DE10051609A1 - Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen - Google Patents
Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von TumorzellenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Progesteronrezeptor-Inhibitoren zur Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Progesteronrezeptor-Inhibitoren
zur Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen.
Estradiol und Progesteron sind an der Entwicklung von Brustkrebs beteiligt.
Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigt jedoch nur etwa 1/3 der Tumore eine
Steroidhormonabhängigkeit. Man nimmt an, dass bei der Mehrzahl
steroidhormonresistenter Tumoren die Proliferationskontrolle von
lokalwirkenden autokrinen oder parakrinen peptidischen Wachstumsfaktoren
übernommen wird. Dabei resultieren invasive Tumoren mit äußerst
schlechter Prognose, die Wachstumsfaktor-Rezeptor positiv und Steroid
hormon resistent sind (Elledge et al, Semin. Onkol. 19 (1992), 244-253).
Wachstumsfaktoren regulieren das Zellwachstum durch Aktivierung
intrazellulärer Signaltransduktionswege nach Bindung an hochaffine
Tyrosinkinase-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Neuere Erkenntnisse lassen
vermuten, dass Mammakarzinomzellen durch Progestine für die mitogene
Wirkung von EGF sensibilisiert werden können (Groshong et al, Mol.
Endocrinol. 11 (1997), 1593-1607). So konnte beispielsweise Progesteron
in der humanen Mammakarzinomzelllinie T47D den Eintritt von Zellen in die
S-Phase begleitet von einem transienten Anstieg der Aktivität von Cyclin 1D
und der cyclinabhängigen Kinase 4 induzieren. Die Wachstumsstimulation
ist jedoch auf einen einzigen Zyklus beschränkt und von einem
Wachstumsarrest am G1/S-Übergang des zweiten Zyklus gefolgt (Groshong
et al. (1997), supra; Musgrove et al, Mol. Cell. Biol. 13 (1993), 3577-3587).
In ihrem durch Progesteron arretierten Zustand werden die Zellen für
die proliferative Wirkung von EGF sensitiv. Weiterhin wurde gezeigt, dass
Progesteron die Wirkung von EGF auf T47D Zellen durch Hochregulation
von EGFR, Erb2 und Erb3 verstärkt und die Tyrosinphosphorylierung von
Signalmolekülen erhöht (Lange et al, J. Biol. Chem. 273 (1998), 31308-31316;
Richer et al. J. Biol. Chem. 273 (1998), 31317-31326). Im
Gegensatz dazu konnte eine Hemmung der Wirkung von EGF auf
Tumorzellen durch Beeinflussung des Progesteronrezeptors bisher nicht
gezeigt werden.
Im Rahmen der zur vorliegenden Erfindung führenden Versuche wurde nun
überraschenderweise festgestellt, dass Inhibitoren des
Progesteronrezeptors, z. B. 17α-Fluoralkylsteroide die Bindung von
Wachstumsfaktoren wie EGF an Tumorzellen zumindest teilweise verhindern
können, insbesondere an Tumorzellen, die eine hohe oder/und konstitutive
Expression des Progesteronrezeptors aufweisen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung eines
Inhibitors des Progesteronrezeptors zur Herstellung eines Mittels für die
Hemmung der Bindung von Wachstumsfaktoren an Tumorzellen und
insbesondere zur Hemmung einer durch Wachstumfaktoren bewirkten
Proliferation von Tumorzellen bzw. Tumoren. Ein Inhibitor des
Progesteronrezeptors im Sinne der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise
eine Substanz, welche kompetitiv die Bindung von Progesteron an seinen
Rezeptor hemmt. Der Inhibitor des Progesteronrezeptors wird dabei
vorzugweise ausgewählt aus 17α-Fluoralkylsteroiden, wie sie z. B. in
WO 98/34947 offenbart sind. Diese 17α-Fluoralkylsteroide weisen die
allgemeine Formel I auf:
worin
R1 für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 für einen Rest der Formel CnFmHo, wobei n = 2, 3, 4, 5 oder 6, m < 1 und m + o = 2n + 1,
R3 für eine freie, veretherte oder veresterte Hydroxygruppe,
R4 und R5 je für ein Wasserstoffatom, gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine Methylengruppe,
St für ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformel A, B oder C
R1 für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 für einen Rest der Formel CnFmHo, wobei n = 2, 3, 4, 5 oder 6, m < 1 und m + o = 2n + 1,
R3 für eine freie, veretherte oder veresterte Hydroxygruppe,
R4 und R5 je für ein Wasserstoffatom, gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine Methylengruppe,
St für ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformel A, B oder C
stehen,
worin
R6 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C1-C4- oder verzweigte C3-C4- Alkylgruppe oder ein Halogenatom,
R7 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C1-C4- oder eine verzweigte C3- C4-Alkylgruppe, oder,
wenn St für ein steroidales ABC-Ringsystem A oder B steht, außerdem R6 und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung,
X ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyminogruppierung =N~OH oder zwei Wasserstoffatome,
R8 einen Rest Y oder einen ggf. mehrfach mit einer Gruppe Y substituierten Arylrest, wobei Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-Alkoxy-, C1-C10-Alkanoyloxy-, Benzoyloxy-C1-C10-Alkanoyl-, C1-C10-Hydroxyalkyl- oder Benzoylgruppe ist
und R9a und R9b gleich oder verschieden sind und wie R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten,
sowie für die Reste -NR9aR9b auch deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren und für die Reste -CO2R9 mit R9 in der Bedeutung von Wasserstoff auch deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen.
worin
R6 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C1-C4- oder verzweigte C3-C4- Alkylgruppe oder ein Halogenatom,
R7 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C1-C4- oder eine verzweigte C3- C4-Alkylgruppe, oder,
wenn St für ein steroidales ABC-Ringsystem A oder B steht, außerdem R6 und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung,
X ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyminogruppierung =N~OH oder zwei Wasserstoffatome,
R8 einen Rest Y oder einen ggf. mehrfach mit einer Gruppe Y substituierten Arylrest, wobei Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-Alkoxy-, C1-C10-Alkanoyloxy-, Benzoyloxy-C1-C10-Alkanoyl-, C1-C10-Hydroxyalkyl- oder Benzoylgruppe ist
und R9a und R9b gleich oder verschieden sind und wie R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten,
sowie für die Reste -NR9aR9b auch deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren und für die Reste -CO2R9 mit R9 in der Bedeutung von Wasserstoff auch deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen.
Ein besonders bevorzugtes Beispiel für derartige Inhibitoren des
Progesteronrezeptors ist die Verbindung 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-
17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-estra-4,9-dien-3-on (im Folgenden
Verbindung A). Darüber hinaus sind jedoch auch andere Antiprogestine
geeignet, beispielsweise Onapriston(11β-[p-(Dimethylamino)phenyl]-17α-
hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13α-estra-4,9-dien-3-on).
Die Wirkung der Progesteronrezeptor-Inhibitoren wird insbesondere bei
Tumorzellen gefunden, die eine hohe oder/und konstitutive
Progesteronrezeptor-Expression aufweisen, beispielsweise der
Progesteronrezeptor-positiven Mammakarzinomzelllinie T47D (Sartorius et
al., Cancer Res. 54 (1994), 3668-3877).
Die Progesteronrezeptor-Inhibitoren hemmen die durch Progesteron
induzierte Erhöhung der Expression von Wachstumsfaktoren, insbesondere
von solchen Faktoren, die an Wachstumsfaktoren der EGF-Rezeptorfamilie
wie etwa den EGF Rezeptor binden. Besonders bevorzugt hemmen die
Inhibitoren die Bindung von EGF an humane Mammakarzinomzellen.
Gemäß vorliegender Erfindung können daher die Progesteronrezeptor-
Inhibitoren für die Tumortherapie bei Säugern und vorzugsweise beim
Menschen eingesetzt werden, und zwar insbesondere um die Progression
eines Tumors, insbesondere eines Mammakarzinoms von steroidabhängigem
Wachstum zu wachstumsfaktorabhängigem Wachstum zu blockieren. Auf
diese Weise kann eine wirksame Behandlung des Tumors im Stadium des
steroidabhängigen Wachstums, z. B. durch Antiestrogene erfolgen, ohne
dass der Tumor zum Stadium des wachstumsfaktorabhängigen Wachstums,
verbunden mit einer erheblichen Verschlechterung der Prognose für den
Patienten, fortschreiten kann. Auch im Stadium des
wachstumsfaktorabhängigen Wachstums kann das Verabreichen der
Progesteronrezeptor-Inhibitoren eine Verlangsamung des Tumorwachstums
bewirken.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können nicht-steroidale
Antiestrogene wie z. B. Tamofixen und Nafoxidin als auch Raloxifen und
EM800 verwendet werden. Die beiden letztgenannten sind Vertreter der so
genannten SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators); auch andere
Verbindungen mit dem Wirkprofil der SERMs sind erfindungsgemäß
verwendbar, z. B. die in der PCT/EP 99/05093 genannten Verbindungen und
von diesen wiederum insbesondere die Verbindung 5-(4-{5-[(RS)-4,4,5,5,5-
Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-
benzocyclohepten-2-ol.
Beispiele für steroidale Antiestrogene umfassen jene, die in EP 0 348 341 A,
insbesondere Faslodex, und jene, die in WO 98/07740 offenbart sind,
insbesondere 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-
pentafluorpentylthio-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)trien-3,17ß-diol,
oder jene, die in WO 99/33855 beschrieben sind, insbesondere 11β-Fluor-
7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-
1,3,5(10)trien-3,17β-diol oder pharmazeutisch verträgliche Derivate oder
Analoge davon. Aromataseinhibitoren mit einem antiestrogenen Effekt, wie
beispielsweise diejenigen, die aus den Seiten 7-8 der EP 0 495 825 B1
hervorgehen, können gleichfalls als Antiestrogene verwendet werden.
Die Verabreichung der Progesteronrezeptor-Inhibitoren kann nach üblichen
Methoden beispielsweise lokal, topisch, subkutan, enteral oder parenteral
erfolgen. Für die enterale Applikation kommen insbesondere Tabletten,
Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Betracht, die in
üblicher Weise mit den in der Gallenik bekannten Zusätzen und
Trägersubstanzen hergestellt werden können. Für die lokale oder topische
Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen oder transdermale
Systeme wie Hautpflaster in Betracht. Die subkutane Applikation kann durch
Injektion mit einer öligen Lösung erfolgen.
Eine Dosiseinheit kann beispielsweise 0,1 bis 100 mg aktiver
Verbindung(en) (= Inhibitor(en) des Progesteronrezeptors) enthalten. Für die
Gabe beim Menschen beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung(en)
ungefähr 0,1 bis 400 mg, vorzugsweise ungefähr 10-100 mg und
insbesondere ungefähr 50 mg.
Weiterhin soll die Erfindung durch die nachfolgenden Beispiele und Figuren
erläutert werden. Es zeigen:
Fig. 1 Die antiproliferative Wirksamkeit von Testsubstanzen auf die
Mammakarzinomzelllinie T47D.
Fig. 2 Die Proteinmengen des Progesteronrezeptors (PR) und des
Estrogenrezeptors (ER) in der Mammakarzinomzelllinie T47D.
Fig. 3 Die transkriptionelle Aktivität des Progesteronrezeptors in
T47D Zellen.
Fig. 4 Eine Scatchard-Analyse der Bindung von EGF an T47D Zellen
in Abhängigkeit von der Anwesenheit von Testsubstanzen.
Fig. 5 Die Abhängigkeit der Bindung von EGF an T47D Zellen von der
Anwesenheit von Testsubstanzen.
125I-EGF(100 mCi/mmol) wurde von Amersham Buchler bezogen. Verbindung
A, Hydroxytamoxifen(4-OH-Tam), ZM182780 und Estradiol wurden im
Institut für Arzneimittelchemie der Schering AG nach bekannten Methoden
synthetisiert.
Es wurde die humane Estrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-
positive Mammakarzinomzelllinie T47D (Freake et al., BBRC 101 (1981),
1131-1138) verwendet.
Die Tumorzellen wurden bei 5000 Zellen/Well in 96-Well-Platten für 6 Tage
in RPMI Medium plus 10% Rinderserum, 200 nM Insulin und 0,1 nM
Estradiol in Anwesenheit der jeweils angegebenen Verbindungen kultiviert
und das Wachstum durch Anfärbung mit Kristallviolett bestimmt.
Die Bestimmung der PR und ER Mengen erfolgt in Zelllysaten unter
Verwendung von Steroid-Bindeassays mit radioaktiv markiertem Progesteron
bzw. Estradiol nach der bei Führmann et al. (Contraception 54 (1996), 243-251)
beschriebenen Methode.
R5020-vorbehandelte T47D Zellen wurden für 2 h mit 125I-EGF bei 4°C
inkubiert. Die unspezifische Bindung war immer weniger als 10% der
Gesamtbindung.
T47D Zellen wurden transient mit MTV-LUC (Cato et al., EMBO J., 9:
2237-40) transfiziert und in Abwesenheit bzw. Gegenwart von 1 nM R5020
kultiviert. Zum Test auf einen PR-vermittelten Antagonismus wurden die
transient transfizierten T47D Zellen mit R5020 und zusätzlich mit
zunehmenden Konzentrationen an Verbindung A oder RU486 behandelt.
Nach 24 h wurde ein Luziferasetest durchgeführt.
Fig. 1 zeigt die antiproliferative Wirksamkeit verschiedener
Testsubstanzen. T47D Zellen wurden in Gegenwart (obere Schraffierung)
oder Abwesenheit (untere Schraffierung) von 0,1 nM E2 plus zunehmende
Konzentrationen von Verbindung A (▲), Onapriston (∎), ZK191703 (⚫) oder
4-OH-Tam (⬩) kultiviert. Bei T47D Zellen zeigt Verbindung A selbst in
extrem geringen Konzentrationen eine signifikante antiproliferative Wirkung.
Fig. 2 zeigt die PR- und ER-Proteinmengen in T47D Zellen.
Fig. 3 zeigt die transkriptionelle Aktivität von PR in T47D Zellen, wobei die
jeweiligen Zellen transient mit MTV-LUC transfiziert und in Abwesenheit
(Co) oder Gegenwart von 1 nM R5020 kultiviert wurden (a). Zum Test auf
einem PR-vermittelten Antagonismus wurden die transient transfizierten
T47D Zellen mit 0,1 nM R5020 und zunehmenden Konzentrationen an
Verbindung A oder RU468 behandelt (b).
In Fig. 4 ist eine Scatchard-Analyse der 125I-EGF Bindung an T47D Zellen
gezeigt. Die Zellen wurden für 48 h in Gegenwart von 20 nM R5020 mit
oder ohne 20 nM Verbindung A kultiviert und dann gewaschen.
Anschließend wurde die EGF-Bindung über einen Konzentrationsbereich von
0,25 bis 150 ng/ml EGF durch Inkubation für 2 h bei 4°C bestimmt. Die
Insertionen zeigen die Menge an gebundenem Liganden gegenüber dem
Logarithmus der freien Ligandenkonzentration. Es ist zu erkennten, dass die
durch R5020 verursachte Erhöhung der EGF-Bindung (mittleres Bild)
gegenüber der Kontrolle (oberes Bild) bei Zugabe von Verbindung A (unteres
Bild) blockiert werden konnte.
In Fig. 5 ist die Bindung von 125I-EGF an intakte T47D Zellen gezeigt. Die
Zellen wurden hierzu für 48 h mit 2 bzw. 20 nM R5020 plus Verbindung A
oder Onapriston oder Verbindung A alleine behandelt. Auch hier ist zu
erkennen, dass Verbindung A die durch R5020 hervorgerufene Erhöhung
der EGF-Bindung an T47D Zellen blockiert. Ein ähnlicher - wenn auch
erheblich schwächerer - Effekt wird auch für Onapriston gefunden.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass das Estradiol-stimulierte
Wachstum von T47D Zellen mit hohem und konstitutivem PR-Gehalt
wirksam durch Verbindung A blockiert wurde.
Durch Transaktivierungsassays konnte gezeigt werden, dass der PR in den
T47D Zellen transkriptionell aktiv war und durch Verbindung A blockiert
werden konnte.
Eine Stimulierung der T47D Zellen mit R5020 führte zu einer 2- bis 3-fach
erhöhten EGF-Rezeptorexpression, die durch Verbindung A blockiert wurde.
Gleichzeitig war die Bindung von EGF an die Zellen 2- bis 3-fach erhöht und
konnte durch Verbindung A und weniger effizient durch Onapriston
verhindert werden. Die erhöhte EGF-Bindung an R5020 behandelte Zellen
könnte durch eine erhöhte EGF-Rezeptor-Expression oder erhöhte
Heterodimerbildung zwischen EGF-Rezeptor und erbB2 hervorgerufen sein.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen die Wechselwirkungen zwischen PR-
und Wachstumsfaktor-Signalsystemen in humanen Mammakarzinomzellen.
Durch Einsatz von Antiprogestinen kann die Progression von Tumorzellen
vom steroidabhängigen Wachstum zum wachstumsfaktorabhängigen
Wachstum gehemmt bzw. verhindert werden.
Claims (10)
1. Verwendung eines Inhibitors des Progesteronrezeptors zur
Herstellung eines Mittels für die Hemmung der Bindung von
Wachstumsfaktoren an Tumorzellen oder/und an einen Tumor.
2. Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass eine durch Wachstumsfaktoren bewirkte Proliferation der
Tumorzellen oder/und des Tumors gehemmt wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Inhibitor des Progesteronrezeptors ausgewählt wird aus 17α-
Fluoralkylsteroiden der allgemeinen Formel I
worin
R1 für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 für einen Rest der Formel CnFmHo, wobei n 2, 3, 4, 5 oder 6, m < 1 und m + o = 2n + 1 ist,
R3 für eine freie, veretherte oder veresterte Hydroxygruppe,
R4 und R5 je für ein Wasserstoffatom, gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine Methylengruppe,
St für ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformel A, B oder C stehen,
worin
R6 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C1-C4- oder verzweigte C3- C4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom,
R7 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C1-C4- oder eine verzweigte C3-C4-Alkylgruppe, oder,
wenn St für ein steroidales ABC-Ringsystem A oder B steht, außerdem R6 und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung,
X ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyminogruppierung =N~OH oder zwei Wasserstoffatome,
R8 einen Rest Y oder einen ggf. mehrfach mit einer Gruppe Y substituierten Arylrest, wobei Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-Alkoxy-, C1-C10-Alkanoyloxy-, Benzoyloxy-C1-C10-Alkanoyl-, C1- C10-Hydroxyalkyl- oder Benzoylgruppe ist
und R9a und R9b gleich oder verschieden sind und wie R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten,
sowie für die Reste-NR9aR9b auch deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren und für die Reste -CO2R9 mit R9 in der Bedeutung von Wasserstoff auch deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen.
worin
R1 für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 für einen Rest der Formel CnFmHo, wobei n 2, 3, 4, 5 oder 6, m < 1 und m + o = 2n + 1 ist,
R3 für eine freie, veretherte oder veresterte Hydroxygruppe,
R4 und R5 je für ein Wasserstoffatom, gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine Methylengruppe,
St für ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformel A, B oder C stehen,
worin
R6 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C1-C4- oder verzweigte C3- C4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom,
R7 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C1-C4- oder eine verzweigte C3-C4-Alkylgruppe, oder,
wenn St für ein steroidales ABC-Ringsystem A oder B steht, außerdem R6 und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung,
X ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyminogruppierung =N~OH oder zwei Wasserstoffatome,
R8 einen Rest Y oder einen ggf. mehrfach mit einer Gruppe Y substituierten Arylrest, wobei Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-Alkoxy-, C1-C10-Alkanoyloxy-, Benzoyloxy-C1-C10-Alkanoyl-, C1- C10-Hydroxyalkyl- oder Benzoylgruppe ist
und R9a und R9b gleich oder verschieden sind und wie R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten,
sowie für die Reste-NR9aR9b auch deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren und für die Reste -CO2R9 mit R9 in der Bedeutung von Wasserstoff auch deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen.
4. Verwendung nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Inhibitor des Progesteronrezeptors die Verbindung 11β-(4-
Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-
dien-3-on ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Tumorzellen eine hohe oder/und konstitutive
Progesteronrezeptor-Expression aufweisen.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Tumorzellen Mammakarzinomzellen sind.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Bindung von EGF oder/und anderen Faktoren, die an den
EGF-Rezeptor binden, an Tumorzellen gehemmt wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Bildung von Heterodimeren zwischen dem EGF-Rezeptor und
erbB2 gehemmt wird.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die
Tumortherapie.
10. Verwendung nach Anspruch 9, um die Progression eines Tumors von
steroidabhängigem Wachstum zu wachstumsfaktorabhängigem
Wachstum zu hemmen.
Priority Applications (39)
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| DE10051609A DE10051609A1 (de) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen |
| PE2001001024A PE20020472A1 (es) | 2000-10-18 | 2001-10-16 | Uso de un inhibidor del receptor de progesterona para inhibir la fijacion de factores de crecimiento en celulas tumorales |
| EEP200300156A EE200300156A (et) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Kasvajarakkude kasvufaktoritest sõltuvuse pärssimine |
| ES01987667T ES2272561T3 (es) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Inhibicion de dependencia de factores de crecimiento de la celulas tumorales. |
| YU30003A YU30003A (sh) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Inhibicija zavisnosti faktora rasta na ćelije tumora |
| TW090125690A TWI234458B (en) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Inhibition of the growth factor dependency of tumor cells |
| PT01987667T PT1414465E (pt) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Utilização de inibidores do receptor de progesterona para tratamento de cancro da mama resistente aos esteróides |
| KR10-2003-7005358A KR20030044006A (ko) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | 종양 세포의 성장 인자 의존성의 저해 |
| CA002423013A CA2423013A1 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Use of inhibitors of progesteron receptor for treating cancer |
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