervin, d. H. about 1135 to 1/50 of that of Veratramin is. The dose for complete suppression of the The heart rate accelerating effect of adrenaline is between 25 and 50 mg.

Eine blutdrucksenkende oder antiarrhytmische Wirkung dieser Stoffe ist nicht nachgewiesen worden. Es wurde gefunden, daß eine solche diesen Stoffen auch nicht zukommt. An antihypertensive or anti-arrhythmic effect of these substances has not been proven. It has been found that such substances also does not apply.

Außerdem wurde festgestellt, daß die dem Adrenalin entgegengesetzte Wirkung der Verbindung (1) beim Hund nur 1/80 derjenigen von Veratrum viride (dessen Hauptbestandteil das Veratramin bildet) beträgt; es wurde eine Mindestgabe von 250 mg benötigt. It was also found to be the opposite of adrenaline Effect of compound (1) in dogs only 1/80 of that of Veratrum viride (its Main component that forms Veratramin); there was a minimum gift of 250 mg needed.

Bakteriologisch gesehen ist die Verbindung (I) in einer Konzentration 1: 5000 völlig unwirksam gegenüber Streptococcus aureus, Mycoderma smegmatis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pennicillium aeruginosa und Trichophytes lnentogrophytes. From a bacteriological point of view, the compound (I) is in one concentration 1: 5000 completely ineffective against Streptococcus aureus, Mycoderma smegmatis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pennicillium aeruginosa and Trichophytes lnentogrophytes.

Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen können nun nicht direkt mit der Verbindung (1) verglichen werden, da diese als Gemisch der schwierig zu reinigenden Stereoisomeren vorlag, während die zuerst genannten Verbindungen leicht stereochemisch rein gewonnen werden können. Those made according to the process of the present invention Connections cannot now be compared directly with connection (1) because this was present as a mixture of the difficult to purify stereoisomers, while the the first-mentioned compounds can easily be obtained stereochemically pure.

Soweit Vergleiche möglich sind, wurde jedoch folgendes festgestellt: 16-Cyclohexylaminoallopregnan-3ß,20-diol zeigte eine pulsverlangsamende Wirkung von 1/10 bis 1/20 derjenigen des Veratramins, d.h., 0,5 mg/kg oder 5 bis 10 mg je Hund waren ausreichend. Diese Dosis liegt dreibis fünfmal niedriger als die bei der Verwendung der Verbindung (1) erforderliche. Ferner verursachen Veratramin und die Verbindung (I) so heftige toxische Nervensymptome, daß sie nur bei narkotisierten Tieren angewandt werden können. Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind dagegen in therapeutischen Dosen völlig frei von derartigen toxischen Dlebenwirkungen und können selbst am Menschen angewandt werden. Darüber hinaus beugen sie in Dosen von 1 bis 2 mg/kg Herzarrhythmien vor oder beseitigen sie, eine Wirkung, die bei der Verbindung (I) nicht beobachtet worden ist. Andere im Rahmen dieser Erfindung dargestellte Verbindungen besitzen diese antiarrhythmische Wirkung in gleichem oder noch höherem Maße, z. B. das 16-(3'-Diäthylaminopropylamino)-5-pregnen-3jB-ol-20-on und das 16-(3'-Oxypropylamino)-5-pregnen-3,B-ol-20-on. Andere nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindungen zeigen die herzschlagveriangsamende Wirkung bereits bei einer Dosis von 1 mg/kg oder weniger, z B. das 16-Cyclohexylamino - 5 - pregnen - 3 - ol - 20 - on und das 16-Piperidino-5-pregnen-3ß-ol-20-on. Die zuletzt genannte Verbindung besitzt ferner bei Hunden blutdrucksenkende Eigenschaften, und zwar in Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg. Diese Wirkung kann durch die Verbindung (I) nicht hervorgerufen werden.As far as comparisons are possible, however, the following was determined: 16-Cyclohexylaminoallopregnan-3ß, 20-diol showed a pulse-slowing effect from 1/10 to 1/20 that of veratramine, i.e., 0.5 mg / kg or 5 to 10 mg each Dog were sufficient. This dose is three to five times lower than that at the use of the connection (1) required. Also cause Veratramin and the compound (I) has so violent toxic nerve symptoms that it is only when anesthetized Animals can be applied. According to the method of the present invention Compounds produced, however, are completely free of in therapeutic doses such toxic life effects and can even be applied to humans. In addition, in doses of 1 to 2 mg / kg, they prevent or eliminate cardiac arrhythmias they, an effect which has not been observed with the compound (I). Other Compounds represented in the context of this invention have these antiarrhythmic ones Effect to the same or even greater extent, e.g. B. 16- (3'-Diethylaminopropylamino) -5-pregnen-3jB-ol-20-one and the 16- (3'-oxypropylamino) -5-pregnen-3, B-ol-20-one. Others according to the invention Processes produced compounds show the heart-stopping effect already at a dose of 1 mg / kg or less, e.g. 16-cyclohexylamino - 5 - pregnen - 3 - ol - 20 - one and the 16-piperidino-5-pregnen-3ß-ol-20-one. the last mentioned Compound also has antihypertensive properties in dogs, in doses of 0.5 to 2 mg / kg. This effect can be achieved by the compound (I) cannot be evoked.

Schließlich kommt den Verbindungen, die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, auch noch eine konservierende Wirkung zu, denn sie besitzen bakteriostatische Eigenschaften gegenüber allen Hauptklassen von Mikroorganismen, wie die folgenden Beispiele zeigen. Finally comes the compounds made by the process of the present Invention can be produced, even a preservative effect, because they have bacteriostatic properties against all main classes of microorganisms, as the following examples show.

Es wurden von 16-Benzylamino-5-pregnen-3ß-ol-20-on in der jeweiligen Verdünnung gehemmt: Escherichia coli bei 1 10, Streptococcus aureus bei 5 . 104, Bacillus subtilis bei 4. 10, Mycoderma Albicans bei 2 104, Mycoderma smegmatis bei 2-104 und Trichophytes mentogrophytes bei 1. 10. There were 16-Benzylamino-5-pregnen-3ß-ol-20-one in the respective Dilution inhibited: Escherichia coli at 1 10, Streptococcus aureus at 5. 104, Bacillus subtilis at 4.10, Mycoderma Albicans at 2,104, Mycoderma smegmatis at 2-104 and Trichophytes mentogrophytes at 1. 10.

Aus dieser Gegenüberstellung ergibt sich deutlich, daß die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung her stellbaren Verbindungen den bekannten, am Kohlenstoffatom 20 substituierten Steroiden in der physiologischen Wirkung erheblich überlegen sind und ihnen gegenüber ganz andere, bedeutend wertvollere Eigenschaften besitzen. From this comparison it is clear that the after Method of the present invention producible compounds the known, Substituted steroids at carbon atom 20 have a considerable physiological effect are superior and have completely different, significantly more valuable properties compared to them own.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Ausgangsverbindungen sind in 16(17)-Stellung hunger sattigte Cyclopeutanopolyhydrophenanthrene, die in der 20>SteUung den folgenden Bau aufweisen: lAsandRshabenbeispielsweisedienachstehendeBedeutung: R und R3 können jedoch zusammen auch N bedeuten.The starting compounds suitable for the process according to the invention are in the 16 (17) position hunger saturated cyclopeutanopolyhydrophenanthrenes which have the following structure in the 20> control: For example, lAsandR have the following meaning: However, R and R3 together can also mean N.

In diesen Formeln steht R entweder für Wasserstoff oder einem Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkyl oder Arylrest; R1 steht ebenfalls filr einen Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkyl- oder Arylrest; Hal bedeutet ein Halogen, wie Chlor oder Brown. In these formulas, R is either hydrogen or a hydrocarbon radical, such as an alkyl or aryl radical; R1 also stands for a hydrocarbon radical, such as an alkyl or aryl radical; Hal means a halogen, such as chlorine or brown.

Die an das Sohlenstoffatom 17 gebundene Seitenkette llmfat z.B Nitril-, Carboxyl-, Ester, Amine, Aldehyd, Alkyloxiul., Hydrazon-, Sernicarbazou- oder Thiosemicarbazongruppen, Die bevorzugten Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren entsprechen den allgemeinen Formeln in denen X' eine niedriglalolekulare Alkylgruppe bedeutet, die gegebeaenfalls durch eine Hydroxyl oder eine durch Hydrolyse in eine solche umwandelbare Gruppe substü tariert ist, z.B. eine Ester oder Äthergruppe, wie eiue Acetoxy-, Propionoxy-, Valeroxy-, Benzoy-loxy- oder Furoyloxy-, Methoxy- oder Benzoxygruppe; R4 bedeutet eine Hydroxyl- oder eine durch Hydrolyse in eine Hydroxylgruppe umwandelbare Gruppe der vorstehend genannten Art. Die gestrichelten Linien kennzeichnen die Gegenwart bzw. Abwesenheit einer Doppelbindung am Kohlenstoffatom 5. Die Ausgangsverbindungen können aber auch an anderen Stellen des Kernes, z.B. in den Stellungen 7, 11 und 12, Substituenten, wie = O oder -OH, enthalten.The side chain bonded to the sole atom 17, for example nitrile, carboxyl, ester, amines, aldehyde, alkyloxyl, hydrazone, sernicarbazou or thiosemicarbazone groups. The preferred starting compounds for the process according to the invention correspond to the general formulas in which X 'denotes a low molecular weight alkyl group which is optionally substituted by a hydroxyl or a group which can be converted into such a group by hydrolysis, for example an ester or ether group such as acetoxy, propionoxy, valeroxy, benzoyloxy or furoyloxy -, methoxy or benzoxy group; R4 denotes a hydroxyl group or a group of the type mentioned above which can be converted into a hydroxyl group by hydrolysis. The dashed lines indicate the presence or absence of a double bond on carbon atom 5. , 11 and 12, substituents such as = O or -OH contain.

Es ist bereits bekannt, daß a, ß-ungesättigte Ketone Amine anlagern können (vgl. Houben-Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, 3. Auflage, 1925, Bd. 2, S. 997 und 1002). Diese Reaktion ist jedoch nur für solche Verbindungen dort beschrieben worden, bei denen die zur Carbonylgruppe a,l3-ständigen Kohlenstoffatome kettenförmig gebunden sind. Es war dagegen nicht vorauszusehen, daß die Reaktion auch bei solchen ungesättigten Ketonen, bei denen die zur Carbonylgruppe in a, fl-Stellung befindlichen Kohlenstoffatome in einem Steroidkern stehen, während die Carbonylgruppe einer Seitenkette angehört, zumal gewisse Stellungen des Steroidmoleküls sterisch gehindert sind. It is already known that α, ß-unsaturated ketones add amines can (see Houben-Weyl, The methods of organic chemistry, 3rd edition, 1925, Vol. 2, pp. 997 and 1002). However, this reaction is only for such connections there have been described in which the carbonyl group a, 13-carbon atoms are bound in a chain. It was not foreseeable, however, that the reaction also with those unsaturated ketones in which the to the carbonyl group in a, fl position carbon atoms located in a steroid nucleus, while the carbonyl group belongs to a side chain, especially since certain positions of the steroid molecule are steric are prevented.

Es wurde jedoch überraschenderweise gefunden, daß die Anlagerung von Aminen an Steroide nach dem erfindungsgemäßen Verfahren glatt erfolgt.However, it was surprisingly found that the addition of Amines to steroids are carried out smoothly by the method of the invention.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird z.B. durch die folgenden Formeln erläutert: A. C-N R CN H3C J HC /\cIJ) R I~NH R1 yNH C ~~ t wäßrige KOH H3C I tert. Butanol MMM CH3COOZ#M ¼M H- CH8 I CO HBC I R CH8MgBr> \t/>N R1 HO- MM'¾Y in denen R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest und R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet; R und R zusammen können - (C H2) sein. B, Cl H3 Cl H3 H8C C=N-R1 H8C C=N-R1 RNH2 lC/4 RNHa , M#NHR H3C | ; CholinhydroxydinDioxan H3C F yMMMM MM MM HO</\/ \/\i in denen R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest und R1 einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet.The method according to the invention is illustrated, for example, by the following formulas: A. CN R CN H3C J HC / \ cIJ) R I ~ NH R1 yNH C ~~ t aqueous KOH H3C I tert. Butanol MMM CH3COOZ # M ¼M H- CH8 I. CO HBC IR CH8MgBr> \ t /> N R1 HO- MM'¾Y in which R is hydrogen, an alkyl or aryl radical and R1 is hydrogen or an alkyl radical; R and R together can be - (C H2). B, Cl H3 Cl H3 H8C C = N-R1 H8C C = N-R1 RNH2 lC / 4 RNHa, M # NHR H3C | ; Choline hydroxydin dioxane H3C F yMMMM MM MM HO </ \ / \ / \ i in which R is hydrogen, an alkyl or aryl radical and R1 is an alkyl or aryl radical.

Im weiteren Sinne können nach dem Verfahren der Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel dargestellt werden: in der R Wasserstoff, einen vorzugsweise niedermoleku- laren Alkylrest, wie einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, einen Zuckerrest oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, wie eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methyläthylacetyl-, Isovaleryl-, Benzoyl- oder Veratroylgruppe, bedeutet; Y steht für OH O-Acyl / H =0, \ \ odery H H H wobei - Acyl die gleichen Gruppen, die vorstehend bereits genannt werden, umfaßt. Z ist ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder ein gesättigter, Stickstoff enthaltender heterocyclischer Rest, der durch das Stickstoffatom an das Steroidgerüst gebunden ist, wobei sich im Falle des heterocyclischen Restes der verbindende Stickstoff im heterocyclischen Ring befindet. X, X zusammen sind ein a- oder ständiges Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe; Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe; Sauerstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung; X' bedeutet entweder Wasserstoff oder - OR, wobei R die vorstehend genannte Bedeutung hat.In a broader sense, the process of the invention can be used to prepare compounds of the following general formula: in which R is hydrogen, a preferably low molecular weight alkyl radical, such as a methyl, ethyl or propyl radical, a sugar radical or an aliphatic or aromatic acyl group, such as an acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, methylethyl acetyl, isovaleryl , Benzoyl or veratroyl group; Y stands for OH O-acyl / H = 0, \ \ odery HHH where - acyl includes the same groups that are already mentioned above. Z is an alkyl, aryl, aralkyl or a saturated, nitrogen-containing heterocyclic radical which is bonded to the steroid skeleton through the nitrogen atom, the connecting nitrogen being in the heterocyclic ring in the case of the heterocyclic radical. X, X together are a hydrogen atom and a hydroxyl group; Hydrogen and a hydroxyl group; Oxygen or a carbon-carbon double bond; X 'denotes either hydrogen or - OR, where R has the meaning given above.

Eine besonders brauchbare, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Gruppe von Verbindungen entspricht der folgenden allgemeinen Formel: in der R und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben.A particularly useful group of compounds which can be prepared by the process according to the invention corresponds to the following general formula: in which R and Z have the meanings given above.

Die gestrichelten Linien in den Formeln deuten die Gegenwart bzw. Abwesenheit von Doppelbindungen an.The dashed lines in the formulas indicate the present or Absence of double bonds.

Die zur Anlagerung verwendbare gesättigte stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung kann ein zweites Heteroatom, wie N, 0 oder S in ihrem Kern enthalten. The saturated nitrogen-containing heterocyclic which can be used for addition Compound can contain a second hetero atom such as N, O or S in its nucleus.

Der heterocyclische Rest selbst kann sich beispielsweise vom Piperidin, von mono- oder polysubstituierten Piperidinen, wie ß- oder y-Pipecolinen, von 1, 3- und 1, tOxazolidinen, Oxazolidinen, von 1, 3- und 1, 4-Hexahydrodiazinen und ihren Alkylsubstitutionsprodukten oder dem Thiazolidin und seinen niedermolekularen Alkylsubstitutionsprodukten ableiten.The heterocyclic radical itself can, for example, be derived from piperidine, of mono- or polysubstituted piperidines, such as ß- or γ-pipecolines, of 1, 3- and 1, t-oxazolidines, oxazolidines, of 1, 3- and 1, 4-hexahydrodiazines and their alkyl substitution products or thiazolidine and its low molecular weight Derive alkyl substitution products.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind in 16-Stellung gesättigte Steroide, die am Kohlenstoffatom 16 die Gruppe - NZ tragen. Diese bedeutet den Rest eines primären oder sekundären aliphatischen, aromatischen, aralphatischen oder heterocyclischen Amins, wie Methyl- oder Dimethylamin, Äthyl- oder Diäthylamin, Isohexyl-, Biheptyl-, Octyl-, Pentadecyl- oder Benzylamin, Anilin, Piperidin, Pyrrolidin oder fl-Methylpiperidin. The compounds prepared by the process of the invention are steroids which are saturated in the 16-position and which form the group - NZ wear. This means the remainder of a primary or secondary aliphatic, aromatic, aralphatic or heterocyclic amine, such as methyl or dimethylamine, Ethyl or diethylamine, isohexyl, biheptyl, octyl, pentadecyl or benzylamine, Aniline, piperidine, pyrrolidine or fl-methylpiperidine.

Das Verfahren wird in Gegenwart eines anorganischen oder organischen alkalischen Katalysators, wie NaOH, KOH, NaHS, KHS, K2CO3, Na2 CO3, KNH2, NaNH2, KNHR, LiNHR und NaOR, wobei R eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe, vorzugsweise von niedriger Kohlenstoffzahl, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, bedeutet, durchgeführt. Auch quartäre Ammoniumbasen, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, Tetraäthylammoniumhydroxyd oder Cholin sind gleichermaßen als alkalische Katalysatoren zu verwenden. The process is carried out in the presence of an inorganic or organic alkaline catalyst, such as NaOH, KOH, NaHS, KHS, K2CO3, Na2 CO3, KNH2, NaNH2, KNHR, LiNHR and NaOR, where R is an alkyl or substituted alkyl group, preferably of low carbon number, such as a methyl, ethyl or butyl group, carried out. Quaternary ammonium bases, such as benzyltrimethylammonium hydroxide, Tetraethylammonium hydroxide or choline are also used as alkaline catalysts to use.

Zur Herstellung von in 16-Stellung durch einen ringförmigen stickstoffhaltigen Rest substituierten Steroiden wird ein entsprechendes in 16(17)-Stellung ungesättigtes Steroid, z.B. ein 16-Pregnen- oder ein 5, 16-Pregnadien-20-Keton, mit einem freien cyclischen Amin in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer starken organischen Base, wie eines quartären Ammoniumhydroxydes oder Cholin umgesetzt. Geht man von der zuletzt genannten Ausgangsverbindung aus, so kann das erhaltene, in 16-Stellung substituierte 5-Pregnen in bekannter Weise zur entsprechenden gesättigten Verbindung hydriert und eine gegebenenfalls vorhandene 20ständige Ketogruppe, z.B. mit einem Alkalimetallborhydrid, oder die Doppelbindung, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, unter Erhaltung der Ketogruppe selektiv reduziert werden. To produce in 16-position through an annular nitrogen-containing The radical substituted steroid becomes a corresponding one in the 16 (17) position unsaturated Steroid, e.g. a 16-pregnene or a 5, 16-pregnadiene-20 ketone, with a free cyclic amine in the presence of an inorganic base, such as sodium or potassium hydroxide, or a strong organic base such as a quaternary ammonium hydroxide or Choline implemented. If one proceeds from the last-mentioned starting compound, so the obtained, substituted in 16-position 5-pregnene in a known manner for hydrogenated corresponding saturated compound and an optionally present 20 keto group, e.g. with an alkali metal borohydride, or the double bond, z. B. with hydrogen in the presence of a palladium catalyst, with preservation the keto group can be selectively reduced.

In den Ausgangsverbindungen enthaltene Estergruppen werden während des Verfahrens zu den entsprechenden freien Alkoholen hydrolysiert und mizssen anschließend erneut verestert werden, wenn Ester erwünscht sind. Ester groups contained in the starting compounds are during of the process hydrolyzed to the corresponding free alcohols and must then re-esterified if esters are desired.

Dagegen bleiben Äther- und Glykosidgruppen unverändert, da sie Basen gegenüber stabil sind.In contrast, ether and glycoside groups remain unchanged because they are bases are stable towards.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, in 16-Stellung substituierten gesättigten und ungesättigten Steroide, z.B. Pregnanolone und Pregnandiole, können durch Behandlung mit Acylierungsmitteln in Gegenwart von Pyridin oder anderen basischen Lösungsmitteln verestert werden. Wenn eine vorhandene 20ständige Hydroxylgruppe während des Verfahrens nicht substituiert werden soll, muß die Veresterung vor der Reduktion der 20ständigen Ketogruppe vorgenommen werden. Those produced by the process according to the invention are in the 16-position substituted saturated and unsaturated steroids, e.g. pregnanolones and pregnandiols, can by treatment with acylating agents in the presence of pyridine or others basic solvents are esterified. When a 20 hydroxyl group is present should not be substituted during the process, the esterification must before Reduction of the 20-position keto group can be made.

Soweit die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Stoffe tertiäre Basen sind, können sie nach irgendeinem Verfahren in Salze organischer oder anorganischer Säuren, z. B. in die Bitartrate, Maleate, Succinate, Hydrochloride oder Sulfate übergeführt werden, die in den verabreichten Mengen ungiftig sind. So much for those produced by the process of the present invention Substances are tertiary bases, they can be converted into organic salts by some method or inorganic acids, e.g. B. bitartrate, maleates, succinates, hydrochlorides or sulfates, which are non-toxic in the amounts administered.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispiels 15 wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt. The following examples explain the process according to the invention. For the preparation of the starting material of Example 15 is given in the context of the present Invention Protection not sought.

Beispiel 1 Eine Lösung aus 1 g 5,16-Pregnadien-3-ol-20-on in 15 cm3 Tetrahydrofuran wird mit 5 cm3 Benzylamin versetzt. Sodann fügt man 0,5 cm3 Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (33 0zig in Methanol) zu und bringt die Lösung zum Sieden, läßt die Lösung 3 Tage stehen und gießt dann das Gemisch in Wasser. Das ausgefallene 16-Benzylamino-5-pregnen-3-ol-20-on wird abfiltriert und getrocknet. C28H33O3N; Schmelzpunkt = 146 bis 1500; [a]25 = -38,8". Example 1 A solution of 1 g of 5,16-pregnadien-3-ol-20-one in 15 cm3 Tetrahydrofuran is mixed with 5 cm3 of benzylamine. Then 0.5 cm3 of benzyltrimethylammonium hydroxide is added (33 0zig in methanol) and brings the solution to the boil, leaves the solution for 3 days stand and then pour the mixture into water. The precipitated 16-benzylamino-5-pregnen-3-ol-20-one is filtered off and dried. C28H33O3N; Melting point = 146 to 1500; [a] 25 = -38.8 ".

Beispiel 2 Zu einer Lösung aus 2 g 5,16-Pregnadien-3-ol-20-onacetat in 35 cm3 Dioxan gibt man 5 cm3 destilliertes Anilin, anschließend eine Lösung aus 0,5 g K OH in 15cm3 Wasser, rührt die Lösung 12 Stunden und engt auf ein geringes Volumen ein, worauf das 16-(N-Phenylamino)-5-pregnen-3-ol-20-on auskristallisiert. Es wird durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt. Der Schmelzpunkt der rohen Verbindung beträgt 200 bis 205°, der der reinen Verbindung 208 bis 209". Example 2 To a solution of 2 g of 5,16-pregnadien-3-ol-20-one acetate 5 cm3 of distilled aniline are added to 35 cm3 of dioxane, followed by a solution 0.5 g of K OH in 15 cm3 of water, stir the solution for 12 hours and concentrate to a low level Volume, whereupon the 16- (N-phenylamino) -5-pregnen-3-ol-20-one crystallizes out. It is purified by recrystallization from benzene. The melting point of the raw Connection is 200 to 205 °, that of the pure connection is 208 to 209 ".

Beispiel 3 2 g 16-Allopregnen-3B-ol-20-on werden nach Beispiel 2 mit 5 cm3 Benzylamin an Stelle des Anilins behandelt. Example 3 2 g of 16-allopregnen-3B-ol-20-one are obtained according to Example 2 treated with 5 cm3 of benzylamine in place of the aniline.

Nach dem Einengen der Reaktionslösung kristallisiert das 16-Benzylaminoallopregnan-3 p-ol-20-on.After the reaction solution has been concentrated, the 16-benzylaminoallopregnan-3 crystallizes p-ol-20-one.

Beispiel 4 Eine Lösung aus 2 g 5, 16-Pregnadien-3jB-ol-20-onacetat in 30 cm3 Tetrahydrofuran wird mit 4 cm3 einer 33 0/0eigen methylalkoholischen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd versetzt. Darauf wird in die Lösung bis zur Sättigung Methylamin eingeleitet und das Gemisch 24 Stunden stehengelassen. Auf Zusatz von Wasser fällt ein Niederschlag von 16-Methyl-amino-5-pregnen-3ß-ol-20-on aus, das aus Aceton-Chlorofom umkristallisiert werden kann; C32H33O3N. Schmelzpunkt = 167 bis 168°; [oi]D = 22,60. Auf Zusatz von konzentrierter Salzsäure zu der alkoholischen Lösung einer Probe dieser Verbindung fällt das Hydrochlorid als kristalliner Niederschlag aus. Example 4 A solution of 2 g of 5,16-pregnadien-3jB-ol-20-one acetate in 30 cm3 of tetrahydrofuran is mixed with 4 cm3 of a 33% strength methyl alcohol solution added by benzyltrimethylammonium hydroxide. Then the solution up to Saturation methylamine initiated and the mixture allowed to stand for 24 hours. on Addition of water causes a precipitate of 16-methyl-amino-5-pregnen-3ß-ol-20-one from, which can be recrystallized from acetone-chloroform; C32H33O3N. Melting point = 167 to 168 °; [oi] D = 22.60. On the addition of concentrated hydrochloric acid to the alcoholic In solution of a sample of this compound, the hydrochloride falls as a crystalline precipitate the end.

Beispiel 5 Eine Lösung aus 2 g 4, 16-Pregnadien-3, 20-dion in 40 cm3 Dioxan wird mit 0,1 g K OH in 5 cm3 Wasser und mit 5 cm3 Pentadecylamin versetzt. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren während 12 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann mit Wasserdampf destilliert, um flüchtige Bestandteile zu entfernen. Der rohe Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton-Äthylenchlorid umkristallisiert. Man erhält kristallinisches 16-Pentadecylaminoprogesteron. Example 5 A solution of 2 g of 4,16-pregnadiene-3, 20-dione in 40 cm3 of dioxane is mixed with 0.1 g of K OH in 5 cm3 of water and with 5 cm3 pentadecylamine offset. The mixture is refluxed with constant stirring for 12 hours heated and then steam distilled to remove volatiles. The crude precipitate is filtered off and recrystallized from acetone-ethylene chloride. Crystalline 16-pentadecylaminoprogesterone is obtained.

Beispiel 6 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 0,5 g K OH in 15 cm3 Wasser und 5 cm3 a-Methylpiperidin versetzt. Example 6 The same solution as in Example 2 is added with 0.5 g of K OH in 15 cm3 water and 5 cm3 α-methylpiperidine were added.

Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Beim nachfolgenden Einengen scheidet sich aus der Lösung kristallines 16-(a-Methylpiperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on aus.The mixture is stirred for 6 hours and left to stand overnight. During the subsequent concentration, crystalline 16- (a-methylpiperidin) -5-pregnen-3-ol-20-one separates from the solution the end.

Beispiel 7 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 0,5 g KOH in 15 cm3 Wasser und 5 cm3 Octylamin versetzt. Example 7 The same solution as in Example 2 is made with 0.5 g of KOH mixed in 15 cm3 water and 5 cm3 octylamine.

Nach 12stündigem Rühren wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mit schwacher Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag ist 1 6-Octylamino-5-pregnen-3-ol-20-on.After stirring for 12 hours, the mixture is diluted with water and acidified with weak hydrochloric acid. The precipitate is 1 6-octylamino-5-pregnen-3-ol-20-one.

Beispiel 8 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 0,5 g KOH in 15 cma Wasser und 5 cm3 Pyrrolidin versetzt, 12 Stunden gerührt und dann eingeengt. Beim Abkühlen werden Kristalle von 1 6-(N-)-Pyrrolidin-5-pregnen-3-ol-20-on, C,,H,O,N, erhalten; Schmelzpunkt = 145 bis 147°; [a]D=17,6°. Example 8 The same solution as in Example 2 is made with 0.5 g of KOH in 15 cm3 of water and 5 cm3 of pyrrolidine, stirred for 12 hours and then concentrated. On cooling, crystals of 1 6- (N -) - pyrrolidin-5-pregnen-3-ol-20-one, C ,, H, O, N, obtain; Melting point = 145 to 147 °; [a] D = 17.6 °.

Beispiel 9 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 10 cm3 Diäthylamin und 0,5 g KOH in 15 cm3 Wasser versetzt. Example 9 The same solution as in Example 2 is made with 10 cm 3 of diethylamine and 0.5 g of KOH in 15 cm3 of water are added.

Nach 24stündigem Stehen wird die Mischung eingeengt und abgekühlt. Man erhält 16-Diäthylamino-5-pregnen-3-ol-20-on als Kristalle.After standing for 24 hours, the mixture is concentrated and cooled. 16-Diethylamino-5-pregnen-3-ol-20-one is obtained as crystals.

Beispiel 10 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 10 cm3 Di-n-Heptylamin und 4 cm3 einer 33 °/Oigen, metl1ylalkoholischen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd versetzt, 24 Stunden stehengelassen, unter vermindertem Druck eingeengt und abgekühlt. Man erhält Kristalle von 16-I)i-n-heptylamino-5-pregnen-3-ol-20-on, die abfiltriert und im Vakuum getrocknet werden. Example 10 The same solution as in Example 2 is 10 cm3 Di-n-heptylamine and 4 cm3 of a 33% methyl alcoholic solution of benzyltrimethylammonium hydroxide added, left to stand for 24 hours, concentrated under reduced pressure and cooled. Crystals of 16-I) i-n-heptylamino-5-pregnen-3-ol-20-one are obtained, which are filtered off and dried in vacuo.

Beispiel 11 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 0,5 g KOH in 15 cm3 Wasser und 5 cm3 Isohexylamin (4-Methylamylamin) versetzt. Nach 18stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das rohe 16-(4'-Methylamylamino)-5-pregnen-3-ol-2 abfiltriert. Example 11 The same solution as in Example 2 is made with 0.5 g of KOH in 15 cm3 of water and 5 cm3 of isohexylamine (4-methylamylamine). After 18 hours The reaction mixture is poured into water and the crude 16- (4'-methylamylamino) -5-pregnen-3-ol-2 filtered off.

Nach dem Trocknen wird es aus Aceton-Tetrahydrofuran umkristallisiert; Summenformel: C27 H45 O3 N; Schmelzpunkt = 124 bis 126°; [a]D = 18,10.After drying, it is recrystallized from acetone-tetrahydrofuran; Molecular formula: C27 H45 O3 N; Melting point = 124 to 126 °; [a] D = 18.10.

Beispiel 12 Zu einer Lösung aus 1 g 5, 16-Pregnadien-3jB-ol-20-on in 4 cm3 Piperidin gibt man 0,25 g KOH in 0,3 cm3 destilliertem Wasser, erhitzt unter Rühren 1 Stunde und rührt danach bei Zimmertemperatur über Nacht weiter. Example 12 To a solution of 1 g of 5,16-pregnadien-3jB-ol-20-one 0.25 g of KOH in 0.3 cm3 of distilled water is added to 4 cm3 of piperidine and the mixture is heated with stirring for 1 hour and then continue to stir at room temperature overnight.

Sodann wird die Lösung in 100 cm3 Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 149 bis 151".The solution is then poured into 100 cm3 of water, the precipitate filtered off and dried. The received 16- (N-piperidin) -5-pregnen-3-ol-20-one melts after recrystallization from ethyl acetate at 149 to 151 ".

Das erhaltene 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on wird im 20fachen Volumen Essigsäure gelöst, mit 0,25 Teilen eines 10 zeigen Palladium-Holzkohle-Katalysators versetzt und unter Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. Sobald die einer Doppelbindung äquivalente Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird die Reduktion beendet, das Gemisch filtriert und mit einer 10 0/0eigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 16-(N-Piperidin)-allopregnan-3 B-ol-20-on. Schmelzpunkt = 169 bis 171°; {oj%S = 1 49,6°; Summenformel: CH43OaN Das 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on kann durch Umsetzung mit Veratroylchlond in 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on-3-veratrat vom Schmelzpunkt = 154 bis 156° oder in entsprechender Weise in andere Ester, z. B. das Acetat vom F. = 176 bis 178", das Propionat, Benzoat, das Isobutyrat vom F.= 140 bis 141°J oder das n-Butyrat übergeführt werden. The 16- (N-piperidin) -5-pregnen-3-ol-20-one obtained is 20-fold Volume of acetic acid dissolved with 0.25 parts of a 10 point palladium-charcoal catalyst added and reduced with shaking in a hydrogen atmosphere. As soon as the a double bond equivalent amount of hydrogen is absorbed, the reduction finished, the mixture filtered and neutralized with a 10 0/0 strength sodium carbonate solution. The precipitate is filtered off, dried and recrystallized from dilute alcohol. 16- (N-piperidin) -allopregnan-3 B-ol-20-one is obtained. Melting point = 169 to 171 °; {oj% S = 1 49.6 °; Molecular formula: CH43OaN Das 16- (N-piperidin) -5-pregnen-3-ol-20-one can by reaction with Veratroylchlond in 16- (N-piperidine) -5-pregnen-3-ol-20-one-3-veratrat from melting point = 154 to 156 ° or in a corresponding manner into other esters, e.g. B. the acetate from F. = 176 to 178 ", the propionate, benzoate, the isobutyrate from F. = 140 to 141 ° J or the n-butyrate can be converted.

Aus dem 16- (N-Piperidin) -5-pregnen-3-ol-20-on-3-veratrat kann durch Umsetzung mit H Cl das entsprechende Hydrochlorid vom F. = 244 bis 245° und mit a-Weinsäure das entsprechende Bitartrat hergestellt werden. From the 16- (N-piperidine) -5-pregnen-3-ol-20-one-3-veratrat can through Reaction with H Cl the corresponding hydrochloride from F. = 244 to 245 ° and with a-tartaric acid the corresponding bitartrate can be produced.

Zur Reduktion der 20ständigen Ketogruppe werden 4 g 16-(N-Piperidin-5-pregnen-3-ol-20-on in 40 cm3 Methanol gelöst und mit 4 g Natriumborhydrid versetzt, 4 Stunden stehengelassen, bis keine Blasenbildung mehr auftritt, dann mit Aceton zersetzt, in Wasser gegossen und das ausgefällte 16-(N-Pipendin)-5-pregnen-3B, 20-diol abfiltriert. Es kann aus Isopropanol umkristallisiert werden; Schmelzpunkt = 184 bis 186°; [a]D = -97,6". Das Hydrochlorid schmilzt bei 292 bis 293° unter Zersetzung. To reduce the 20-position keto group, 4 g of 16- (N-piperidin-5-pregnen-3-ol-20-one dissolved in 40 cm3 of methanol and treated with 4 g of sodium borohydride, left to stand for 4 hours, until no more bubbling occurs, then decomposed with acetone, poured into water and the precipitated 16- (N-pipendin) -5-pregnen-3B, 20-diol filtered off. It can go out Isopropanol are recrystallized; Melting point = 184 to 186 °; [a] D = -97.6 ". The hydrochloride melts at 292 to 293 ° with decomposition.

Beispiel 13 Eine Lösung aus 10 g 5, 16-Pregnadien-3-ol-20-on in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml p-Pipecolin wird mit 5 cm3 einer 50 Ol,igen Lösung von Cholin in Methanol versetzt, 12 Stunden stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Example 13 A solution of 10 g of 5,16-pregnadien-3-ol-20-one in 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of p-pipecolin are mixed with 5 cm3 of a 50 oil solution of choline in methanol, left to stand for 12 hours and then poured into water. The precipitate is filtered off and dried.

Das Rohprodukt ist ein Gemisch der Isomeren des 16-(N-ß-Pipecolin)-5-pregnen-3-ol-20-ons, die durch fraktionierte Kristallisationen aus Hexan getrennt werden können. Man kann sie auch durch fraktionierte Kristallisation der Hydrochloride erhalten, die sich beim Versetzen einer Methanol-Aceton-Lösung des Gemisches der freien Basen mit wäßriger oder gasförmiger Salzsäure bilden.The crude product is a mixture of the isomers of 16- (N-ß-pipecolin) -5-pregnen-3-ol-20-one, which can be separated by fractional crystallization from hexane. Man it can also be obtained by fractional crystallization of the hydrochlorides, which when adding a methanol-acetone solution of the mixture of free bases form with aqueous or gaseous hydrochloric acid.

Die Basen werden durch Behandlung mit einem Äquivalent Natriumcarbonat oder -hydroxyd in Freiheit gesetzt, Summenformel der Hydrochloride: C27H4802N HC1; das eine Isomere zeigt einen Schmelzpunkt von 215 bis 217,5°; iIa]D = +16,7°; das andere Isomere schmilzt bei 222 bis 226,5°; [a]%5 = +8,8o. Durch Umsetzung des 1 6-(N-p-Pipecolin) -5-pregnen-3-ol-2Q-ons mit a-Weinsäure erhält man das entsprechende Bitartrat.The bases are made by treatment with one equivalent of sodium carbonate or hydroxide released, empirical formula of the hydrochloride: C27H4802N HC1; one isomer has a melting point of 215 to 217.5 °; iIa] D = + 16.7 °; the other isomer melting at 222 to 226.5 °; [a]% 5 = + 8.8o. By implementing the 1st 6- (N-p-pipecolin) -5-pregnen-3-ol-2Q-ons with α-tartaric acid gives the corresponding one Bitartrate.

Beispiel 14 1 g 5, 16-Pregnadien-3-ol-20-on-acetat wird mit 5 cm3 Morpholin in 10 cm3 Dioxan und 0,25 g KOH in 0,3 cm3 destilliertem Wasser versetzt und unter Rühren 1 Stunde erhitzt; danach wird bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt. Anschließend wird die Lösung unter vermindertem Druck bei nicht über 40° eingeengt und in Wasser gegossen. Das ausgefällte 16-(N-Morpholin)-5-pregnen-3-ol-20-on wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es kann aus Hexan-Benzol umkristallisiert werden und hat dann den Schmelzpunkt 180 bis 181°; [a]2D=11,8°; Summenformel: C33H39O3N. Example 14 1 g of 5, 16-pregnadien-3-ol-20-one acetate is 5 cm3 Morpholine in 10 cm3 of dioxane and 0.25 g of KOH in 0.3 cm3 of distilled water were added and heated with stirring for 1 hour; then stirring is continued overnight at room temperature. The solution is then concentrated under reduced pressure at not more than 40 ° and poured into water. The precipitated 16- (N-morpholine) -5-pregnen-3-ol-20-one is filtered off and dried in vacuo. It can be recrystallized from hexane-benzene and then has a melting point of 180 to 181 °; [a] 2D = 11.8 °; Molecular formula: C33H39O3N.

Beispiel 15 5 g 5, 16-Pregnadien-3-ol-20-on in 200 cm3 Benzol werden mit 8 g frischem, trockenem Silbercarbonat unter Rühren erhitzt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 10 g Tetraacetobromglucose in 200 cm3 Benzol versetzt, wobei so viel Benzol abdestilliert wird, wie der zugesetzten Lösung entspricht. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere halbe Stunde zum Sieden erhitzt und dann durch eine Rlärmatte filtert Das Filtrat wird bis nahezu zur Trockene eingedampft und der sirup öse Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält so das 5, 16-Pregnadien-3-ol-20-on-3-glucosid-tetraacetat. Example 15 5 g of 5, 16-pregnadien-3-ol-20-one in 200 cm3 of benzene become heated with 8 g of fresh, dry silver carbonate while stirring and stirring a solution of 10 g of tetraacetobromoglucose in 200 cm3 of benzene is added dropwise, as much benzene is distilled off as corresponds to the added solution. The reaction mixture is heated to boiling for a further half an hour and then Filtered through a noise mat The filtrate is evaporated to almost dryness and the syrupy residue crystallized from ether. The 5, 16-pregnadien-3-ol-20-one-3-glucoside tetraacetate is obtained in this way.

Eine Probe dieser Verbindung wird wie im Beispiel 14 mit Piperidin versetzt, wobei man 1 Teil KOH in 1 Teil Wasser anwendet, um die Acetatgruppe zu hydrolysieren und den Vorgang zu katalysieren. Das Gemisch wird im Vakuum unterhalb 40° auf ein geringes Volumen eingedampft. Der Rückstand enthält das 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on-3-glucosid. Dieses kann durch Umsetzung mit einem Äquivalent Maleinsäure in das saure 16 - (N - Piperidin) -5-pregnen-3 - ol-20-on-3-glucosidmaleat übergeführt werden. A sample of this compound is made as in Example 14 with piperidine added, using 1 part of KOH in 1 part of water to add the acetate group hydrolyze and catalyze the process. The mixture is in vacuo below 40 ° evaporated to a small volume. The residue contains the 16- (N-piperidine) -5-pregnen-3-ol-20-one-3-glucoside. This can be converted into the acidic 16 - (N - Piperidine) -5-pregnen-3-ol-20-one-3-glucoside maleate are transferred.

Beispiel 16 2 g 16-Allopregnen-34-ol-20-on-acetat werden nach Beispiel 12 behandelt. Nach dem Eintragen in Wasser erhält man das 16-Piperidin-allopregnanolon als Niederschlag, das mit der im Beispiel 12 beschriebenen Verbindung identisch ist. Example 16 2 g of 16-allopregnen-34-ol-20-one acetate are obtained according to the example 12 treated. After entering into water, the 16-piperidine-allopregnanolone is obtained as a precipitate that is identical to the compound described in Example 12 is.

Beispiel 17 Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 13 mit y-Pipecolin an Stelle von ß-Pipecolin, so erhält man nach dem Ausfällen mit Wasser das 16-(N-y-Pipecolin)-5-pregnen-3-ol-20-on in einheitlicher Form. Die rohe Verbindung kann durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt werden; Schmelzpunkt = 169 bis 171". Die einheitliche Struktur wird aus dem Infrarotspektrum abge-Ieitet. Example 17 Following the procedure of Example 13 with y-pipecolin instead of ß-pipecolin is obtained after precipitation with water the 16- (N-y-pipecolin) -5-pregnen-3-ol-20-one in uniform form. The raw connection can be purified by recrystallization from benzene; Melting point = 169 to 171 ". The uniform structure is derived from the infrared spectrum.

In gleicher Weise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das 16-(n-Piperidin)-5-pregnen-3, 6-diol-20-on, das 16-(N-fl-Pipecolin)-5-pregnen-3, 7, 12-triol-20-on, das 16-(N-Morpholin)-5-pregnen-3, (N-Morpholin) -5-pregnen-3, 12, 20-triol, das 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3, 5, 6, 20-tetrol, das 16-(N-fi-Pipecolin)-pregnan-21-ol-3, 11, 20-trion, das 16-(N-ß, ,B-Dimethylpiperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on, das 16-(N-5-Methylhexahydropyrimidin) - pregnandiol - 3 - acetat - hydrochlorid und das 16-(N-3, 5-Diäthylpiperidm) -5-pregnen-3-ol-20-on-3-acetatbitartrat hergestellt werden. In the same way, according to the method according to the invention, the 16- (n-piperidine) -5-pregnen-3, 6-diol-20-one, the 16- (N-fl-pipecolin) -5-pregnen-3, 7, 12-triol-20-one, the 16- (N-morpholine) -5-pregnen-3, (N-morpholine) -5-pregnen-3, 12, 20-triol, 16- (N-piperidine) -5-pregnen-3, 5, 6, 20-tetrol, 16- (N-fi-pipecolin) -pregnan-21-ol-3, 11, 20-trione, the 16- (N-ß,, B-dimethylpiperidin) -5-pregnen-3-ol-20-one, the 16- (N-5-methylhexahydropyrimidine) - pregnanediol - 3 - acetate - hydrochloride and the 16- (N-3, 5-diethylpiperidm) -5-pregnen-3-ol-20-one-3-acetate bitartrate getting produced.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können entweder oral oder durch Injektion in Dosen von etwa 5 bis 100 mg je Tag verabreicht werden. The compounds which can be prepared by the process according to the invention can be taken either orally or by injection in doses of about 5 to 100 mg per day administered.

PATENTANSPRSCHE 1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 16-Aminosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man primäre oder sekundäre Amine an Steroide der allgemeinen Formel in der X eine Hydroxyl-, Methyl-, Oxymethyl-, Aralkoxy- oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe und Y Sauerstoff, Schwefel oder den Rest einer Stickstoff enthaltenden, mit dem Stickstoff an das Kohlenstoffatom 20 gebundenen Verbindung bedeutet und die noch weitere Substituenten und bzw. oder andere ungesättigte Bindungen enthalten können, in Gegenwart eines alkalischen Katalysators anlagert und gewünschtenfalls anschließend die erhaltenen 16-Aminosteroide, soweit sie eine oder mehrere Doppelbindungen - mit Ausnahme der 7(8)-ständigen Doppelbindung - enthalten, in bekannter Weise mit Palladiumkohle bis zur Sättigung dieser Doppelbindungen hydriert und bzw. oder soweit sie in der 3-Stellung eine Carbonyl-und bzw. oder in der 20-Stellung eine Ketogruppe tragen, diese selektiv - z. B. mit Natriumborhydridzur Hydroxylgruppe reduziert und bzw. oder, soweit sie am Kohlenstoffatom 17 eine niedermolekulare Alkoxy- oder Nitrilgruppe enthalten, diese durch Behandlung mit einem Methylmagnesiumhalogenid, wie Methylmagnesiumbromid, in eine 17-ständige Acetylgruppe überführt.PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of N-substituted 16-amino steroids, characterized in that primary or secondary amines are added to steroids of the general formula in which X denotes a hydroxyl, methyl, oxymethyl, aralkoxy or a low molecular weight alkoxy group and Y denotes oxygen, sulfur or the remainder of a nitrogen-containing compound bonded to the nitrogen to carbon atom 20 and which further substituents and or or may contain other unsaturated bonds, add on in the presence of an alkaline catalyst and, if desired, then the 16-aminosteroids obtained, insofar as they contain one or more double bonds - with the exception of the 7 (8) double bond - in a known manner with palladium carbon until these are saturated Hydrogenated double bonds and / or if they carry a carbonyl group in the 3-position and / or a keto group in the 20-position, these selectively - z. B. reduced to the hydroxyl group with sodium borohydride and / or, if they contain a low molecular weight alkoxy or nitrile group on carbon atom 17, this is converted into a 17-position acetyl group by treatment with a methyl magnesium halide, such as methyl magnesium bromide.

Claims

2. The method according to claim 1, characterized in that one is a corresponding steroid-20-ketone, its oxime, hydrazone, alkyl- or arylhydrazone, Semicarbazone or thiosemicarbazone, a steroid that has a keto, Has an oxy, ether or ester group and is unsaturated in the 4 (5) or 5 (6) position or is saturated, the 16-pregnen-3-ol-20-one, the 5, 16-pregnadien-3-ol-20-one or the 5, 16-pregnadiene-3, 20-dione used as the starting compound.

3. The method according to claim 1, characterized in that one mono- or dimethylamine, mono- or diethylamine, isohexylamine, octylamine, pentadecylamine, Benzylamine, aniline, piperidine, picoline, pyrrolidine, morpholine, tetrahydrooxazine, Oxazolidine, 1, 3- and 1, 4-hexahydrodiazine, 1, 3-thiazolidine or their low molecular weight Alkyl substitution products used as amines.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that one Sodium or potassium hydroxide or carbonate, sodium or potassium amide or a quaternary Ammonium hydroxide, in particular benzyltrimethylammonium hydroxide, tetramethylammonium hydroxide, Tetraethylammonium hydroxide or choline, used as catalysts.