DE60100994T2

DE60100994T2 - Transdermales therapeutisches System für die Erzielung hoher Plasmaspiegel von Rotigotin in der Therapie von Morbus Parkinson

Info

Publication number: DE60100994T2
Application number: DE60100994T
Authority: DE
Inventors: Dr. Thomas Lauterbach; Dietrich Wilhelm Schacht; Dr. Hans-Michael Wolff; Dr. Walter Müller
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG; Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH; LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2001-05-08
Filing date: 2001-05-08
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2021-05-09
Also published as: PT1471892E; EP1471892B1; EP1256339B1; ES2331787T3; JP5026656B2; ES2204780T3; WO2002089778A3; CN102172351B; ATE251901T1; HK1049444B; EP1471892A2; ATE444061T1; HK1049444A1; EP1256339A1; DE60233898D1; ZA200209982B; KR100974974B1; DK1256339T3; HU229350B1; DK1471892T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Behandlung oder Linderung von Symptomen der Parkinson-Krankheit und die Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS), um den Dopamin-Rezeptor-Agonisten Rotigotin in einer ausreichenden Menge und ausreichenden Rate zu liefern, um eine therapeutisch wirksame Behandlung oder Linderung der Symptome der Parkinson-Krankheit bereitzustellen.
Technischer Hintergrund
Von der Parkinson-Krankheit wird angenommen, dass sie primär durch die Degeneration der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra verursacht wird. Dies führt zu einem Verlust der tonischen Dopaminsekretion und der Dopamin betreffenden Modulation der neuronalen Aktivität im Nucleus caudatus und folglich zum Dopaminmangel in bestimmten Hirnbereichen. Das resultierende Ungleichgewicht der Neurotransmitter Acetylcholin und Dopamin führt letztlich zu den Krankheitssymptomen. Obgleich sie im allgemeinen als Motorikstörung betrachtet wird, wird die Parkinson-Krankheit jetzt als komplexere Störung angesehen, die sowohl motorische als auch nicht motorische Systeme betrifft. Diese schwächende Krankheit ist gekennzeichnet durch die klinischen Hauptmerkmale wie Tremor, Bradykinesie, Rigidität, Dyskinesie, Störungen beim Gang und Sprachstörungen. Bei einigen Patienten können diese Symptome von Demenz begleitet sein. Die Beteiligung des vegetativen Nervensystems kann autospastische Hypotonie, anfallartige Hitzewallungen, Probleme bei der Wärmeregulierung, Verstopfung und Verlust der Blasen- und Sphinkterkontrolle erzeugen. Psychologische Störungen, wie Motivationsverlust und Depression können außerdem die Parkinson-Krankheit begleiten.
Die Parkinson-Krankheit ist primär eine Krankheit des mittleren Alters und darüber hinaus und betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Die höchste Auftrittsrate der Parkinson-Krankheit ist in der Altersgruppe über 70 Jahren, wobei die Parkinson-Krankheit bei 1,5 bis 2,5% der Bevölkerung auftritt. Das durchschnittliche Ausbruchsalter liegt zwischen 58 und 62 Jahren, und die meisten Patienten entwickeln die Parkinson-Krankheit zwi schen dem Alter von 50 und 79. Allein in den Vereinigten Staaten gibt es 800.000 Menschen mit Parkinson-Krankheit.
Frühe motorische Defizite der Parkinson-Krankheit können durch einsetzende Degeneration der nigralen Dopamin-absondernden Zellen verfolgt werden. Diese neuronale Degeneration erzeugt einen Defekt im dopaminergen Weg, der die Substantia nigra mit dem Striatum verbindet. Mit Fortschreiten der Krankheit können sich refraktäre Motorik, autonome und mentale Abnormalitäten entwickeln, was bedeutet, dass eine progressive Degeneration der striatalen Rezeptormechanismen auftritt.
Die klinische Diagnose der Parkinson-Krankheit basiert auf dem Vorhandensein von charakteristischen physischen Zeichen. Es ist bekannt, dass die Krankheit allmählich auftritt, langsam fortschreitet und in ihrer klinischen Manifestierung unterschiedlich ist. Es gibt Beweise, die darauf schließen lassen, dass der striatale Dopamingehalt auf 20% unter dem Spiegel, der bei gleichaltrigen Kontrollen vor dem Auftreten von Symptomen gefunden wird, abfällt.
Es wurde der Versuch unternommen, die Parkinson-Krankheit mit u. a. L-Dopa (Levodopa), das immer noch als Gold-Standard der Therapie der Parkinson-Krankheit gilt, zu behandeln. Levodopa passiert als Dopaminvorläufer die Blut-Hirn-Schranke und wird anschließend im Gehirn in Dopamin umgewandelt. L-Dopa verbessert die Symptome der Parkinson-Krankheit, kann aber schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Das Medikament neigt darüber hinaus dazu, seine Wirksamkeit nach den ersten zwei bis drei Behandlungsjahren zu verlieren. Nach 5 bis 6 Jahren bleibt nur bei 25 bis 50% der Patienten eine Verbesserung.
Darüber hinaus ist ein Hauptnachteil der derzeit angewandten Therapien für die Parkinson-Krankheit die letztliche Manifestierung des "Fluktuationssyndroms", das zu "ganz oder gar nicht" Zuständen führt und dadurch gekennzeichnet, dass sich "an" Perioden der Mobilität mit Dyskinesien und "aus" Perioden mit Hypokinesien oder Akinesien abwechseln. Patienten, die unvorhersehbare oder unregelmäßige "an-aus" Phänomene bei oraler Anti-Parkinson-Therapie zeigen, reagieren vorhersehbar günstig auf die i. V. Verabreichung von L-Dopa und anderen Dopaminagonisten, was vermuten lässt, dass Fluktuationen in Plasmakonzentrationen des Medikaments für das "an-aus" Phänomen verantwortlich sind. Die Häufigkeit der "an-aus" Fluktuation wurde außerdem durch kontinuierliche Infusionen der Dopamin-Rezeptor-Agonisten Apomorphin und Lisurid verbessert. Dieser Verabreichungsweg ist jedoch lästig. Andere Verabreichungswege, die ein konstanteres Plasmaniveau liefern, wie topische Verabreichung, sind vorteilhaft und wurden daher in der Vergangenheit vorgeschlagen.
Wie oben erwähnt umfasst ein Behandlungsweg der Parkinson-Krankheit Dopamin-Rezeptor-Agonisten. Dopamin-Rezeptor-Agonisten (die manchmal auch als Dopamin-Agonisten bezeichnet werden) sind Substanzen, die obwohl sie sich von Dopamin strukturell unterscheiden, an unterschiedliche Dopamin-Rezeptor-Subtypen binden und eine Wirkung auslösen, die mit der von Dopamin vergleichbar ist. Aufgrund der geringeren Nebenwirkungen ist es von Vorteil, wenn die Substanzen selektiv an eine Subgruppe von Dopamin-Rezeptoren, d. h. an D2-Rezeptoren, binden.
Ein Dopamin-Rezeptor-Agonist, der zur Behandlung von Symptomen der Parkinson-Krankheit verwendet worden ist, ist Rotigotin. Er wurde am meisten in der Form seines Hydrochlorids verwendet. Rotigotin ist die internationale dem Markenschutz nicht zugängliche generische Bezeichnung, d. h. der International Non Proprietory Name (INN), der Verbindung (-)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]1-naphthalinol mit der nachfolgend gezeigten Struktur:
Bis heute wurden verschiedene transdermale therapeutische Systeme (TTS) zur Verabreichung von Rotigotin beschrieben. WO 94/07468 offenbart ein transdermales therapeutisches System, das Rotigotinhydrochlorid als aktive Substanz in einer Zweiphasen-Matrix enthält, die im wesentlichen aus einem hydrophoben Polymermaterial als kontinuierliche Phase und einer darin enthaltenen dispergierten hydrophilen Phase, die hauptsächlich das Medikament und hydratisiertes Siliziumdioxid enthält, gebildet ist. Das Siliziumdioxid verbessert die maximal mögliche Beladung des TTS mit dem hydrophilen Salz. Darüber hinaus enthält die Formulierung von WO 94/07468 gewöhnlich zusätzliche hydrophobe Lösungsmittel, permeationsfördernde Substanzen, Dispersionsmittel und insbesondere einen Emulgator, der zum Emulgieren der wässrigen Lösung des aktiven Bestandteils in der lipophilen Polymerphase benötigt wird. Ein unter Verwendung eines solches Systems hergestelltes TTS wurde bei gesunden Versuchspersonen und Parkinson-Patienten untersucht. Die durchschnittlichen Plasmaspiegel des Medikaments, die unter Verwendung dieses Systems erreicht wurde, betrugen ungefähr 0,15 ng/ml mit einem 20 cm² Pflaster, das 10 mg Rotigotin enthält. Dieser Spiegel muss als zu niedrig angesehen werden, um eine wirklich wirksame Behandlung oder Linderung der bei der Parkinson-Krankheit auftretenden Symptome zu erreichen.
Verschiedene weitere transdermale therapeutische Systeme wurden in WO 99/49852 beschrieben. Das in dieser Patentanmeldung verwendete TTS umfasst eine Verstärkungsschicht, die hinsichtlich der Bestandteile der Matrix inert ist, eine selbstklebende Matrixschicht, die eine wirksame Rotigotin- oder Rotigotinhydrochlorid-Menge enthält, und einen Schutzfilm, der vor der Verwendung zu entfernen ist. Das Matrixsystem setzt sich zusammen aus einem nicht wässrigen klebenden Polymersystem auf Basis von Acrylat oder Silikon mit einer Rotigotinlöslichkeit von mindestens 5% G/G. Diese Matrix ist im wesentlichen frei von anorganischen Silikatteilchen. In den Beispielen 1 und 2 und in der 1 von WO 99/49852 werden zwei transdermale therapeutische Systeme verglichen. Diese basieren auf Acrylat- bzw. Silikonhaftmitteln. 1 von WO 99/49852 zeigt, dass ein Silikonpflaster ungefähr die gleiche Menge des aktiven Bestandteils durch die Haut abgibt, wie ein Acrylatpflaster. Dies wurde durch die unabhängig von den eingesetzten Haftmitteltestsystemen fast identischen Flußraten des Medikaments in einem in vitro Modell belegt.
Es ist zu bemerken, dass der Medikamentengehalt von dem Silikonpflaster, das in WO 99/49852 verwendet wurde, niedriger war als der Medikamentengehalt von dem Acrylatpflaster. Dies reflektiert aber lediglich den Unterschied in der Löslichkeit des Medikaments in den jeweiligen polymeren Silikon- und Acrylathaftmitteln, die in den Beispielen 1 bzw. 2 verwendet wurden. Die in beiden Beispielen verwendeten TTS enthielten das Medikament in den jeweiligen haftenden Systemen ungefähr in dessen Sättigungslöslichkeit. Während das Acrylatsystem mehr Medikament als das Silikonsystem lösen kann, ermöglicht Silikon eine bessere Abgabe des Medikaments an die Haut. Da sich diese beiden Wirkungen kompensieren, wurde angenommen, dass die Acrylat- und Silikonsysteme, wie sie in WO 99/49852 verwendet wurden, ungefähr äquivalent bezüglich der erreichbaren Plasmaspiegel des Medikaments und folglich der therapeutischen Wirksamkeit sind.
Angesichts der eher entmutigenden Versuche, die mit der Silikonformulierung von WO 94/07468 gemacht wurden, wurden mit dem TTS auf Acrylatbasis aus Beispiel 1 von WO 99/49852 klinische Untersuchungen (Sicherheit und pharmakokinetische Studien) durchgeführt. Die durchschnittliche gleichblei bende Flußrate durch menschliche Haut in vitro beläuft sich bei diesem TTS auf 15,3 μg/cm²/h. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die Plasmaspiegel, die unter Verwendung dieses TTS erhalten werden, immer noch nicht zufriedenstellend und zu niedrig sind, um eine wirklich wirksame Behandlung der Parkinson-Krankheit zu erlauben. Ein 30 mg (20 cm²) Pflaster führte nur zu einer maximalen durchschnittlichen Plasmakonzentration von 0,12 ng/ml, während ein 5 cm² Pflaster, das 7,5 mg enthält, eine maximale durchschnittliche Plasmakonzentration von 0,068 ng/ml ergab. Solche Werte wurden wiederum als zu niedrig angesehen, um einen wirklichen therapeutischen Fortschritt bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit zu bieten. Zusammenfassend ist folglich festzuhalten, dass sowohl das 20 cm² Silikonpflaster von WO 94/07468 als auch das 20 cm² Acrylatpflaster von WO 99/49852 keine ausreichenden Plasmawerte des Medikaments hervorriefen, um eine zufriedenstellende therapeutische Wirksamkeit zu gewährleisten.
In Anbetracht dieser Erfahrungen war es sehr überraschend, dass ein transdermales therapeutisches System, das Rotigotin in Form seiner freien Base in einer Silikonmatrix enthält, nicht nur unerwartet hohe Plasmaspiegel von Rotigotin liefert, sondern auch zu einem signifikanten therapeutischen Fortschritt bei der transdermalen Behandlung der Parkinson-Krankheit führen konnte. Insbesondere wurde beobachtet, dass ein TTS auf Silikonbasis, das Rotigotin in Form der freien Base enthält, durchschnittliche maximale Medikamentenplasmawerte im Bereich von fast 0,5 ng/ml bei einem 20 cm² Silikonpflaster, das 9 mg Rotigotin enthält, liefert. Dies ist mehr als dreimal soviel, wie aus vorherigen Untersuchungen erwartet werden konnte.
Solche Plasmawerte reichen aus, um die berechtigte Erwartung zu erlauben, dass eine wirksame Behandlung der Parkinson-Krankheit mit weniger Nebenwirkungen zur Verfügung gestellt werden kann. Es sollte verstanden werden, dass der Ausdruck "Behandlung" in dem Kontext dieser Anmeldung eher eine Behandlung oder Linderung der Symptome der Parkinson-Krankheit als eine tatsächliche kausale Behandlung der Parkinson-Krankheit, die zu einer vollständigen Heilung führt, bezeichnet.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung stellt die Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems auf Silikonbasis, umfassend eine Mischung aus zumindest einem auf Druck reagierenden Silikonhaftmittel mit hoher Klebrigkeit und zumindest einem mit mittlerer Klebrigkeit mit einer Fläche von 10 bis 40 cm² und enthaltend 0,1 bis 3,15 mg/cm² Rotigotin in Form der freien Base als Wirk stoff zur Herstellung eines Anti-Parkinson-Medikaments, das 24 Stunden nach der Verabreichung eine durchschnittliche Plasmakonzentration an Rotigotin von 0,4 bis 2 ng/ml bewirkt, breit.
Das erfindungsgemäß verwendete transdermale therapeutische System auf Silikonbasis muss eine Mischung aus zumindest einem auf Druck reagierenden Silikonhaftmittel mit hoher Klebrigkeit und zumindest einem mit mittlerer Klebrigkeit als Hauptkomponente enthalten. Gewöhnlich bildet die Silikonverbindung eine Matrix, in der die anderen Komponenten des TTS eingebettet werden. Das Haftmittel/die Haftmittel sollten darüber hinaus bevorzugt pharmazeutisch annehmbar sein, so dass sie biokompatibel, nicht sensibilisierend und nicht reizend gegenüber der Haut sind. Besonders vorteilhafte Silikonhaftmittel zur erfindungsgemäßen Verwendung sollten außerdem die folgenden Erfordernisse erfüllen.

– bleibende Haft- und kohäsive Eigenschaften bei Vorhandensein von Feuchtigkeit oder Schweiß bei normalen Temperaturschwankungen,
– gute Kompatibilität mit Rotigotin sowie mit den anderen in der

Formulierung verwendeten Trägern, insbesondere sollte das Haftmittel nicht mit der Amingruppe von Rotigotin reagieren.
Es wurde gezeigt, dass auf Druck reagierende Haftmittel vom Typ, der ein lösliches polykondensiertes Polydimethylsiloxan (PDMS)/Harznetzwerk bildet, wobei die Hydroxy-Endgruppen mit zum Beispiel Trimethylsilyl (TMS) Gruppen abgedeckt sind, erfindungsgemäß besonders nützlich sind. Bevorzugte Haftmittel dieser Art sind auf Druck reagierende BIO-PSA Silikonhaftmittel, die von Dow Corning hergestellt werden, insbesondere die Qualitäten Q7-4201 und Q7-4301. Andere Silikonhaftmittel können jedoch gleichermaßen verwendet werden.
So eine Mischung von Silikonhaftmitteln umfassend zumindest ein Haftmittel mit hoher Klebrigkeit und zumindest ein Haftmittel mit mittlerer Klebrigkeit stellt ein optimales Gleichgewicht zwischen guter Haftung und wenig kaltem Fluss bereit. Übermäßiger kalter Fluß kann zu einem zu weichen Pflaster führen, das leicht an der Packung oder an der Kleidung des Patienten haftet. Darüber hinaus scheint eine solche Mischung von Haftmitteln besonders nützlich zu sein, um ein wirksames transdermales therapeutisches System zu erhalten. Eine Mischung aus den zuvor genannten gegenüber Amin beständigen, auf Druck reagierenden Silikonhaftmitteln Q7-4201 (mittlere Klebrigkeit) und Q7-4301 (hohe Klebrigkeit) in ungefähr gleichen Mengen erwies sich erfindungsgemäß als besonders nützlich.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis weiter einen Lösungsvermittler. Verschiedene Tensid-ähnliche oder amphiphile Substanzen können als Lösungsvermittler verwendet werden. Sie sollten pharmazeutisch annehmbar und für die Verwendung bei Medikamenten zugelassen sein. Es ist von Vorteil, wenn der Lösungsvermittler auch dahingehend wirkt, dass die Kohäsion des transdermalen therapeutischen Systems verbessert wird. Ein besonders bevorzugtes Beispiel eines solchen Lösungsvermittlers ist lösliches Polyvinylpyrrolidon. Polyvinylpyrrolidon ist im Handel erhältlich, zum Beispiel unter dem Markennamen Kollidon^® (Bayer AG). Andere Beispiele umfassen Copolymere aus Polyvinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glycerin und Fettsäureester aus Glycerin oder Copolymere aus Ethylen und Vinylacetat.
Das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis enthält zur erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugt weniger als 1 Gew.-% anorganischer Silikate, am meisten bevorzugt ist es vollständig frei von anorganischen Silikaten.
Der Wassergehalt des transdermalen therapeutischen Systems zur erfindungsgemäßen Verwendung ist bevorzugt niedrig genug, damit während der TTS Herstellung keine Wasserverdampfung notwendig ist. Typischerweise liegt der Wassergehalt eines frisch hergestellten Pflasters unter 2 Gew.-%, bevorzugter 1 Gew.-% oder weniger.
In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weist das transdermale therapeutische System eine Oberfläche von 10 bis 30 cm², bevorzugt 20 bis 30 cm² auf. Es erübrigt sich zu sagen, dass ein TTS mit einer Oberfläche von zum Beispiel 20 cm² pharmakologisch äquivalent zu zwei 10 cm² Pflastern oder vier 5 cm² Pflastern, die den gleichen Medikamentengehalt pro cm² aufweisen, ist und mit denen ausgetauscht werden kann. Folglich sind die in dieser Anmeldung aufgeführten Oberflächen so zu verstehen, dass sie sich auf die gesamte Oberfläche aller TTS beziehen, die einem Patienten gleichzeitig verabreicht werden.
Das Zur-Verfügung-Stellen und Aufbringen eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme hat den pharmakologischen Vorteil gegenüber einer oralen Therapie, dass der behandelnde Arzt die optimale Dosis für den einzelnen Patienten verhältnismäßig schnell und genau titrieren kann, z. B. indem einfach die Zahl oder Größe der Pflaster, die dem Patienten gegeben werden, erhöht wird. Folglich kann die indivi duelle optimale Dosierung häufig nach einer Zeitdauer von weniger als 3 Wochen mit geringen Nebenwirkungen bestimmt werden.
Ein bevorzugter Rotigotingehalt pro Pflaster liegt im Bereich von 0,1 bis 2,0 mg/cm². Noch bevorzugter sind 0,4 bis 1,5 mg Rotigotin pro cm². Wenn ein Sieben-Tage-Pflaster gewünscht wird, sind im allgemeinen höhere Medikamentengehalte notwendig. Von einem Rotigotingehalt im Bereich von ungefähr 0,4 bis 0,5 Gew.-% wurde gefunden, dass er besonders vorteilhaft ist, da er optimal das in dem TTS enthaltene Medikament nutzt, d. h. nach der Verabreichung gibt es nur eine sehr geringe restliche Medikamentenmenge in dem TTS. Die offensichtliche Dosis, die unter Verwendung eines solchen TTS verabreicht wird, beträgt gewöhnlich 50% der Medikamentenmenge, die ursprünglich in dem TTS enthalten ist, oder mehr und kann so hoch wie 80 bis 90% sein.
Die Tatsache, dass das erfindungsgemäß beschriebene transdermale therapeutische System auf Silikonbasis in der Lage ist, eine signifikante therapeutische Wirkung gegenüber Symptomen der Parkinson-Krankheit sogar bei Oberflächen von 10 bis 30 cm² und insbesondere bei so kleinen wie 10 oder 20 cm² und niedrigen Medikamentengehalten von ungefähr 0,4 bis 0,5 mg/cm², insbesondere 0,45 g/cm², bewirkt, muss als weiterer besonderer Nutzen der Erfindung angesehen werden.
Das transdermale therapeutische System, das erfindungsgemäß verwendet wird, ist ein Pflaster mit einer kontinuierlich haftenden Matrix, die mindestens in ihrem zentralen Teil das Medikament enthält. Jedoch sind auch transdermale Äquivalente solcher Pflaster, z. B. eine Ausführungsform, bei der sich das Medikament in einer inerten, aber nicht haftenden Silikonmatrix im zentralen Teil des TTS befindet und von einem haftenden Teil entlang der Pflasterenden umgeben ist, in der Erfindung eingeschlossen.
Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, bedeutet jede Bezugnahme auf Rotigotin in der Beschreibung und den Ansprüchen dieser Anmeldung Rotigotin in der Form seiner freien Base. In einigen Fällen können Spuren von Rotigotinhydrochlorid in dem Rotigotin enthalten sein, aber diese Spuren überschreiten typischerweise 5 Gew.-% auf Basis der Menge der reinen Base nicht. Bevorzugter sollte der Gehalt an Hydrochlorid-Unreinheiten weniger als 2 Gew.-%, noch bevorzugter weniger als 1 Gew.-% sein, und am meisten bevorzugt enthält das erfindungsgemäß verwendete Rotigotin weniger als 0,1 Gew.-% oder keine Hydrochlorid-Unreinheiten.
Als Ergebnis der vorliegenden Erfindung war es möglich, Plasmawerte zu erreichen, die eine konstante Rezeptorstimulierung der Dopaminrezeptoren der Parkinson-Patienten erlauben. Eine erfindungsgemäße Ausführungsform, bei der ein gemäß dem folgenden Herstellungsbeispiel hergestelltes 20 cm² Silikonpflaster, das 9 mg Rotigotin enthält, verwendet wurde, führte zu einer durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration von 0,491 ± 0,151 ng/ml 23 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung. Nach 24 Stunden betrug die durchschnittliche Plasmakonzentration 0,473 ± 0,116 ng/ml. Die individuelle gemessene maximale Plasmakonzentration betrug 0,562 ± 0,191 ng/ml, und das berechnete AUC (0 – t) betrug 11,12 ± 4,05 ng/ml/h.
Diese Parameter wurden in einem Pilotversuch mit Einzelzentrum, offener Markierung, einzelner Verabreichung, "three-way cross-over", teilweise randomisiertem Design bestimmt, der 14 gesunde männliche Personen einbezog, denen entweder ein oder zwei transdermale therapeutische Systeme auf Silikonbasis, wie in dem Herstellungsbeispiel beschrieben, bzw. ein transdermales Acrylpräparat gemäß WO 99/49852 verabreicht wurden. Individuelle Medikamentenwerte im Plasma wurden durch ein bestätigtes routinemäßiges LC-MS-MS-Assay, das heißt durch ein Flüssigkeits-chromatographisches System, das mit einem Tandem-Massenspektrometer mit einer Quantifizierungsgrenze von 10 pg/ml ausgestattet ist, bestimmt. Die pharmakokinetischen Variablen waren die gemessene maximale Konzentration (C_max), die Zeit des beobachteten Maximums (t_max) und AUC (0 – t_z), d. h. die Fläche unter der Konzentrations/Zeitkurve, die durch die lineare trapezoidale Regel bis zu der letzten Probe mit einer quantifizierbaren Konzentration berechnet wurde. Auf Basis der Ergebnisse bei den einzelnen Versuchspersonen wurden dann die durchschnittlichen Konzentrationen, die Standardabweichung, der Mittelwert und der Bereich bestimmt und in der beschreibenden Statistik jedes Parameters verwendet.
Außerdem zeigte die Studie eine fast lineare Beziehung zwischen der an die Patienten verabreichten Medikamentenmenge und den beobachteten durchschnittlichen Konzentrationen von Rotigotin im Plasma. Nach der verabreichung von zwei Silikonpflastern der gleichen Art, wie oben beschrieben, erhöhte sich die Plasmakonzentration um einen Faktor von ungefähr 2 bis 0,951 ± 0,309 ng/ml innerhalb von 24 Stunden.
Diese experimentelle Untersuchung, von der weitere Details in den untenstehenden Beispielen angegeben werden, bestätigt, dass es realistisch ist, durchschnittliche Plasmaspiegel von Rotigotin im Bereich von 0,4 bis 2,4 ng/ml 24 Stunden nach der Verabreichung eines transdermalen therapeutischen Systems auf Silikonbasis mit einer Oberfläche von 10 bis 40 cm² und enthaltend 0,1 bis 3,15 g/cm² Rotigotin zu erwarten.
Zusätzliche klinische Studien bei männlichen gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen, die erfindungsgemäß erhältlich sind, größtenteils in vivo nach weiterer (normalerweise einmal täglicher) Verabreichung des gleichen transdermalen therapeutischen Systems über mehrere Wochen beibehalten werden kann. Zum Beispiel hat sich erwiesen, dass die durchschnittliche Plasmakonzentration, die nach dreimonatiger Verabreichung eines erfindungsgemäßen 20 cm² Pflasters, das 9 mg Rotigotin enthält, 0,49 ± 0,23 ng/ml ist. Folglich können die Plasmakonzentrationen, die hier unter Bezugnahme auf eine einzelne Verabreichung angezeigt sind und die 24 Stunden danach gemessen werden, als steady-state Werte angesehen werden. Folglich stellt das Ereichen und Beibehalten von hohen Plasmakonzentrationen von Rotigotin über einen längeren Zeitraum einen weiteren erfindungsgemäßen Aspekt dar. Die hohe steady-state Konzentration, die durch das erfindungsgemäße TTS bereitgestellt werden kann, ist wirksam, um an-aus Fluktuationen zu vermeiden, die gewöhnlich die orale Behandlung begleiten.
Die Erfindung und die beste Ausführungsform werden in den folgenden nicht-beschränkenden Beispielen detaillierter beschrieben.
Herstellungsbeispiel
Ein transdermales therapeutisches System unter Verwendung einer Kombination von auf Druck reagierenden Silikonhaftmitteln wurde wie folgt hergestellt.
(-)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]1-naphthalinol-hydrochlorid (Rotigotinhydrochlorid, 150 g) wurde zu einer Lösung aus 17,05 g NaOH in 218 g Ethanol (96%) gegeben. Die resultierende Mischung wurde ungefähr 10 Minuten gerührt. Dann wurden 23,7 g Natriumphosphatpufferlösung (8,35 g Na₂HPO₄ × 2H₂O und 16,07 g NaH₂PO₄ × 2H₂O in 90,3 g Wasser) zugegeben. Unlösliche oder ausgefällte Feststoffe wurden durch Filtration aus der Mischung abgetrennt. Der Filter wurde mit 60,4 g Ethanol (96%) gewaschen, um eine Teilchen-freie ethanolische Lösung von Rotigotin in der Form der freien Base zu erhalten.
Die Lösung aus freier Rotigotinbase (346,4 g) in Ethanol (35% G/G) wurde mit 36,2 g Ethanol (96%) gemischt. Die resultierende Lösung wurde mit 109 g einer ethanolischen Lösung, die 25 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (KOLLIDON^® 90F), 0,077 Gew.-% flüssiger Natriumbisulfitlösung (10 Gew.-%), 0,25 Gew.-% Ascorbylpalmitat und 0,63 Gew.-% DL-alpha-Tocopherol enthält, bis zur Homogenität gemischt. Zu der Mischung wurden 817,2 g eines gegenüber Amin beständigen Silikonhaftmittels mit hoher Klebrigkeit (BIO-PSA^® Q7-4301, hergestellt von Dow Corning) (74 Gew.-%ige Lösung in Heptan), 851,8 g eines gegenüber Amin beständigen Silikonhaftmittels mit mittlerer Klebrigkeit (BIO-PSA^® Q7-4201, hergestellt von Dow Corning) (71 Gew.-%ige Lösung in Heptan) und 205,8 g Petrolether (Heptan) zugegeben, und alle Komponenten wurden gerührt, bis eine homogene Dispersion erhalten wurde.
Die Dispersion wurde auf eine geeignete Abgabelage aus Polyester (SCOTCHPAK^® 1022) mit einem geeigneten Streichmesser aufgebracht, und die Lösungsmittel wurden kontinuierlich in einem Trockenofen bei Temperaturen bis zu 80°C ungefähr 30 Minuten entfernt, um eine Medikament-enthaltende haftende Matrix mit einem Überzugsgewicht von 50 g/m² zu erhalten. Der getrocknete Matrixfilm wurde mit einer Verstärkungsfolie vom Polyestertyp (SCOTCHPAK^® 1109) laminiert. Die einzelnen Pflaster wurden aus den vollständigen Laminaten in den gewünschten Größen (z. B. 10 cm², 20 cm², 30 cm²) ausgestanzt und in Beuteln unter Stickstoff-Fluss verschlossen.

Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung in mg/20 cm² eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, das eine Kombination aus zwei PSA vom Silikontyp enthält.

Komponenten der Zusammensetzung	Mene (mg)
Rotigotinbase	9,00
Polyvinylpyrrolidon	2,00
Silikon BIO-PSA^® Q7-4301	44,47
Silikon BIO-PSA^® Q7-4201	44,46
Ascorbylpalmitat	0,02
DL-Alpha-Tocopherol	0,05
Natriummetabisulfit	0,0006
Überzugsgewicht der Matrix	50 g/m²

Klinische Versuche
Das oben beschriebene transdermale therapeutische System wurde in einer pharmakokinetischen Studie zum Vergleich der Bioverfügbarkeit und der Dosisproportionalität nach einer einzigen Verabreichung untersucht. An der Studie waren 14 gesunde männliche Versuchspersonen beteiligt, die ein oder zwei transdermale Rotigotinpräparate auf Silikonbasis bzw. eines auf Acrylbasis erhielten. 11 Versuchspersonen beendeten den Versuch.
Das Design der Studie schloß die Verwendung von 20 cm² Silikonpflaster, die jeweils 9 mg Rotigotin enthielten, ein. Diese Dosierung wurde auf Basis früherer Erfahrungen mit dem transdermalen therapeutischen Acrylsystem von WO 99/49852 gewählt, da die gleichen Plasmakonzentrationen, die bei der Verwendung dieses Acrylatpflasters erhalten wurden, erwartet wur den. Das Dosierungsniveau wurde von der Ethikkommission der Ärztekammer Nordrhein bewilligt. Die Versuchspersonen, die an diesem Versuch teilnahmen, wurden vor der Verabreichung informiert, dass keine schweren Nebenwirkungen, die auf die Behandlung mit Rotigotin zurückzuführen sind, bei früheren klinischen Versuchen festgestellt wurden.
Die transdermalen therapeutischen Systeme auf Silikonbasis wurden mit dem Acryl-TTS gemäß Beispiel 1 in WO 99/49852, das ein 20 cm² Pflaster enthaltend 30 mg Rotigotin umfasst, verglichen. Das Versuchsdesign war ein offener, teilweise randomisierter, three-way cross-over Versuch, der eine einzelne Verabreichung gemäß dem folgen Plan umfasst:
Kein Placebo wurde in dieser Studie verabreicht. Ob in der Behandlung II und III zwei Silikonpflaster oder ein Acrylpflaster aufgebracht wurde, wurde willkürlich bestimmt.
Die einzelnen Plasmakonzentrationen des Medikaments wurden durch ein validiertes routinemäßiges LC-MS-MS-Assay, das heißt mit einem Flüssigkeits-chromatographischen System, das mit einem Tandem-Massenspektrometer mit einer Quantifizierungsgrenze von 10 pg/ml ausgestattet ist, bestimmt. Die pharmakokinetischen Variablen waren die gemessene maximale Konzentration (Cmax), die Zeit des beobachteten Maximums (t_max) und AUC (0 – t_z), d. h. die Fläche unter der Konzentrations/Zeitkurve, die durch die lineare trapezoidale Regel bis zu der letzten Probe mit einer quantifizierbaren Konzentration berechnet wurde. Auf Basis der Ergebnisse bei den einzelnen Versuchspersonen wurden dann die durchschnittliche Konzentration, die Standardabweichung, der Mittelwert und der Bereich bestimmt und für die beschreibende Statistik jedes Parameters verwendet.
Ergebnisse:
Bei der Verwendung eines Silikonpflasters erhöhten sich die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen bis auf 0,473 ± 0,116 ng/ml innerhalb von 24 Stunden. Die ungefähre Verzögerungszeit betrug 3 Stunden. Das Maximum der gemessenen durchschnittlichen Plasmakonzentration nach der Verabreichung eines Silikonpflasters betrug 0,491 ± 0,151 ng/ml 23 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung. Die individuelle maximale Plasmakonzen tration war 0,562 ± 0,191 ng/ml, und das berechnete AUC (0 – t) war 11,12 ± 4,5 ng/ml/h. Die terminale Halbwertszeit nach der Entfernung eines Silikonpflasters betrug 5,3 ± 0,7 Stunden.
Nach der Verabreichung von zwei Silikonpflastern erhöhten sich die Plasmakonzentrationen auf 0,951 ± 0,309 ng/ml innerhalb von 24 Stunden. Die ungefähre Verzögerungszeit betrug 3 Stunden. Das Maximum der gemessenen durchschnittlichen Plasmakonzentration nach dem Auftragen von zwei Silikonpflastern betrug 1,076 ± 0,37 ng/ml 15 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung. Die individuelle maximale Plasmakonzentration war 1,187 ± 0,349 ng/ml, und das berechnete AUC (0 – t) war 23,73 ± 8,51 ng/ml/h. Die terminale Halbwertszeit von Rotigotin nach der Entfernung von zwei Silikonpflastern betrug 5,1 ± 0,4 Stunden.
Unter Verwendung eines Acrylpflasters erhöhten sich die Plasmakonzentrationen auf 0,197 ± 0,37 ng/ml innerhalb von 24 Stunden. Die ungefähre Verzögerungszeit betrug 4 Stunden. Das Maximum der gemessenen durchschnittlichen Konzentration von Rotigotin im Plasma nach der Verabreichung eines Acrylpflasters betrug 0,202 ± 0,995 ng/ml 23 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung. Die individuelle maximale Plasmakonzentration war 0,228 ± 0,109 ng/ml, und das berechnete AUC (0 – t) war 4,15 ± 2,17 ng/ml/h. Die terminale Halbwertszeit von Rotigotin nach der Entfernung eines Acrylpflasters betrug 4,9 ± 1,5 Stunden.
Die apparente Dosis, die nach der Verabreichung eines Silikonpflasters gemessen wurde (durch Bestimmung der Restkonzentration in dem Pflaster nach der Verabreichung), war 5,18 ± 1,23 mg. Entsprechende Dosen nach zwei Silikonpflastern waren 10,24 ± 2,74 mg, nach einem Acrylpflaster 2,56 ± 1,27 mg pro 24 Stunden. Die Parameter C_max oder AUC (0 – t) zeigten mit der apparenten Dosis eine gute Korrelation, d. h. es besteht eine fast lineare Beziehung zwischen der an die Versuchspersonen verabreichten Medikamentenmenge und den beobachteten durchschnittlichen Konzentrationen von Rotigotin im Plasma.
Aufgrund der offenkundigen Äquivalenz der Medikamentendurchlässigkeit über die Haut unter in vitro Bedingungen der 20 cm² Silikon- und der in WO 99/49852 untersuchten Acrylpflaster müssen die wesentlich höheren in vivo Plasmakonzentrationen, die unter Verwendung der in dieser Studie verwendeten Silikonpflaster erhalten wurden, als überraschend angesehen werden.
Von den signifikant höheren Plasmakonzentrationen, die zu der vorliegenden Erfindung gehören, wird erwartet, dass sie eine pharmakologische Relevanz haben. Dies ist durch die oben beschriebene Studie manifestiert, obwohl nur gesunde Freiwillige, d. h. Versuchspersonen mit normalen Dopaminkonzentrationen, teilnahmen, die per Definition von dieser Behandlung nicht profitieren können. Im Gegenteil, es wurde offensichtlich, dass die behandelten gesunden einzelnen Personen wesentlich mehr nachteilige Wirkungen erfuhren, als erwartet wurde, als die Studie entworfen wurde. Tatsächlich erfuhr jeder Freiwillige mindestens eine nachteilige Wirkung, die meisten erfuhren mehrere. Alle nachteiligen Wirkungen waren schwach bis stark in der Intensität und lösten sich nach dem Ende der Studie vollständig auf. Bei zwei der 14 Freiwilligen waren die nachteiligen Wirkungen jedoch der Grund für die vorzeitige Beendigung der Studie. Die am häufigsten beobachteten nachteiligen Wirkungen waren Benommenheit, Somnolenz, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen.
Hätte man vorher gewusst, dass das in der Studie verwendete erfindungsgemäße Silikonpflaster zu solch hohen Plasmakonzentrationen führten könnte oder würde, wie letztlich beobachtet wurden, hätte man das Dosisregime bei der oben berichteten Studie mit den gesunden Freiwilligen wesentlich niedriger gewählt, um solche Nebenwirkungen zu vermeiden. Andererseits werden Parkinson-Patienten, die an einem Dopaminmangel leiden, solch hohe Plasmawerte eines spezifischen Dopamin D2-Rezeptor-Antagonisten, wie Rotigotin, leicht tolerieren und tatsächlich von ihm profitieren. Daher besitzt der erhöhte Plasmaspiegel von Rotigotin, der unter Verwendung der Silikon-TTS, das einen zentralen erfindungsgemäßen Aspekt bildet, erhalten wird, außerdem eine therapeutische Bedeutung. Dieses Ergebnis wurde anschließend in klinischen Versuchen mit Parkinson-Patienten bestätigt.

Claims

Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems auf Silikonbasis, umfassend eine Mischung aus zumindest einem auf Druck reagierenden Silikonhaftmittel mit hoher Klebrigkeit und zumindest einem mit mittlerer Klebrigkeit als klebende Hauptbestandteile mit einer Fläche von 10 bis 40 cm² und enthaltend 0,1 bis 3,15 mg/cm² Rotigotin in Form der freien Base als Wirkstoff zur Herstellung eines Anti-Parkinson-Medikaments, das 24 Stunden nach der Verabreichung eine durchschnittliche Plasmakonzentration von Rotigotin im Bereich von 0,4 bis 2 ng/ml bewirkt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis weiter einen Lösungsvermittler einschliesst.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Lösungsvermittler Polyvinylpyrrolidon ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis weniger als 1 Gew.-% anorganischer Silikate enthält.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis von anorganischen Silikaten frei ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das transdermale therapeutische System eine Fläche von 10 bis 30 cm² aufweist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das transdermale therapeutische System 0,1 bis 1,5 mg/cm² Rotigotin enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das transdermale therapeutische System ein Pflaster mit einer Fläche von 10 bis 30 cm² und einem Rotigotingehalt von 0,4 bis 0,5 mg/cm² in einer haftenden Matrix auf Silikonbasis darstellt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die durchschnittliche Plasmakonzentration von Rotigotin im Bereich von 0,4 bis 2 ng/ml bei kontinuierlicher weiterer Verabreichung des transdermalen therapeutischen Systems mindestens 14 Tage beibehalten wird.