DE1005511B - Process for the production of 11, 14-dioxysteroids of the Ergostan range - Google Patents
Process for the production of 11, 14-dioxysteroids of the Ergostan rangeInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 11,14-Dioxysteroiden der Ergostanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11, 14-Dioxysteroiden der Ergostanreihe durch selektive Reduktion der entsprechenden 11, 14-Steroidperoxyde. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von therapeutisch verwendbaren Steroiden.Process for the preparation of 11,14-dioxysteroids of the Ergostan range The invention relates to a process for the preparation of 11, 14-dioxysteroids Ergostane series through selective reduction of the corresponding 11, 14 steroid peroxides. The compounds which can be prepared by the process according to the invention are valuable Intermediates for the synthesis of therapeutically useful steroids.
Es ist bekannt, Ring-A- und Ring-B-Steroidendoperoxyde zu den entsprechenden Diolen unter Erhaltung oder Absättigung gleichzeitig noch im Molekül vorhandener Doppelbindungen mit naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff zu reduzieren (vgl. z. B. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 472, 1929, S. 195 ff., besonders S. 195, letzter Absatz, in Verbindung mit S. 196, Abs. 1, sowie Fieser & Fieser, Natural Products Related to Phenanthrene, 1949, S.253, Formelbilder XX -#- XXI). Des weiteren ist bekannt, daß sich auch das Ascaridol mit Palladiumkatalysatoren zu dem entsprechenden 1, 4-Diol hydrieren läßt, wie aus Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 64, 1931, S. 878 ff., besonders S. 879, letzter Absatz, in Verbindung mit S. 880, Zeile 1 bis 3, und Formelbild IX auf S. 879, hervorgeht.It is known to give ring A and ring B steroid endoperoxides to the corresponding Diols are simultaneously still present in the molecule with preservation or saturation To reduce double bonds with nascent or catalytically excited hydrogen (see e.g. Liebig's Annalen der Chemie, Vol. 472, 1929, pp. 195 ff., especially pp. 195, last paragraph, in conjunction with p. 196, paragraph 1, and Fieser & Fieser, Natural Products Related to Phenanthrene, 1949, page 253, formula pictures XX - # - XXI). It is also known that ascaridol also reacts with palladium catalysts can be hydrogenated to the corresponding 1,4-diol, as described in Ber. German chem. Ges., Vol. 64, 1931, pp. 878 ff., Especially p. 879, last paragraph, in conjunction with p. 880, lines 1 to 3, and formula picture IX on p. 879.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren jedoch, in welchem ein Ring-C-Steroidendoperoxyd katalytisch zu einer entsprechenden 11, 14-Dioxyverbindung hydriert wird, ist das Resultat deshalb überraschend, weil man auf Grund der bekannten Verfahren hätte erwarten müssen, daß in den Ergosterinderivaten eine Absättigung der in der 8-Stellung vorhandenen Doppelbindung wahrscheinlich und der in der 22-Stellung vorhandenen Doppelbindung bestimmt erfolgen würde. Die besondere Wirkung des erfindungsgemäßen Verfahrens war demnach überraschend und nicht vorauszusehen.In the method of the invention, however, in which a ring C steroid endoperoxide Is catalytically hydrogenated to a corresponding 11, 14-dioxy compound, that is Result therefore surprising, because one would have based on the known method must expect that in the ergosterine derivatives a saturation of those in the 8-position existing double bond and the one present in the 22-position Double bond would definitely occur. The special effect of the invention The procedure was therefore surprising and unforeseeable.
Die Einführung von sauerstoffhaltigen Substituenten in gewisse Stellungen des Steroidkerns, besonders in die 11-Stellung, ist dür die Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroiden von Bedeutung.The introduction of oxygen-containing substituents in certain positions of the steroid nucleus, especially in the 11-position, is therapeutic for the production of effective steroids matter.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 11, 14-Steroidperoxyde werden nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung P 7535 IV b/12 o hergestellt. Es wurde nun gefunden, daß man diese 11, 14-Steroidperoxyde durch selektive Reduktion in Gegenwart eines Raneynickelkatalysators oder eines »vergifteten« oder entaktivierten Palladiumkatalysators in entsprechende Steroide, die in 11- und 14-Stellung je eine Hydroxylgruppe enthalten, überführen kann. Die für das erfindungsgemäße Verfahren angewendeten, vorstehend genannten Katalysatoren bewirken einen stark selektiven Verlauf der Reduktion, d. h., vorzugsweise wird die Peroxydverkettung unter Bildung einer 11- und einer 14-ständigen Oxygruppe aufgespalten, selbst wenn das Steroid im Kern Doppelbindungen enthält, die normalerweise sofort hydriert werden, wie vor allem im Fall der in 8(9)-Stellung ungesättigten 11, 14-Steroidperoxyde. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein in 8(9)-Stellung ungesättigtes 11, 14-Steroidperoxyd der Ergostanreihe (Formelbild I) mit Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart entweder von Raneynickel oder von üblichem »vergiftetem« Palladium zu einer entsprechenden neuen Verbindung (Formelbild II) hydriert.The 11, 14 steroid peroxides used for the process according to the invention are produced according to the process of German patent application P 7535 IV b / 12 o. It has now been found that these 11, 14-steroid peroxides can be obtained by selective reduction in the presence of a Raney nickel catalyst or a "poisoned" or deactivated one Palladium catalyst into corresponding steroids, each one in 11- and 14-position Containing hydroxyl group, can convert. The for the inventive method applied, the above-mentioned catalysts cause a highly selective Course of the reduction, d. i.e., preferably the peroxide linkage is formed split an 11- and a 14-position oxy group, even if the steroid contains double bonds in the core, which are normally hydrogenated immediately, as before especially in the case of the 11, 14-steroid peroxides which are unsaturated in the 8 (9) position. After a A preferred embodiment of the invention is one which is unsaturated in the 8 (9) position 11, 14-steroid peroxide of the ergostane series (formula I) with hydrogen in one organic solvent in the presence of either Raney nickel or the usual »Poisoned« palladium to a corresponding new compound (formula II) hydrogenated.
Verwendet man ein in 6(7), 8(9)-Stellung ungesättigtes Steroidperoxyd der Ergostanreihe als Ausgangsverbindung, so wird bei Verwendung von Raneynickel als Katalysator nicht nur die 11, 14-ständige Sauerstoffbrücke unter Bildung einer 11- und einer 14-ständigen Oxygruppe aufgespalten, sondern es wird auch die 6(7)-ständige Doppelbindung mit Wasserstoff gesättigt, ohne daß die 8(9)-ständige Doppelbindung dabei angegriffen wird. Sollen im Kern befindliche Doppelbindungen in einem mehrfach ungesättigten Steroid erhalten bleiben, so wird vergiftetes Palladium als Katalysator bevorzugt, jedoch bleibt sowohl bei der Verwendung von Nickel als auch von Palladium als Katalysator auch eine seitenkettenständige ebenso wie die vorstehend genannte 8(9)-ständige Doppelbindung erhalten. Dies ist besonders bedeutsam, wenn Verbindungen wie Ergosterin als Ausgangsstoffe verwendet werden.A steroid peroxide which is unsaturated in the 6 (7), 8 (9) position is used the ergostane series as the starting compound, then when using Raney nickel as a catalyst not only the 11, 14 oxygen bridge with the formation of a 11- and a 14-position oxy group split up, but it is also the 6 (7) position Double bond saturated with hydrogen without the 8 (9) double bond is attacked in the process. Should double bonds in the core be multiple in one If unsaturated steroid are retained, then poisoned palladium is used as a catalyst preferred, but remains with the use of both nickel and palladium as a catalyst also a side chain as well as the one mentioned above 8 (9) double bond obtained. This is especially significant when making connections how ergosterol can be used as starting materials.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen in 8(9)-Stellung ungesättigten 11, 14-Dioxysteroide der Ergostanreihe wird nachstehend an einem entsprechenden Peroxyd des Isodehydroergosterins, seiner Ester oder Äther erläutert. Die Art eines in 3- oder 17-Stellung befindlichen Substituenten ist völlig unbedeutend. Bei der erfindungsgemäßen Reduktion scheint keine merkliche Veränderung vor sich zu gehen, wenn diese Gruppen weitgehend verändert werden. Die Hydrierung des Ausgangsperoxyds zu der entsprechenden Dioxyverbindung kann, wie vorstehend bereits ausgeführt wurde, auf zwei Wegen durchgeführt werden, j e nachdem, ob die 6(7)-ständige Doppelbindung erhalten bleiben oder ein in 8(9)-Stellung einfach ungesättigtes Stetoid hergestellt werden soll, d. h., die Verbindung III der nachstehenden Formelbilder kann entweder zu Verbindung IV oder Verbindung V, in denen R in jedem Fall eine Hydroxylgruppe oder einen leicht in eine solche überführbaren Rest bedeutet, hydriert werden.The inventive method for producing the new in 8 (9) position unsaturated 11, 14-dioxysteroids of the ergostane series is described below on a corresponding Peroxide of isodehydroergosterol, its esters or ethers explained. The kind of one Substituents in the 3- or 17-position are completely insignificant. at the reduction according to the invention does not appear to be any noticeable change go when these groups are largely changed. The hydrogenation of the starting peroxide to the corresponding dioxy compound can, as has already been stated above, be carried out in two ways, depending on whether the 6 (7) double bond are retained or a steadoid which is monounsaturated in the 8 (9) position is produced should be, d. That is, the compound III of the formulas below can either to compound IV or compound V, in which R is in each case a hydroxyl group or means a residue easily convertible into such a radical, can be hydrogenated.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, im Kern doppelt ungesättigten Dioxysteroide können z. B. an der 17-ständigen Seitenkette oxydiert und diese zu einer 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Seitenkette reduziert werden.Those produced by the process according to the invention are essentially double unsaturated dioxysteroids can e.g. B. oxidized on the 17-position side chain and these are reduced to a side chain containing 3 carbon atoms.
Die Arbeitsbedingungen, unter denen das erfindungsgemäße Verfahren technisch durchgeführt wird, können weitgehend verändert werden. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Zimmertemperatur, das ist bei etwa 15 bis 25°, und einem Wasserstoffdruck von im wesentlichen 1 bis 6 Atmosphären durchgeführt. Die Hydrierung ist daher innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet. Sie geht gewöhnlich nach der Aufnahme der theoretisch erforderlichen Wasserstoffmenge auffallend langsam vor sich, z. B. nach der Aufnahme von annähernd 2 Mol, wenn die 11, 14-ständige Peroxydbrücke und die 6(7)-ständige Doppelbindung angegriffen werden, oder nach der Aufnahme von 1 Mol, wenn nur die 11, 14-Stellung hydriert wird. Organische Lösungsmittel, z. B. Äther, wie Dioxan, und niedere Alkohole oder Ester, wie Äthylacetat, können zur Durchführung der Reaktion verwendet werden. Das Steroidperoxyd wird darin gelöst, der Katalysator zugegeben und der Wasserstoff hindurchgeblasen. Die Reduktionsprodukte werden schließlich nach üblichen Verfahren, besonders durch Einengen der Lösung und nachfolgendes unmittelbares Auskristallisierenlassen oder durch Verreiben mit einem niedrigsiedenden Petroleum- , kohlenwasserstoff, z. B. Heran, abgetrennt.The working conditions under which the process according to the invention is carried out technically can be changed to a large extent. In general the reaction takes place at room temperature, that is at about 15 to 25 °, and a hydrogen pressure from essentially 1 to 6 atmospheres. The hydrogenation is therefore within Finished from 1 to 10 hours. She usually goes after taking the theoretically required amount of hydrogen noticeably slowly in front of you, z. B. after recording of approximately 2 moles if the 11, 14-position peroxide bridge and the 6 (7) -position Double bond attacked, or after ingestion of 1 mole, if only the 11, 14-position is hydrogenated. Organic solvents, e.g. B. ethers, such as dioxane, and lower alcohols or esters such as ethyl acetate can be used to carry out the reaction be used. The steroid peroxide is dissolved in it and the catalyst is added and the hydrogen blown through. The reduction products will eventually by conventional methods, especially by concentrating the solution and then immediately Allow to crystallize or by rubbing with a low-boiling petroleum , hydrocarbon, e.g. B. Heran, separated.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren angewandten Katalysatoren sind im Handel leicht erhältlich. »Vergiftetes« Palladium kann durch Entaktivierung von Palladium, z. B. mit Schwefel-Chinolin, oder Metallen, wie Blei, hergestellt werden. Raneynickel kann durch Behandlung von Aluminium-Nickel-Legierungen mit Lauge hergestellt werden. Die günstigste Katalysatormenge ist durch den Fachmann leicht bestimmbar. Man verwendet zweckmäßig Mengen, die zwischen 5 °/o des verwendeten Steroidgewichtes und etwa dem fünffachen Gewicht der Verbindung liegen.The catalysts used for the process of the invention are Easily available in stores. "Poisoned" palladium can be removed by deactivating Palladium, e.g. B. with sulfur quinoline, or metals such as lead. Raney nickel can be made by treating aluminum-nickel alloys with lye will. The person skilled in the art can easily determine the most favorable amount of catalyst. It is expedient to use amounts which are between 5% of the steroid weight used and about five times the weight of the connection.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the process according to the invention.
Beispiel 1 6, 8 (9), 22-Ergostatrien-3ß, 11,14-triol-3-acetat Palladium auf einem Calciumcarbonatträger wurde mit Blei entaktiviert (5 °/o Pd - 4 °/o Pb) und mit Wasserstoff gesättigt. Eine Lösung aus 0,472 g (0,001 Mol) Isodehydroergosterylacetatperoxyd (Schmelzpunkt 157 bis 158°) in 30 ccm Äthylacetat wurde über 0,2 g dieses Katalysators bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von 1 at hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 2 Stunden, nachdem 25,2 ccm Wasserstoff (1021)/, eines Mols) aufgenommen worden waren, plötzlich beendet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und ergab nach dem Eindampfen zur Trockne 0,435 g (920/,) fast reines Glykol mit einem Schmelzpunkt von 140,6 bis 157,2°. Durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60°) wurde das 6, 8 (9), 22-Ergostatrien-3ß, 11, 14-triol-3-acetat in langen zarten Nadeln vom Schmelzpunkt 158,6 bis 162,2° erhalten. Ein Analysenmuster, aus Methanol umkristallisiert, schmolz bei 157,4 bis 160°. Analyse für C3o H46 04 Berechnet ... C 76,65, H 9,86, 013,58; gefunden ..... C 76,82, H 9,75, 013,89 (direkter Sauerstoff). Das ultraviolette Absorptionsspektrum des Hydrierungsproduktes zeigte ein Maximum bei 272 m#t = 3340, log E = 3,52. Eine Peroxydbestimmung nach dem Verfahren von Bergmann und Skau, Journ. Org. Chem., Bd. 3, 1938, S. 166, zeigt die Abwesenheit von peroxydischem Sauerstoff und bewies so die vollständige Aufspaltung der 11, 14-ständigen Sauerstoffbrücke unter Bildung von Hydroxylgruppen. . Beispiel 2 8 (9), 22-Ergostadien-3ß, 11, 14-triol-3-acetat Eine Lösung aus 0,234 g (0,0005 Mol) Isodehydroergosterylacetatperoxyd (Schmelzpunkt 152 bis 153,6°) in 12 ccm wasserfreiem peroxydfreiem Dioxan wurde über 0,750 g Raneynickel bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach etwa 3 Stunden betrug die Wasserstoffaufnahme 24,5 ccm (1110/, von 2 Mol), und die Absorption hatte im wesentlichen aufgehört. Nach dem Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wurde ein roher, leicht öliger, weißer fester Stoff, der beim Verreiben mit Petroläther 0,091 g (38,9 °/o) eines bröckeligen weißen festen Stoffes vom Schmelzpunkt 144,4 bis 150,6° ergab, erhalten.Example 1 6, 8 (9), 22-ergostatriene-3β, 11,14-triol-3-acetate Palladium on a calcium carbonate carrier was deactivated with lead (5% Pd - 4% Pb) and saturated with hydrogen. A solution of 0.472 g (0.001 mol) of isodehydroergosterylacetatperoxide (melting point 157 to 158 °) in 30 ccm of ethyl acetate was hydrogenated over 0.2 g of this catalyst at room temperature and at a pressure of 1 atm. The uptake of hydrogen suddenly ended after 2 hours after 25.2 cc of hydrogen (1021) /, one mole) had been taken up. The reaction mixture was filtered and after evaporation to dryness gave 0.435 g (920/1) of almost pure glycol with a melting point of 140.6 to 157.2 °. By recrystallization from ether-petroleum ether (boiling point 30 to 60 °) the 6, 8 (9), 22-ergostatriene-3ß, 11, 14-triol-3-acetate in long, delicate needles with a melting point of 158.6 to 162.2 ° received. An analysis sample, recrystallized from methanol, melted at 157.4 to 160 °. Analysis for C3o H46 04 Calculated ... C 76.65, H 9.86, 013.58; Found ..... C 76.82, H 9.75.013.89 (direct oxygen). The ultraviolet absorption spectrum of the hydrogenation product showed a maximum at 272 m # t = 3340, log E = 3.52. A peroxide determination according to the method of Bergmann and Skau, Journ. Org. Chem., Vol. 3, 1938, p. 166, shows the absence of peroxidic oxygen and thus proved the complete splitting of the 11, 14 oxygen bridge with the formation of hydroxyl groups. . Example 2 8 (9), 22-ergostadiene-3β, 11, 14-triol-3-acetate A solution of 0.234 g (0.0005 mol) of isodehydroergosterylacetate peroxide (melting point 152 to 153.6 °) in 12 cc of anhydrous peroxide-free dioxane was obtained hydrogenated over 0.750 g of Raney nickel at room temperature and atmospheric pressure. After about 3 hours the hydrogen uptake was 24.5 cc (1110 /, 2 moles), and the absorption had essentially stopped. After filtration and evaporation in vacuo, a crude, slightly oily, white solid which, when triturated with petroleum ether, gave 0.091 g (38.9%) of a crumbly white solid with a melting point of 144.4 to 150.6 °, obtain.
Eine spektografische Analyse dieses Produktes zeigte, daß das in 8 (9)-Stellung ungesättigte, in 11- und 14-Stellung durch 2 Oxygruppen substituierte Derivat des Isoergosterins vorlag. Das ultraviolette Absorptionsspektrum zeigte die Gegenwart eines geringeren Anteils an Dienen; Maximum bei 248 m#t = 1730, log E = 3,24. Eine Bestimmung des aktiven Wasserstoffes nach einer abgeänderten Form des Verfahrens von Zerewitinoff (vgl. Fieser und Fieser, Lehrbuch der organischen Chemie, 1954, S.218) zeigt die Gegenwart von zwei Hydroxylfunktionen an.A spectographic analysis of this product showed that the product described in FIG (9) -position unsaturated, substituted in 11- and 14-position by 2 oxy groups Isoergosterol derivative was present. The ultraviolet absorption spectrum showed the presence of a lesser proportion of service; Maximum at 248 m # t = 1730, log E = 3.24. A determination of the active hydrogen according to a modified form of the Zerewitinoff method (cf. Fieser and Fieser, textbook of organic Chemie, 1954, p.218) indicates the presence of two hydroxyl functions.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
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| US1005511XA | 1951-09-24 | 1951-09-24 |
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| DEP8409A Pending DE1005511B (en) | 1951-09-24 | 1952-09-23 | Process for the production of 11, 14-dioxysteroids of the Ergostan range |
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1952
- 1952-09-23 DE DEP8409A patent/DE1005511B/en active Pending
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