DE10049484A1 - ß-Thioaminosäuren - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft beta-Thio-alpha-Aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von Thioaminosäuren zur Herstellung von Arzneimitteln.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft β-Thio-α-Aminosäuren, Verfahren zu deren
Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von
Thioaminosäuren zur Herstellung von Arzneimitteln.
Das cyclische GABA Analoge Gabapentin ist ein klinisch erprobtes Antiepileptikum.
Gabapentin zeigt zudem weitere interessante, medizinische relevante
Eigenschaften, insbesondere als Analgetikum. Interessant sind deshalb neue
Strukturklassen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle aufweisen. Es besteht
bei den genannten Indikationen weiterer Bedarf an Substanzen, die in ihren
Eigenschaften Übereinstimmungen mit Gabapentin zeigen, beispielsweise in der
analgetischen Wirkung.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der
Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen
Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und
zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände,
wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den
Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen
schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der
Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster
Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten
Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und
Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder
inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden,
weniger wirksam.
Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Strukturen, die Affinität zur Gabapentin-
Bindungsstelle und/oder entsprechende physiologische Wirksamkeiten,
beispielsweise in Hinblick auf Analgesie, aufweisen, aufzufinden.
Gegenstand der Erfindung sind daher β-Thio-α-aminosäuren der allgemeinen
Formel I,
, worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C1-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen (CH2)3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-9-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze.
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C1-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen (CH2)3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-9-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze.
Die erfindungsgemäßen Substanzen binden an die Gabapentin-Bindungsstelle und
zeigen eine ausgeprägte analgetische Wirkung.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dann nicht Teil dieser Erfindung, wenn
R1 und R2 gleichzeitig H oder R1 und R2 gleichzeitig CH3 sind und R3 Wasserstoff entspricht.
R1 und R2 gleichzeitig H oder R1 und R2 gleichzeitig CH3 sind und R3 Wasserstoff entspricht.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten
gesättigte und ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und cyclische
Kohlenwasserstoffe, die auch mindestens einfach substituiert sein können. In Bezug
auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch Cycloalkyle, in denen ein oder 2
Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Vorzugsweise
sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-
Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-
Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl,
Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl,
CHF2, CF3 oder CH2OH.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl unter dem Begriff
substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch
F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" Resten Reste zu
verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen
Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt,
beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an
verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders
bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und Hydroxy.
Unter einem Aryl-Rest werden Phenyl- oder Naphthyl-Reste verstanden, die auch
mindestens einfach substituiert sein können. Die Phenylreste können auch mit
weiteren Ringen kondensiert sein.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden 5- oder 6-gliedrige ungesättigte,
gegebenenfalls mit einem ankondensierten Arylsystem versehene, heterocyclische
Verbindungen verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe von
Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach
substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan,
Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin,
Isochinolin, Phthalazin und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die
Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit OR22, einem Halogen, vorzugsweise F
und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C1-6-Alkyl
(gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl
oder einem C2-6-Alkylen.
Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-,
einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten Heteroaryl- oder für einen über
eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-,
vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten
Heteroaryl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten
Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten,
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
der Rest R25 steht für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten Heteroaryl- oder für einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest.
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
der Rest R25 steht für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten Heteroaryl- oder für einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen sauren Salzes versteht man im
Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw.
organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen
und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid.
Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-
benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin,
Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-
Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure
und/oder Asparaginsäure. Bei basischen Salzen wird meist ein Salz mit einem
Metallion, z. B.: Alkali- oder Eralkali-Ion gebildet.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind bei den erfindungsgemäßen
Thioaminosäuren gemäß Formel I
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-10- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 C1-2-Alkyl bedeutet und der andere C2-10-Alkyl, vorzugsweise unsubstituiert, unverzweigt und gesättigt, oder
bilden R1 und R2 zusammen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-10- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 C1-2-Alkyl bedeutet und der andere C2-10-Alkyl, vorzugsweise unsubstituiert, unverzweigt und gesättigt, oder
bilden R1 und R2 zusammen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist bei den erfindungsgemäßen
Thioaminosäuren gemäß Formel I
R3 ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
, wobei R3 vorzugsweise H bedeutet.
R3 ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
, wobei R3 vorzugsweise H bedeutet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen
Thioaminosäuren ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-pentansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-hexansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-heptansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure
- - 2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-pentansäure
- - Amino-(1-mercapto-cyclopentyl)essigsäure
- - Amino-3-ethyl-3-mercapto-hexansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure
- - 2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure
- - 2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure
- - Amino-(1-mercapto-cycloheptyl)-essigsäure
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere
Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch
verträglichen sauren und basischen Salze.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie
sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine
erfindungsgemäße Thioaminosäure, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz-
und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem
erfindungsgemäßen substituierten Thioaminosäure gegebenenfalls geeignete
Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe,
Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als
flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als
halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches,
Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe
etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das
Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal,
intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die
Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation
eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten,
Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation
Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie
Sprays. Erfindungsgemäße Thioaminosäuren in einem Depot, in gelöster Form oder
in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden
Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan
anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Thioaminosäuren
verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln
andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit
vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem
Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg,
bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Thioaminosäure
appliziert.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt eine enthaltene erfindungsgemäße
Thioaminosäure als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als
nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder
Enantiomere vor.
Gabapentin ist ein bekanntes Antiepileptikum mit antikonvulsiver Wirkung. Neben
dieser wird Gabapentin von auch in verschiedenen anderen Indikation eingesetzt,
unter anderem von behandelnden Ärzten bei Migräne und bipolaren Störungen
sowie Hitzewallungen (z. B. in der Postmenopause) verschrieben (M. Schrope,
Modern Drug Discovery, September 2000, S. 11). Andere Indikationenen, in denen
Gabapentin ein therapeutisches Potential zeigt, wurden während der Humanstudien
und im klinischen Gebrauch identifiziert (J. S. Bryans, D. J. Wustrow; "3-Substituted
GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" in Med. Res. Rev.
(1999), S. 149-177). In diesem Übersichtsartikel wird detailliert die Wirkung von
Gabapentin aufgelistet. So ist Gabapentin wirksam in der Behandlung chronischer
Schmerzen und Verhaltensstörungen. Insbesondere sind aufgeführt: Antikonvulsive
und antiepileptische Wirkungen, der Einsatz gegen chronischen, neuropathischen
Schmerz, insbesondere thermische Hyperalgesie, mechanische Allodynie, Kälte
Allodynie. Weiter wirkt es gegen durch Nervenschädigungen ausgelöste
Neuropathie, insbesondere eben neuropathischen Schmerz, wie auch
inflammatorischen und postoperativen Schmerz erfolgreich. Gabapentin ist auch
erfolgreich bei antipsychotischen Effekten insbesondere als Anxiolytikum. Weitere
überprüfte Indikationen umfassen: Amyotropische Laterale Sklerose (ALS), Reflex
Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastische Lähmung, Restless Leg Syndrom,
Behandlung von Symptomen und Schmerz aufgrund von Multipler Sklerose,
erworbener Nystagmus, Behandlung der Symptome der Parkinsonschen Krankheit,
der schmerzvollen diabetischen Neuropathie und psychatrischer Störungen, z. B.
bipolare Störungen, Stimmungsschwankungen, manisches Verhalten. Weiter
erfolgreich war der Einsatz von Gabapentin bei erythromelalgischem Schmerz,
postpoliomyelitisem Schmerz, trigeminaler Neuralgie und postherpetischer Neuralgie
(Bryans und Wustrow (1999), a. a. O.). Allgemein bekannt und auch dem genannten
Übersichtsartikel anhand der Beispiele zu entnehmen ist auch die allgemeine
Wirksamkeit in neurodegenerativen Erkrankungen. Solche Neurodegenerativen
Erkrankungen sind z. B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson
und Epilepsie. Bekannt ist auch die Wirksamkeit von Gabapentin bei
gastrointestinalen Schädigungen.
Alle erfindungsgemäßen Substanzen verdrängen Gabapentin von seiner - auch in
der Wissenschaft bisher noch unbekannten - Bindungsstelle. Das impliziert aber,
daß die erfindungsgemäßen Substanzen an der gleichen Bindungsstelle binden und
über sie physiologische wirken werden, vermutlich mit dem gleichen Wirkungsprofil
wie Gabapentin. Daß diese Annahme der gleichen Wirkung bei gleicher
Bindungsstelle auch zutrifft, wird durch die analgetische Wirkung bewiesen. So
verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur Gabapentin von seiner
Bindungsstelle sondern wirken auch - wie Gabapentin - deutlich analgetisch.
Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer
erfindungsgemäßen Thioaminosäure zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder
akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind auch zur Behandlung insbesondere mit
neuropathischem Schmerz verbundener Symptome aber auch anderen verwandten
Indikationen einsetzbar. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die
Verwendung einer erfindungsgemäßen Thioaminosäure zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere
thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte
Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz.
Auch in anderen Indikationen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
einsetzbar. Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer
erfindungsgemäßen Thioaminosäure zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause,
Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD),
Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus;
psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen,
Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten,
Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer
Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der
Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus
Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler
Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz,
trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum
oder Anxiolytikum.
Dabei kann es bevorzugt sein, wenn eine verwendete Thioaminosäure gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 11, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat
oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder
Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines
nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung
medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch
wiksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Thioaminosäure, oder eines
erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere
entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von
neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz; Migräne, Hyperalgesie und
Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und
Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem
Schmerz; Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause,
Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD),
Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus;
psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen,
Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten,
Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer
Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der
Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer
Disease, Huntington's Disease, Parkinson Disease und Epilepsie; von
erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder
postherpetischer Neuralgie
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer
erfindungsgemäßen Thioaminosäure in einer Form, wie nachfolgend bneschrieben.
Für die synthetischen Arbeiten sind in der Literatur beschriebene Reaktionen
angewandt, sowie im Hause bekannte Erfahrungen eingebracht worden.
Erfindungsgegenstand ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel 1 gemäß Schema 1:
Die Deprotonierung des Isocyanessigsäurethylesters mit Basen wie Butyllithium,
Natriumhydrid oder Kalium.-tert.butylat und anschließende Umsetzung mit Ketonen
der allgemeinen Formel 2 in Tetrahydrofuran führt zu (E,Z)-2-
Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3. Durch Umsetzung von
(E,Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3 mit P4S10 in
Toluol oder mit Mercaptanen der allgemeinen Formel R3SH in Gegenwart von
Butyllithium in Toluol erhält man Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4.
Reaktion der Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4 mit Salzäure führt zu
den Thio-Aminosäuren der allgemeinen Formel 1. Die Diastereomerentrennung
erfolgt auf geigneter Stufe mittels HPLC, Säulenchromatographie oder
Kristallisation. Die Enantiomerentrennung erfolgt auf der Endstufe gleichfalls mittels
HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation. Man erhält nach diesem
Verfahren die Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 als Hydrochloride. Durch
Basenfreisetzung oder Umfällung nach konventionellen Methoden erhält man
weitere Salzformen.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren,
beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure,
1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure),
Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-
oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure,
Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure, in der sich
bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in
einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether,
Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon oder auch Wasser durchgeführt.
Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in
wäßriger Lösung. Möglich ist auch die Überführung in basische Salze unter
Verwendung von Metall-Ionen, z. B.: Alkali und Erdalkali-Ionen.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu
beschränken.
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren
Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
Dabei gelten generell folgende Angaben:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl etc. oder synthetisiert).
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl etc. oder synthetisiert).
Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie oder HPLC.
Repräsentative Beispiele des oben genannten Anspruchs sind:
rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-pentansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 7 : 3
rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-hexansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 7 : 3
rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 6 : 4
rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 1 : 1
rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 6 : 4
rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 6 : 4
rac-2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-pentansäure Hydrochlorid
rac-Amino-(1-mercapto-cyclopentyl)essigsäure Hydrochlorid
rac-Amino-3-ethyl-3-mercaptohexansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch
von 1 : 1
rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid
rac-erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid
rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid
rac-erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid
rac-threo-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid
rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 1 : 1
rac-threo-2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid
rac-2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure Hydrochlorid
rac-Amino-(1-mercapto-cycloheptyl)-essigsäure Hydrochlorid
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040-
0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-
Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen
Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.
Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50°C-
70°C benutzt.
247.3 g Thionylchlorid und 130 g Glycin wurden bei -10°C in 1000 ml Ethanol
gegeben. Nach Entfernen des Eisbades wurde ein weiteres Äquivalent Glycin
portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wurde anschließend 2 h unter Rückfluß
gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer der
überschüssige Alkohol und das Thionylchlorid entfernt. Der erhaltene weiße
Feststoff wurde zweimal mit Ethanol versetzt und dieses wiederum am
Rotationsverdampfer entfernt, um anhaftendes Thionylchlorid vollständig zu
entfernen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 218.6 g (90.4% d. Th.) der
Titelverbindung 2.
218 g Glycinethylester-Hydrochlorid (2) wurden in 1340 ml Ethylformiat suspendiert.
223 mg Toluolsulfonsäure wurden zugeben und die Mischung wurde zum Rückfluß
erhitzt. Nun wurden 178 g Triethylamin zu der siedenen Lösung zugetropft und die
Reaktionslösung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf RT
wurde das ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz abfiltriert, das Filtrat wurde auf ca.
20% des Ursprungvolumens eingeengt und auf -5°C gekühlt. Das erneut
ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz wurde abfiltriert, das Filtrat erneut eingeengt
und bei 1 mbar destilliert. Man erhielt so 184 g (90.3% d. Th.) der Titelverbindung 3.
50 g Formylaminoessigsäureethylester (3) und 104 g Diisopropylamin wurden in 400 ml
Dichlormethan gegeben und auf -3°C gekühlt. Dann wurden 70.1 g
Phosphorylchlorid in 400 ml Dichlormethan hinzugetropft und anschließend wurde
eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem das Eisbad entfernt
und Raumtemperatur erreicht wurde, wurde vorsichtig mit 400 ml 20%iger
Natriumcarbonat-Lösung hydrolysiert. Nach 60 minütigem Rühren bei RT wurden
400 ml Wasser und dann 200 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die Phasen wurden
getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit je 100 ml 5%iger Na2CO3-
Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am
Rotationsverdampfer evaporiert und das zurückbleibende braune 01 wurde
destilliert. Man erhilet so 34.16 g (79.3% d. Th.) der Titelverbindung 4.
Zu einer Suspension von 23 g Kalium-tert.-butylat in 148 ml THF wurden bei
-70°C bis -60°C unter Rühren eine Lösung von 22 g Isocyanessigsäureethyl-ester
in 49 ml THF eingetropft. Man ließ 20 min nachrühren; anschließend wurden bei
dieser Temperatur 27.7 g 2-Nonanon in 24 ml THF zugetropft. Nach Erwärmen auf
RT wurden 11.7 ml Eisessig hinzugefügt. 15 min nach Zugabe des Eisessigs (DC-
Kontrolle: Ether : Hexan 4 : 1) wurde das Lösemittel evaporiert. Der Rückstand wurde
mit 300 ml Diethylether und 200 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde
abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 120 ml Ether gewaschen.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 80 ml 2 N NaHCO3-Lösung
gewaschen und über MgSO4 gerocknet. Anschließend wurde das Lösemittel
evaporiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 200 n-Hexan digeriert. Der
Feststoff wurde abfiltriert viermal mit je 80 ml Hexan gewasche und im
Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt so 34.8 g (69.9% d. Th.) (E)- und (Z)-2-
Formylamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (5) (E/Z-Verhälnis: 1 : 1) als weißen
Feststoff.
34.8 g (E)- und (Z)-2-Formylamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (5) (E/Z-
Verhälnis: 1 : 1) wurden in 273 ml Toluol bei RT gelöst und anschließend mit 6.06 g
P4S10 versetzt. Das Gemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluß 2 h bei 80°C
gerührt (DC-Kontrolle: Essigester: Hexan 1 : 1). Anschließend wurde die entstandene
Lösung auf RT abgekühlt und die organische Phase vom Lösemittel befreit. Das
erhaltene Rohprodukt wurde in 300 ml Diethylether aufgenommen und mit 5 ml
Wasser versetzt. Es wurde über Nacht nachgerührt. Das Wasser wurde abgetrennt
und die organische Phase wurde
über MgSO4 getrockner und anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum
evaporiert. Man erhielt so 43 g 2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl
decansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) als gelbes Öl. Dieses
wurde an Kieselgel mit Diisopropylether, der 1% 25%igen Ammoniak enthielt,
chromatographiert. Man erhielt so 30 g (76% d. Th.) 2-Formylamino-3-mercapto-3-
methyl-decansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) in Form eines
farblosen Öls.
16.7 g 2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-decansäureethylester als threo/erythro-
Gemisch von 6 : 4 (6) wurden bei RT zu 606 ml 6 N Salzsäure gegeben und
anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig:
35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt.
Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und
anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 13.3 g (94.9% d. Th.)rac-2-
Amino-3mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von
6 : 4 (1).
Man erhielt rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid (7)
bzw. erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid (8),
indem man analog arbeitete wie in Vorschrift 1; Teil 1, 2, 3 und 4. Änderungen traten
ab Teil 5 auf.
34.8 g (E)- und (Z)-2-Formylamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (5) (E/Z-
Verhälnis: 1 : 1) wurden in 273 ml Toluol bei RT gelöst und anschließend mit 6.06 g
P4S10 versetzt. Das Gemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluß 2 h bei 80°C
gerührt (DC-Kontrolle: Essigester : Hexan 1 : 1). Anschließend wurde die entstandene
Lösung auf RT abgekühlt und die organische Phase vom Lösemittel befreit. Das
erhaltene Rohprodukt wurde in 300 ml Diethylether aufgenommen und mit 5 ml
Wasser versetzt. Es wurde über Nacht nachgerührt. Das Wasser wurde abgetrennt
und die organische Phase wurde
über MGSO4 getrocknet und anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum
evaporiert. Man erhielt so 43 g 2-Formylamino-3-Mercapto-3-Methyl-
Decansäureethylester als Threo/Erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) als
gelbes Öl. Dieses wurde an Kieselgel mit Diisopropylether, der 1%
25%igen Ammoniak enthielt, chromatographiert. Man erhielt so 30 g
(76% d. Th.) 2-Formylamino-3-Mercapto-3-Methyl-
Decansäureethylester als Threo/Erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) in Form
eines Farblosen Öls. Diese Mischfraktion wurde erneut an Kieselgel
mit Diisopropylether, der 1% 25%ige Ammoniaklösung enthielt, chromatographiert.
Man erhielt so 5 g (12.7% d. Th.) threo-2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-
decansäureethylester (9) und 3.6 g (9.2% d. Th.) erythro-2-Formylamino-3-mercapto-
3-methyl-decansäureethylester (10).
5 g threo-2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-decansäureethylester (9) wurde bei
RT zu 183 ml 6 N Salzsäure gegeben bzw. 3.6 g erythro-2-Formylamino-3-mercapto-
3-methyl-decansäureethylester (10) wurde bei RT zu 132 ml 6 N Salzsäure gegeben.
Die weitere Vorgehensweise war identisch. Es wurde anschließend 24 h unter
Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig: 35 : 5 : 3).
Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene
weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im
Vakuum getrocknet. Man erhielt so 4.2 g (94.9% d. Th.) rac-threo-2-Amino-3-
mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid (7) bzw. 3 g (94.9% d. Th.) rac-erythro-
2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure Hydrochlorid (8).
Durch Einsatz von 2-Butanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-
2-Amino-3-mercapto-3-methyl-pentansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch
von 7 : 3 (11).
Durch Einsatz von 2-Pentanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man
rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-hexansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 7 : 3 (12)
Durch Einsatz von 2-Hexanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man
rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 6 : 4 (13)
Durch Einsatz von 2-Heptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man
rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 1 : 1 (14)
Durch Einsatz von 2-Heptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 2 erhielt man
rac-threo-2-Amino-3mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid (15)
Durch Einsatz von 2-Octanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man
rac-2-Amino-3mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid als threo/erythro-
Gemisch von 6 : 4 (16).
Durch Einsatz von 2-Octanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 2 erhielt man
rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid (17) und rac-
erythro-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid (18).
Durch Einsatz von 3-Pentanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man
rac-2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-pentansäure Hydrochlorid (19).
Durch Einsatz von Cyclopentanon von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-
Amino-(1-mercapto-cyclopentyl)essigsäure Hydrochlorid (20).
Durch Einsatz von 3-Hexanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man
rac-Amino-3-ethyl-3-mercaptohexansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch
von 1 : 1 (21).
Durch Einsatz von 4-Heptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man
rac-2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure Hydrochlorid (22).
Durch Einsatz von Cycloheptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt
man rac-Amino-(1-mercapto-cycloheptyl)-essigsäure Hydrochlorid (23).
Die Vorgehensweise ist identisch zu der in Vorschrift 1; Teil 1; 2 und 3. Ab Teil 4
ergeben sich Unterschiede.
Zu einer Suspension von 23 g Kalium-tert.-butylat in 148 ml THF wurden bei
-70°C bis -60°C unter Rühren eine Lösung von 22 g Isocyanessigsäureethyl-ester
in 49 ml THF eingetropft. Man ließ 20 min nachrühren; anschließend wurden bei
dieser Temperatur 27.7 g 2-Heptanon in 24 ml THF zugetropft. Nach Erwärmen auf
RT wurden 11.7 ml Eisessig hinzugefügt. 15 min nach Zugabe des Eisessigs (DC-
Kontrolle: Ether : Hexan 4 : 1) wurde das Lösemittel evaporiert. Der Rückstand wurde
mit 300 ml Diethylether und 200 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde
abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 120 ml Ether gewaschen.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 80 ml 2 N NaHCO3-Lösung
gewaschen und über MgSO4 gerocknet. Anschließend wurde das Lösemittel
evaporiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 200 n-Hexan digeriert. Der
Feststoff wurde abfiltriert viermal mit je 80 ml Hexan gewasche und im
Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt so 34.8 g (69.9% d. Th.) (E)- und (Z)-2-
Formylamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (5) (E/Z-Verhälnis: 1 : 1) als weißen
Feststoff.
0.28 ml Butyllithium wurden in 40 ml absolutem THF gegeben und die Mischung
wurde auf 0°C gekühlt. Nun wurden 2.73 g Ethylmercaptan hinzugetropft. Nach 20
minütigem Rühren wurde die Lösung auf eine Temperatur zwischen -40 und 0°C
gekühlt und es wurde eine Lösung von 1 g (E) und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-
ensäure-ethylester (E/Z-Verhältnis: 1 : 1) langsam hinzugegeben. Es wurde 2 h bei
der Temperatur gerührt und danach auf 0°C erwärmt und anschließend wurde mit
100 ml einer 5%iger Natriumhydroxid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden
getrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 100 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und
das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das im Überschuß eingesetzte
Mercaptan konnte mittels Chromatographie an Kieselgel mit
Dichlormethan/Diethylether (6 : 1) als Eluent abgetrennt werden. Man erhielt so die
Titelverbindung 26 als farbloses Öl in einer Ausbeute von 1.05 g (82% d. Th.).
1.05 g 3-Ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansäure-ethylester als
threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (26) wurden bei RT zu 40 ml 6 N Salzsäure gegeben
und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig:
35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung
weitergerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether
gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 0.8 g (94.9%
d. Th.) rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als
threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (24).
Die Vorgehensweise ist identisch mit der in Vorschrift 15; Teil 1, 2, 3 und 4.
Unterschiede treten ab Teil 5 auf.
0.28 ml n-Butyllithium wurden in 40 ml absolutem THF gegeben und die Mischung
wurde auf 0°C gekühlt. Nun wurden 5.5 g Benzylmercaptan hinzugetropft. Nach 20
minütigem Rühren wurde die Lösung auf eine Temperatur zwischen -40 und 0°C
gekühlt und es wurde eine Lösung von 1 g (E) und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-
ensäure-ethylester (E/Z-Verhältnis: 1 : 1) langsam hinzugegeben. Es wurde 2 h bei
der Temperatur gerührt und danach auf 0°C erwärmt und anschließend wurde mit
100 ml einer 5%iger Natriumhydroxid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden
getrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 100 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und
das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das im Überschuß eingesetzte
Mercaptan konnte mittels Chromatographie an Kieselgel mit
Dichlormethan/Diethylether (6 : 1) als Eluent abgetrennt werden. Durch Kristallisation
aus Pentan/Ethanol (10 : 1) erhielt man die Titelverbindung 28 als weißen Feststoff in
einer Ausbeute von 1.51 g (98% d. Th.).
1.51 g threo-3-Benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansäure-ethylester (28)
wurden bei RT zu 40 ml 6 N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter
Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig: 35 : 5 : 3).
Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene
weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im
Vakuum getrocknet. Man erhielt so 0.9 g (94.9% d. Th.) rac-threo-2-Amino
benzylsulfanyl-methyl-octansäure Hydrochlorid (27).
Beim Bindungsassay wird Gabapentin benutzt, um die Bindung und Affinitäten der
ausgewählten Verbindungen zu überprüfen. Die Affinität der erfindungsgemäßen
Verbindungen wird über die Verdrängung von Gabapentin von seiner Bindungsstelle
gemessen. Wenn die ausgewählten Verbindungen Gabapentin von seiner
Bindungsstelle verdrängen können, so kann man erwarten, daß sie dem Gabapentin
vergleichbare pharmakologische Eigenschaften entfalten z. B. als Agenz gegen
Schmerz oder Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute
Hemmung/Verdrängung von Gabapentin in diesem Assay. Die untersuchten
Verbindungen weisen daher in diesem biochemischen Assay eine Affinität zur
bislang unbekannten Gabapentin-Bindungsstelle auf.
Die antinociceptive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im
Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I. C. Hendershot, J.
Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959) an der Maus untersucht.
Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g eingesetzt.
Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser
Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0.3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen
Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen;
Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5% Ethanol und Aufbewahrung im
Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in
Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der
Schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen =
Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten
nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die
physiologische Kochsalzlösung i. v. und Phenyylchinon i. v. erhielten.
Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die
prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz
wurde nach folgender Formel berechnet:
%Hemmung = 100-[WR behandelte Tiere/WR Kontrolle × 100]
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine Wirkung im
Writhing Test.
Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der Tabelle 1
zusammengefaßt. Gabapentin zeigt einen ED50 von 38 mg/kg.
Die Untersuchungen zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Formalin-Test an männlichen Albino-
Mäusen (NMRI, 25-35 g, Iffa Credo, Belgien) durchgeführt.
Im Formalin-Test werden die erste (frühe) Phase (0-15 min nach Formalin-
Injektion) und die zweite (späte) Phase (15-60 min nach Formalin-Injektion)
unterschieden (D. Dubuisson er al. Pain, Vol. 4, pp. 161-174 (1977)). Die frühe
Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für
Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden
(chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al. Pain, Vol. 52, pp. 259-
285 (1993)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der zweiten Phase des Formalin-
Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen im
chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.
Durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 µl, 1%ige wäßrige Lösung)
in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote wurde bei freibeweglichen
Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert, die sich in deutlichem Lecken
und Beißen der betroffenen Pfote äußert.
Für den Untersuchungszeitraum in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests
wurde das nozizeptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfaßt.
Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgte durch Summation der
Sekunden, in denen die Tiere im Untersuchungszeitraum Lecken und Beißen der
betroffenen Pfote zeigten. Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test
antinozizeptiv wirksam sind, sind die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere
reduziert, evtl. sogar aufgehoben. Entsprechend den Substanzversuchen, bei denen
die Tiere Testsubstanz vor Formalin injiziert bekommen hatten, wurde den
Kontrolltieren Vehikel, d. h. Lösungmittel (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung), vor der
Formalin-applikation gespritzt. Das Verhalten der Tiere nach Substanzgabe (n = 10
pro Substanzdosierung) wurde mit einer Kontrollgruppe (n = 10 verglichen).
Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wurde die
Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung der Kontrolle in Prozent ermittelt.
Die ED50-Berechnungen erfolgten mittels Regressionsanalyse. Abhängig von der
Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der
Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewählt (intraperitoneal: 15 min,
intravenös: 5 min).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine Hemmung der durch Formalin
induzierten Nociception. Die entsprechenden Ergebnisse im Formalin-Test an der
Maus sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengefaßt. Gabapentin zeigt einen
ED50 von 79 mg/kg
Die Untersuchung auf Wirksamkeit im neuropathischen Schmerz wurde im Bennett-
Modell (chronic constriction injury; Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87-107)
untersucht.
Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 140-160 g werden unter Nembutal-
Narkose mit vier losen Ligaturen des rechten nervus ischiaticus versehen. Die Tiere
entwickeln an der vom geschädigten Nerv innervierten Pfote eine
Überempfindlichkeit, die nach einer Erholungsphase von einer Woche über etwa
vier Wochen mittels einer 4°C kalten Metallplatte quantifiziert wird (Kälte-Allodynie).
Die Tiere werden für einen Zeitraum von 2 min. auf dieser Platte beobachtet und die
Anzahl der Wegziehreaktionen der geschädigten Pfote wird gemessen. Bezogen auf
den Vorwert vor Substanzapplikation wird die Substanzwirkung über einen Zeitraum
von einer Stunde an vier Zeitpunkten (15, 30, 45, 60 min. nach Applikation) bestimmt
und die resultierend Fläche unter der Kurve (AUD) sowie die Hemmung der Kälte-
Allodynie zu den einzelnen Meßpunkten in Prozent Wirkung zur Vehikelkontrolle
(AUD) bzw. zum Ausgangswert (Einzelmeßpunkte) ausgedrückt. Die Gruppengröße
beträgt n = 10, die Signifikanz einer anti-allodynischen Wirkung wird anhand der
AUD-Werte über einen gepaarten T-Test (* 0.05 ≧ p < 0.01; ** 0.01 ≧ p < 0.001; *** p
≦ 0.001; Armitage und Berry, 1987, Stat. Methods in Medical Research, London:
Blackwell Scientific Publications) bestimmt.
Die untersuchte erfindungsgemäße Verbindungen zeigte eine anti-allodynische
Wirkung. Die Ergebnisse sind im Vergleich zu Gabapentin in der nachfolgenden
Tabelle 3 zusammengefaßt.
Claims (10)
1. Verwendung einer Thioaminosäure der allgemeinen Formel I,
, worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C1-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen (CH2)3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-9-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R1 und R2 gleichzeitig H oder R1 und R2 gleichzeitig CH3 sind und R3 Wasserstoff entspricht;
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze
mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R1 und R2 gleichzeitig H oder R1 und R2 gleichzeitig CH3 sind und R3 Wasserstoff entspricht;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, von Epilepsie und/oder Migräne.
, worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C1-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen (CH2)3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-9-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R1 und R2 gleichzeitig H oder R1 und R2 gleichzeitig CH3 sind und R3 Wasserstoff entspricht;
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze
mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R1 und R2 gleichzeitig H oder R1 und R2 gleichzeitig CH3 sind und R3 Wasserstoff entspricht;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, von Epilepsie und/oder Migräne.
2. β-Thio-α-aminosäuren der allgemeinen Formel I,
, worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C1-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen (CH2)3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-9-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze;
mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R1 und R2 gleichzeitig H oder R1 und R2 gleichzeitig CH3 sind und R3 Wasserstoff entspricht.
, worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C1-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen (CH2)3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-9-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze;
mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R1 und R2 gleichzeitig H oder R1 und R2 gleichzeitig CH3 sind und R3 Wasserstoff entspricht.
3. Thioaminosäuren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 C1-2-Alkyl bedeutet und der andere C2-10-Alkyl, vorzugsweise unsubstituiert, unverzweigt und gesättigt, oder
R1 und R2 zusammen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bilden.
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 C1-2-Alkyl bedeutet und der andere C2-10-Alkyl, vorzugsweise unsubstituiert, unverzweigt und gesättigt, oder
R1 und R2 zusammen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bilden.
4. Thioaminosäuren gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß
R3 ausgewählt ist aus H; C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise R3 H bedeutet.
R3 ausgewählt ist aus H; C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes CH3-gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise R3 H bedeutet.
5. Thioaminosäuren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-pentansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-hexansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-heptansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure
- - 2-Amino-3-ethyl-3-mercapto-pentansäure
- - Amino-(1-mercapto-cyclopentyl)essigsäure
- - Amino-3-ethyl-3-mercapto-hexansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-decansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-nonansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure
- - 2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure
- - 2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure
- - 2-Amino-3-mercapto-3-propyl-3-hexansäure
- - Amino-(1-mercapto-cycloheptyl)-essigsäure
6. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Thioaminosäure gemäß einem der
Ansprüche 2 bis 5, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe
und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine enthaltene
Thioaminosäure gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, als reines Diastereomer
und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare
Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
8. Verwendung einer Thioaminosäure gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie,
insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und
Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem
Schmerz.
9. Verwendung einer Thioaminosäure gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen,
Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS),
Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg
Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen
Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen,
Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-
depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen
und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen
Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus
Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von
erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder
postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder
Anxiolytikum.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß eine verwendete Thioaminosäure gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, als
reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-
äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere
vorliegt.
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