Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aza-A-homo-steroide der allgemeinen Formel
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oder von 5,6-Dehydroderivaten davon, in welcher Formel R O für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, vorzugsweise für einen Niederalkanoyloxyrest oder einen gegebenenfalls durch Phenylreste substituierten Niederalkyloxyrest steht und R1 eine ketalisierte Oxogruppe, z. B.
die Äthylendioxygruppe, oder eine ss-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine a-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder ein a-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der 1',5'-Dintethyl-hexylgruppe bedeutet.
Eine veresterte Hydroliylgruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Caprin-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzol-, Cyclupentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie Alkanolen mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Furanyl- oder Pyranylalkanolen veräthert ist.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen kommen z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, oder Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Alkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, ähnlich derjenigen der Salamander-Alkaloide; ferner weisen sie eine starke lokalanästhetische Wirkung auf und können somit in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Salamander-Alkaloide und deren Derivate. So können z. B.
entsprechende Androstanverbindungen zur Herstellung des hochwirksamen Salamander-Alkaloids Cycloneosamandion oder dessen Derivate dienen.
Die genannten neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
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oder das 5,6-Dehydroderivat solcher Verbindungen mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt, das erhaltene Oxim der Beckmann'schen Umlagerung unterwirft und die gebildete Oxogruppe in 2-Stellung durch Reduktion abspaltet. Anschliessend wird, wenn erwünscht, eine vorhandene veresterte Hydroxylgruppe in Freiheit gesetzt, eine geschützte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt oder die Azagruppe acyliert.
Diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Bildung des Oxims durch Umsetzung der 2-Oxoverbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, wie Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Pyridin, durchführen. Das Oxim wird zweckmässig mit einer starken Lewissäure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, nach Beckmann in die Azaverbindung umgelagert. Enthält das Ausgangsmaterial in 5,6-Stellung eine Doppelbindung, erhält man immer die 3-Azaverbindung, während bei Abwesenheit der 5,6-Doppelbindung ein Gemisch der 2- und 3-Azaverbindungen anfällt, das sich nach dem Acylieren leicht chromatographisch trennen lässt.
Die reduktive Abspaltung der Oxogruppe in 2-Stellung erfolgt z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid.
In den erhaltenen Aza-A-homo-verbindungen können gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen, d. h. die Ketalgruppen, hydrolytisch gespalten werden. Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Die Ausgangsstoffe sowie die Reaktionskomponenten können gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermitt ler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw.
Futtermittel angewendet.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die IR-Spektren sind in Nujol aufgenommen.
Beispiel 1
200 mg 2-Oxo-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-t5- 10a-androsten werden mit 200 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Pyridin 2 Stunden gekocht. Man dampft die Reaktionsmischung ein, nimmt in Methylenchlorid auf und chromatographiert an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Man eluiert mit einer 10 :1-Mischung von Benzol und Essigester und erhält nach dem Eindampfen des Eluats das 2-Oximino 17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy- t5-lOa-androsten vom F. 235-2360. [aln 300 (c = 0,57 in Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3580 und 1450 cm-t.
5,1 g dieses Oxims werden in 25 ml absolutem Dioxan gelöst und bei 50 mit 1,5 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 200 stehen gelassen, auf eine eisgekühlte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit einer 1 : 2-Mischung von Benzol Essigester liefert ein Gemisch aus dem durch weitere Chromatographie mittels Stufensäule das 2-Oxo-3-aza-17-äthylen dioxy-A-homo-l9-triphenylmethoxy-ssçó-lOa-androsten abgetrennt wird, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 229-2300 schmilzt. [ai = - 130 (c = 0,53 in Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3410, 1665 und 1450 cm-1.
700 mg dieser Verbindung kocht man 20 Stunden mit 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Dioxan, tropft dann unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird eine Stunde auf dem Wasserbad mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert und dann an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält so N-Acetyl-3-aza-17-äthylen dioxy-194n.phenylmethoxy-'-10a-A-homo-androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 150-1550 schmilzt. [ai = - 250 (c = 0,47 in Chloroform) und das N Acetyl-3-aza-17-äthylendioxy-19-acetoxy-t5-lOa-A-homo- androsten vom Schmelzpunkt 112-1140. [11n = - 120 (c = 0,50 in Chloroform).
18 mg N-Acetyl-3-aza-17-äthylendioxy-19-acetoxy-t5-lOa- A-homo-androsten werden in 2 ml 5 obiger wässeriger Essigsäure eine Stunde bei 900 gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, chromatographiert an Silicagel und kristallisiert die einheitlichen Eluate aus Äther-Hexan. Das N-Acetyl-3 aza-17-oxo-19-acetoxy-t5-lOa-A-homo-androsten schmilzt bei 1441450. [a]D = + 630 (c = 0,35 in Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt diese Verbindung Banden bei 1735, 1720 (Schulter), 1630 und 1250 cm-t.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten:
1 g 2-Oxo-17ss-acetoxy-t,5-lOa-androsten kocht man in 80 ml Tetrahydrofuran mit 2 g Tri-tert-butoxy-lithiumaluminiumhydrid 2 Stunden am Rückfluss und arbeitet anschliessend nach Zugabe von 50/obiger wässriger Essigsäure wie üblich auf. Das 2a-Hydroxy-17B-acetoxy-n5-l0a-androsten schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 2000. [a]n = - 680 (c = 0,69 in Chloroform). Banden im IR-Spektrum: 3610, 1724, 1250 cm-l.
600 mg Bleitetraacetat und 250 mg Calziumcarbonat werden eine Stunde am Hochvakuum getrocknet, in 20 ml Cyclohexan suspendiert und 10 Minuten gekocht. Das siedende Gemisch wird zuerst mit 130 g Jod, dann mit 100 mg 2a Hydroxy-17ss-acetoxy-t5-lOa-androsten versetzt und 11/2 Stunden unter gleichzeitiger Bestrahlung mit zwei Glühlampen (210 Watt) weitergekocht. Dann wird durch Watte filtriert, die Lösung in Essigester aufgenommen, mit Thiosulfat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatogaphie an Kieselgel in Benzol-Essigester 9 1 und Kristallisation in Aceton-Petroläther ergibt 2a-19-Oxido-17ss-acetoxy-19-oxo- ns-l0a-androsten vom F. 1800. [a]D = + 640 (c = 0,27 in Chloroform).
1,7 g dieser Verbindung werden in 140 ml gesättigter methanolischer Kaliumcarbonatlösung über Nacht bei 200 hydrolysiert. Dann wird mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt (pH 5) und eingedampft. Nach Aufarbeitung resultiert das 2a-19-Oxido-17ss-hydroxy-19-oxo-t5-lOa-androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 2250 schmilzt.
[a]D = + 880 (c = 0,50 in Chloroform).
Man löst 1,35 g davon in 70 ml Aceton und gibt bei 0 1,2 ml 8n Chromtioxyd in 8n Schwefelsäure zu. Nach 1t/2 Stunden wird das überschüssige Oxidationsmittel durch Zugabe einiger Tropfen Methanol zerstört. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 2a,19-Oxido-17,19-dioxo-A5- lOa-androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petrol äther bei 2080 schmilzt. [a]n = + 1750 (c = 0,66 in Chloroform).
1,2 g dieser Verbindung wird mit 300 mg p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch aus 200 ml Benzol und 30 ml Äthylenglykol 24 Stunden am Wasserabscheider gekocht.
Dann giesst man in eine eisgekühlte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und nimmt in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man das 2a,19-Oxido-17-äthylendioxy-19-oxo-t5-lOa-andro- sten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 2330 schmilzt. [ai = + 36 (c = 0,75 in Chloroform).
750 mg davon werden mit 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 2a,19-Dihydroxy-17-äthy lendioxy-t,5-lOa-androsten vom F. 2240. [alD = 680 (c = 0,31 in Chloroform).
Man kocht 316 mg dieser Verbindung mit 500 mg Triphenylchlormethan in 30 ml Pyridin 7 Stunden, dampft dann ein und arbeitet wie üblich auf. Chromatographie in einem 10: 1 Gemisch von Benzol- und Essigester und Kristallisation aus Aceton-Petroläther gibt das 2a-Hydroxy-17-äthylendioxy 19-triphenylmethoxy-ns-l0a-androstan vom F. 211-2120.
[a]D = - 330 (c = 0,58 in Chloroform).
Zu 10 ml Pyridin gibt man unter Kühlung 1,3 g Chromtrioxyd, versetzt die Mischung bei 0 mit 780 mg der erhaltenen 2a-Hydroxyverbindung in 10 ml Pyridin und lässt 18 Stunden bei 200 stehen. Dann wird durch eine Glasfilternutsche filtriert, das Filtrat in Essigester aufgenommen. Die übliche Aufarbeitung und Chromatographie in eine 10: 1 Mischung von Benzol und Essigester und Kristallisation aus Aceton-Petroläther ergibt das 2-Oxo-17-äthylendioxy-19-tri phenylmethoxy-,5-lOa-androsten vom F. 2150. [a]D = - 200 (c = 0,77 in Chloroform).
Beispiel 2
Man kocht 1764 mg 2-Oxo-17-äthylendioxy-19-triphe nylmethoxy-5a,l0a-androstan 2 Stunden mit 1760 mg Hydroxylamin-chlorhydrat in 80 ml Pyridin, dampft dann ein und arbeitet wie üblich auf. Man chromatographiert das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel (Merck 0,05-0,2 mm) und eluiert mit einer 10 : 1-Mischung von Benzol und Essigester. Nach dem Eindampfen des Eluats und Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhält man das 2-Oximino-17 äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-5a,10a-androstan vom F.
2100. [a]D = - 160 (c = 0,42 in Chloroform).
1460 mg dieser Verbindung werden in 8 ml Dioxan gelöst und bei 50 mit 1 ml Thionylchlorid versetzt. Man lässt das Gemisch 2 Stunden bei 200 stehen, giesst es dann auf eine eisgekühlte, wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung, nimmt in Methylenchlorid auf und dampft den Extrakt nach dem Trocknen über Natriumsulfat ein. Man chromatographiert an Kieselgel und eluiert mit Essigester. Nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton-Petroläther erhält man das 2-Oxo-3-aza-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-5a,10a- A-homo-androstan vom F. 267-2690. [a]D = + 2" (c = 0,46 in Chloroform).
275 mg dieser Verbindung kocht man 20 Stunden mit 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan, tropft dann unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das er haltene Gemisch wird in üblicher Weise acetyliert und chromatographiert. Man erhält so N-Acetyl-3 -aza- 1 7-äthylendi- oxy-19-triphenylmethoxy-5 a, 10a-A-homo-androstan vom F.
2020 [n = + 180 (c = 0,45 in Chloroform) und N-Acetyl 3-aza-17-äthylendioxy-19-acetoxy-A-homo-5a,10a-androstan vom F. 132-1340. [aJ = + 520 (c = 0,16 in Chloroform).
Das N-Acetvl-3-aza-17-äffiylendioxy-19-acetoxy-5a,10a- androstan lässt sich wie im Beispiel 1 beschrieben mit Essigsäure zum N-Acetyl-3-nza-17-oxo-19-acetoxy-5a, 10a-A-ho- mo-androstan verseifen, das nach Kristallisation aus Aceton Petroläther bei 171-1720 schmilzt. [a]D = + 1350 (c = 0,41 in Chloroform).
90 mg N-Acetyl-3-aza-17-oxo-19-acetoxy-5a, 10a-A-homoandrostan werden über Nacht bei Zimmertemperatur in 10 ml gesättigter methanolischer Kaliumcarbonatlösung verseift.
Übliche Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel in Essigester-Methanol 9 : 1 liefert das amorphe N-Acetyl-3 aza-19-hydroxy-A-homo-5a,l0a-androstan, das in IR-Spektrum Banden bei 3580, 1730 und 1625 cm-l aufweist.
Das in diesem. Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten:
500 mg 2a-Hydroxy-17ss-acetoxy-,s-androsten werden in 75 ml Äthanol in Gegenwart von 100 mg 5-proz. Pd/C Katalysator erschöpfend hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, nimmt das Rohprodukt in Methylenchlorid auf und filtriert über Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität III) und chromatographiert an Silicagel. Man erhält so das ölige 2a-Hydroxy-17ss-acetoxy-5a,10a-andro- stan, das in IR-Spektrum Banden bei 3600, 1725 und 1255 cm - 1 zeigt.
500 mg dieser Verbindung setzt man in analoger Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode mit Bleitetraacetat und Jod in Cyclohexan um, arbeitet auf und chromatographiert an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 ml). Nach dem Umristallisieren des Eluats aus Aceton-Petroläther erhält man das 2a,19-Oxido-17ss-acetoxy-19-oxo-5a,10a-androstan vom F. 174-1750 [2]n = +370 (c = 0,40 in Chloroform).
Analog zu der in Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise wird diese Verbindung zum 2a,19-Oxido-17ss-hydroxy-l 9-oxo-5a 10a-androstan vom F. 162-1630 [a]D = + 470 (c = 0,46 in Chloroform) verseift, dann zum 2a,19-Oxido-17,19-dioxo 5a,10a-androstan vom F. 2010 [al = +1310 (c = 0,45 in Chloroform) oxydiert, dann in das 2a,19-Oxido-17-äthylendi oxy-19-oxo-5a,10a-androstan vom F. 229-2300 [alD = + 190 (c = 0,48 in Chloroform) übergeführt, mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2a, 1 9-Dihydroxy- 17-äthylendioxy-5a, 10a-androstan vom F.
= 194-1960 [alD = - 140 (c = 0,56 in Chloroform) reduziert, dieses mit Triphenylchlormethyl zum 2a-Hydroxy-l7-äthylendioxy-l9-triphenylmetho- xy-5a,10a-androstan umgesetzt und dann zum 2-Oxo-17-äthy lendioxy-19-triphenylmethoxy-5a, 10a-androstan vom F. 2240 [ajn = - 140 (c = 0,50 in Chloroform) oxydiert.
The present invention relates to a process for the preparation of new 3-aza-A-homosteroids of the general formula
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or of 5,6-dehydro derivatives thereof, in which formula R O represents a free, esterified or etherified hydroxyl group, preferably a lower alkanoyloxy radical or a lower alkyloxy radical optionally substituted by phenyl radicals, and R1 is a ketalized oxo group, e.g. B.
the ethylenedioxy group, or a ss-free, esterified or etherified hydroxyl group together with a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon radical with 1-5 carbon atoms or an a-hydrogen atom or an a-free, esterified or etherified hydroxyl group together with an acetyl or Hydroxyacetyl group or a hydrogen atom in a position together with the 1 ', 5'-dintethylhexyl group.
An esterified hydroliyl group is in particular one with an aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid having at most 20 carbon atoms, e.g. B. the form, methyl carbon, acetic, trifluoroacetic, trimethyl acetic, propion, capric, decane, undecylene, hexahydrobenzene, cyclupentylpropion, phenylpropion, benzoic or furancarboxylic acid esterified hydroxyl group. An etherified hydroxyl group is in particular one which is etherified with aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or heterocyclic alcohols, such as alkanols with 1-5 carbon atoms or furanyl or pyranyl alkanols.
As aliphatic hydrocarbon radicals with 1-5 carbon atoms, for. B. alkyl, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or alkenyl, such as vinyl, allyl or methallyl, or alkynyl, such as ethynyl or propynyl, in question.
The new compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties. They have a strong effect on the central nervous system, similar to that of the salamander alkaloids; they also have a strong local anesthetic effect and can therefore be used in human and veterinary medicine. They are also valuable intermediate products for the production of the salamander alkaloids and their derivatives. So z. B.
Corresponding androstane compounds are used to produce the highly effective salamander alkaloid cycloneosamandione or its derivatives.
The new compounds mentioned are obtained when, according to the invention, a compound of the formula
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or the 5,6-dehydro derivative of such compounds is reacted with hydroxylamine or a salt thereof, the oxime obtained is subjected to the Beckmann rearrangement and the oxo group formed is split off in the 2-position by reduction. Then, if desired, an esterified hydroxyl group present is set free, a protected oxo group is converted into the free oxo group or the aza group is acylated.
These reactions can be carried out in a manner known per se. For example, the formation of the oxime by reacting the 2-oxo compound with hydroxylamine or a salt thereof, such as hydroxylamine hydrochloride, in the presence of a tertiary base, e.g. B. pyridine perform. The oxime is conveniently treated with a strong Lewis acid, e.g. B. sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride or thionyl chloride, preferably in an inert solvent such as dioxane, rearranged according to Beckmann into the aza compound. If the starting material contains a double bond in the 5,6-position, the 3-aza compound is always obtained, while in the absence of the 5,6-double bond a mixture of the 2- and 3-aza compounds is obtained, which can easily be separated by chromatography after acylation.
The reductive cleavage of the oxo group in the 2-position takes place, for. B. by means of lithium aluminum hydride.
In the aza-A-homo compounds obtained, any protective groups present, d. H. the ketal groups, are cleaved hydrolytically. The starting materials used are known or can be produced by processes known per se.
The starting materials and the reaction components can optionally be in the form of their salts.
The novel compounds of the formula I obtainable according to the invention can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they contain as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds. The pharmaceutical preparations can be in solid or liquid form.
They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The novel compounds obtained according to the invention can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or
Feed applied.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius. The IR spectra are recorded in Nujol.
example 1
200 mg of 2-oxo-17-ethylenedioxy-19-triphenylmethoxy-t5-10a-androstene are boiled with 200 mg of hydroxylamine hydrochloride in 10 ml of pyridine for 2 hours. The reaction mixture is evaporated, taken up in methylene chloride and chromatographed on silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm). It is eluted with a 10: 1 mixture of benzene and ethyl acetate and, after evaporation of the eluate, the 2-oximino 17-ethylenedioxy-19-triphenylmethoxy-t5-10a-androstene with a melting point of 235-2360 is obtained. [aln 300 (c = 0.57 in chloroform). In the IR spectrum it shows bands at 3580 and 1450 cm-t.
5.1 g of this oxime are dissolved in 25 ml of absolute dioxane, and 1.5 ml of thionyl chloride are added at 50. The mixture is left to stand at 200 for 2 hours, poured onto an ice-cold, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with methylene chloride. Chromatography on silica gel and eluting with a 1: 2 mixture of benzene / ethyl acetate yields a mixture of the 2-oxo-3-aza-17-ethylene dioxy-A-homo-19-triphenylmethoxy-ssçó-lOa by further chromatography using a step column -andst is separated, which melts after two recrystallization from acetone-petroleum ether at 229-2300. [ai = -130 (c = 0.53 in chloroform). In the IR spectrum it shows bands at 3410, 1665 and 1450 cm-1.
700 mg of this compound are boiled for 20 hours with 1.4 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of dioxane, then water is added dropwise with ice cooling, the inorganic constituents which have separated out are filtered off, washed with methylene chloride and the filtrate is evaporated to dryness. The crude product is acetylated for one hour on a water bath with acetic anhydride and pyridine and then chromatographed on silica gel.
This gives N-acetyl-3-aza-17-ethylene dioxy-194n.phenylmethoxy -'- 10a-A-homo-androstene which, after crystallization from acetone-petroleum ether, melts at 150-1550. [ai = - 250 (c = 0.47 in chloroform) and the N acetyl-3-aza-17-ethylenedioxy-19-acetoxy-t5-10a-A-homo androsten with a melting point of 112-1140. [11n = -120 (c = 0.50 in chloroform).
18 mg of N-acetyl-3-aza-17-ethylenedioxy-19-acetoxy-t5-10a-A-homo-androstene are boiled at 900 for one hour in 2 ml of the above aqueous acetic acid. It is then evaporated in vacuo, chromatographed on silica gel and the uniform eluates are crystallized from ether-hexane. The N-acetyl-3 aza-17-oxo-19-acetoxy-t5-10a-A-homo-androstene melts at 1441450. [a] D = + 630 (c = 0.35 in chloroform). In the IR spectrum, this compound shows bands at 1735, 1720 (shoulder), 1630 and 1250 cm-t.
The starting material used in this example can be z. B. obtained as follows:
1 g of 2-oxo-17ss-acetoxy-t, 5-lOa-androstene is boiled in 80 ml of tetrahydrofuran with 2 g of tri-tert-butoxy-lithium aluminum hydride for 2 hours at reflux and then works as usual after adding 50% of the above aqueous acetic acid on. The 2a-hydroxy-17B-acetoxy-n5-l0a-androstene melts after recrystallizing twice from acetone-petroleum ether at 2000. [a] n = -680 (c = 0.69 in chloroform). Bands in the IR spectrum: 3610, 1724, 1250 cm-1.
600 mg of lead tetraacetate and 250 mg of calcium carbonate are dried for one hour in a high vacuum, suspended in 20 ml of cyclohexane and boiled for 10 minutes. The boiling mixture is mixed first with 130 g of iodine, then with 100 mg of 2a-hydroxy-17ss-acetoxy-t5-lOa-androsten and further boiled for 11/2 hours with simultaneous irradiation with two incandescent lamps (210 watts). Then it is filtered through cotton wool, the solution is taken up in ethyl acetate, washed with thiosulfate and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. Chromatography on silica gel in benzene-ethyl acetate 9 1 and crystallization in acetone-petroleum ether yields 2a-19-oxido-17ss-acetoxy-19-oxo-ns-10a-androsten from 1800. [a] D = + 640 (c = 0.27 in chloroform).
1.7 g of this compound are hydrolyzed in 140 ml of saturated methanolic potassium carbonate solution at 200 overnight. It is then acidified with dilute hydrochloric acid (pH 5) and evaporated. After working up, the 2a-19-oxido-17ss-hydroxy-19-oxo-t5-10a-androstene results, which melts at 2250 after crystallization from acetone-petroleum ether.
[a] D = + 880 (c = 0.50 in chloroform).
1.35 g of this is dissolved in 70 ml of acetone and 1.2 ml of 8N chromium dioxide in 8N sulfuric acid are added at 0. After 1/2 hour, the excess oxidizing agent is destroyed by adding a few drops of methanol. After the usual work-up, the 2a, 19-oxido-17,19-dioxo-A5-lOa-androstene is obtained, which melts at 2080 after crystallization from acetone-petroleum ether. [a] n = + 1750 (c = 0.66 in chloroform).
1.2 g of this compound is boiled with 300 mg of p-toluenesulfonic acid in a mixture of 200 ml of benzene and 30 ml of ethylene glycol for 24 hours on a water separator.
It is then poured into an ice-cold aqueous sodium hydrogen carbonate solution and taken up in methylene chloride. After washing, drying and evaporation of the extract, 2a, 19-oxido-17-ethylenedioxy-19-oxo-t5-10a-andro- stene is obtained, which melts at 2330 after crystallization from acetone-petroleum ether. [ai = + 36 (c = 0.75 in chloroform).
750 mg of this are boiled with 1.1 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran for 3 hours. After the usual work-up, the 2a, 19-dihydroxy-17-äthy lendioxy-t, 5-lOa-androsten of the F. 2240. [alD = 680 (c = 0.31 in chloroform).
316 mg of this compound is boiled with 500 mg of triphenylchloromethane in 30 ml of pyridine for 7 hours, then evaporated and worked up as usual. Chromatography in a 10: 1 mixture of benzene and ethyl acetate and crystallization from acetone-petroleum ether gives the 2a-hydroxy-17-ethylenedioxy 19-triphenylmethoxy-ns-10a-androstane with a melting point of 211-2120.
[a] D = -330 (c = 0.58 in chloroform).
1.3 g of chromium trioxide are added to 10 ml of pyridine with cooling, 780 mg of the 2a-hydroxy compound obtained in 10 ml of pyridine are added to the mixture at 0 and the mixture is left to stand at 200 for 18 hours. It is then filtered through a glass suction filter and the filtrate is taken up in ethyl acetate. The usual work-up and chromatography in a 10: 1 mixture of benzene and ethyl acetate and crystallization from acetone-petroleum ether gives the 2-oxo-17-ethylenedioxy-19-tri phenylmethoxy, 5-lOa-androstene of F. 2150. [a] D = - 200 (c = 0.77 in chloroform).
Example 2
1764 mg of 2-oxo-17-ethylenedioxy-19-triphenylmethoxy-5a, 10a-androstane are boiled for 2 hours with 1760 mg of hydroxylamine chlorohydrate in 80 ml of pyridine, then evaporated and worked up as usual. The crude product obtained is chromatographed on silica gel (Merck 0.05-0.2 mm) and eluted with a 10: 1 mixture of benzene and ethyl acetate. After evaporation of the eluate and recrystallization from acetone-petroleum ether, 2-oximino-17-ethylenedioxy-19-triphenylmethoxy-5a, 10a-androstane from F.
2100. [a] D = -160 (c = 0.42 in chloroform).
1460 mg of this compound are dissolved in 8 ml of dioxane, and 1 ml of thionyl chloride is added at 50%. The mixture is left to stand for 2 hours at 200, it is then poured into an ice-cold, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, taken up in methylene chloride and the extract is evaporated after drying over sodium sulfate. It is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate. After two crystallizations from acetone-petroleum ether, 2-oxo-3-aza-17-ethylenedioxy-19-triphenylmethoxy-5a, 10a-A-homo-androstane with a melting point of 267-2690 is obtained. [a] D = + 2 "(c = 0.46 in chloroform).
275 mg of this compound are boiled for 20 hours with 0.6 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of dioxane, water is then added dropwise while cooling with ice, the inorganic constituents which have separated out are filtered off, washed with methylene chloride and the filtrate is evaporated to dryness. The mixture he obtained is acetylated and chromatographed in the usual way. This gives N-acetyl-3-aza-1 7-ethylenedioxy-19-triphenylmethoxy-5a, 10a-A-homo-androstane from F.
2020 [n = + 180 (c = 0.45 in chloroform) and N-acetyl 3-aza-17-ethylenedioxy-19-acetoxy-A-homo-5a, 10a-androstane from F. 132-1340. [aJ = + 520 (c = 0.16 in chloroform).
The N-acetyl-3-aza-17-affiylenedioxy-19-acetoxy-5a, 10a-androstane can be converted to N-acetyl-3-nza-17-oxo-19-acetoxy-5a, as described in Example 1, with acetic acid, Saponify 10a-A-homo-androstane, which, after crystallization from acetone, melts petroleum ether at 171-1720. [a] D = + 1350 (c = 0.41 in chloroform).
90 mg of N-acetyl-3-aza-17-oxo-19-acetoxy-5a, 10a-A-homoandrostane are saponified in 10 ml of saturated methanolic potassium carbonate solution overnight at room temperature.
Customary work-up and chromatography on silica gel in ethyl acetate-methanol 9: 1 yields the amorphous N-acetyl-3 aza-19-hydroxy-A-homo-5a, 10a-androstane, which in the IR spectrum has bands at 3580, 1730 and 1625 cm -l has.
That in this. Example used starting material can be z. B. obtained as follows:
500 mg 2a-hydroxy-17ss-acetoxy, s-androsten are in 75 ml of ethanol in the presence of 100 mg of 5 percent. Pd / C catalyst exhaustively hydrogenated. The catalyst is filtered off, evaporated in vacuo, the crude product is taken up in methylene chloride and filtered through aluminum oxide (neutral, activity III) and chromatographed on silica gel. This gives the oily 2a-hydroxy-17ss-acetoxy-5a, 10a-androstane, which shows bands at 3600, 1725 and 1255 cm −1 in the IR spectrum.
500 mg of this compound are reacted in a manner analogous to the method described in Example 1 with lead tetraacetate and iodine in cyclohexane, worked up and chromatographed on silica gel (Merck, 0.05-0.2 ml). After recrystallization of the eluate from acetone-petroleum ether, 2a, 19-oxido-17ss-acetoxy-19-oxo-5a, 10a-androstane of F. 174-1750 [2] n = +370 (c = 0.40 in chloroform).
Analogously to the procedure given in Example 1, this compound is converted into 2a, 19-oxido-17ss-hydroxy-l 9-oxo-5a 10a-androstane with a melting point of 162-1630 [a] D = + 470 (c = 0.46 saponified in chloroform), then oxidized to 2a, 19-oxido-17,19-dioxo 5a, 10a-androstane from F. 2010 [al = +1310 (c = 0.45 in chloroform), then to 2a, 19- Oxido-17-ethylenedioxy-19-oxo-5a, 10a-androstane from F. 229-2300 [alD = + 190 (c = 0.48 in chloroform), converted with lithium aluminum hydride to 2a, 19-dihydroxy- 17- ethylenedioxy-5a, 10a-androstane from F.
= 194-1960 [alD = - 140 (c = 0.56 in chloroform) reduced, this reacted with triphenylchloromethyl to give 2a-hydroxy-17-ethylenedioxy-19-triphenylmethoxy-5a, 10a-androstane and then to 2-oxo -17-Ethylendioxy-19-triphenylmethoxy-5a, 10a-androstane of F. 2240 [ajn = - 140 (c = 0.50 in chloroform) oxidized.