DE60213116T2

DE60213116T2 - Verwendung von carbinolen zur behandlung von neuropathischer funktionsstörung

Info

Publication number: DE60213116T2
Application number: DE60213116T
Authority: DE
Inventors: Richard Westchester CARLISS; A. David Chadds Ford LEE
Original assignee: Endo Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Endo Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-10-16
Filing date: 2002-10-16
Publication date: 2007-02-08
Anticipated expiration: 2022-10-17
Also published as: US6825217B2; CN1599607A; EP1441718A2; DE60213116D1; AU2002337863B2; JP2005508956A; US20030162811A1; WO2003032910A3; WO2003032910A2; EP1441718B1; ATE332688T1; ES2268095T3; CA2463518A1; US20050026956A1; EP1441718A4

Description

Die vorliegende Anmeldung beansprucht Priorität zu U.S.S.N. 60/329,869, eingereicht am 16. oktober 2001.
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 4-Aryl-4-Piperidincarbinolen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neuropathischer Funktionsstörung und von neuropathischen Schmerzen.
Allgemeiner Stand der Technik
Viele Menschen, unter ihnen mehr als drei Millionen allein in den USA, leiden unter neuropathischer Funktionsstörung. Neuropathische Schmerzen im Zusammenhang mit neuropathischer Funktionsstörung sind als Schmerzen definiert, die im Zusammenhang mit Schäden oder einer Funktionsstörung des peripheren oder zentralen Nervensystems stehen.
Neuropathische Schmerzen werden als eine Fehlfunktion in Reaktion auf einen pathologischen Prozess definiert, der entlang und innerhalb der nozizeptiven Nervenbahnen auftritt, und sie sind ein komplexeres Phänomen als gewöhnliche Schmerzen. Schmerz wurde definiert als „ein unangenehmes sensorisches und emotionales Erlebnis, das im Zusammenhang mit Gewebeschäden steht oder in Bezug auf solche Schäden beschrieben wird".
Die am weitesten verbreiteten Arten gewöhnlicher Schmerzen stehen im Zusammenhang mit einer Reaktion auf einen pathophysiologischen Prozess, der in den Geweben auftritt, wie etwa Entzündungen, aufgrund von andauernden Verletzungen oder Schäden. Das Schmerzsignal wird von intakten primären afferenten Nerven, die schädliche Ereignisse signalisieren, bzw. Nozizeptoren erzeugt. Nozizeptoren können durch die Freisetzung von algogenen Wirkstoffen sensibilisiert werden (z.B. Protonen, Prostaglandine, Bradykinin, Serotonin, Adenosin, Zytokine usw.).
Neuropathische Schmerzen hingegen stehen mit Signalen im Zusammenhang, die im peripheren oder im zentralen Nervenzentrum ektopisch und oft ohne das Vorliegen schädlicher Ereignisse erzeugt werden. Mit dieser Funktionsstörung gehen weit verbreitete Symptome einher, wie etwa Allodynie (Schmerzen, die durch normalerweise schmerzfreie Berührung hervorgerufen werden), Hyperalgesie (unnormal intensive und langanhaltende Schmerzen nach einem schmerzhaften Stimulus), periodische unnormale Empfindungen und spontanes Brennen, Aufschießen, Stechen, Verkrampfen oder elektrische Empfindungen.
Neuropathische Schmerzen stehen mit sensorischen Veränderungen im Zusammenhang, wie etwa Parästhesie (anormale, periodische, aber schmerzlose Empfindungen, die spontan wahrgenommen oder durch einen Stimulus provoziert werden) oder Dysästhesie (anormale schmerzhafte Empfindungen, die spontan oder provoziert auftreten). Allodynie, Hyperalgesie und Hyperpathie sind positive sensorische Phänomene im Gegensatz zu den negativen sensorischen Phänomenen, die durch Anästhesie und Hypoästhesie bestimmt sind. Allodynie, die mechanisch oder thermisch sein kann, ist die schmerzhafte Reaktion auf einen gewöhnlichen, nicht schädlichen Stimulus, wie etwa die eigene Kleidung, die bloße Luftbewegung, Berührung oder die nicht schmerzhafte Anwendung eines kalten oder warmen Stimulus. Hyperalgesien sind übertriebene Schmerzreaktionen auf einen mild schädlichen mechanischen oder thermischen Stimulus. Hyperpathie kann als eine verzögerte und explosive Schmerzreaktion auf einen schädlichen und bisweilen auch nicht schädlichen Stimulus charakterisiert werden.
Neuropathische Schmerzen können von pathologischen Ereignissen des peripheren oder zentralen Nervensystems (z.B. Trauma, Ischämie, Infektionen) herrühren oder von fortdauernden metabolischen oder toxischen Erkrankungen, Infektionen oder endokrinologischen Störungen (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Neuropathie, Amyloidablagerung, Amyloid-Polyneuropathie [primär und familiär], Neuropathien mit monoklonalen Proteinen, vaskulitische Neuropathie, HIV-Infektion, Herpes zoster – Gürtelrose und postherpetische Neuralgie usw.), von Neuropathie im Zusammenhang mit dem Guillain-Barré-Syndrom, Neuropathie im Zusammenhang mit der Fabry-Krankheit, von Behinderung aufgrund von anatomischen Missbildungen, von Drillingsnerv- und anderen ZNS-Neuralgien, bösartigen Tumoren, entzündlichen Erkrankungen oder Autoimmunstörungen (einschließlich demyelinierende entzündliche Störungen, rheumatische Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, Sjögren-Syndrom) und von kryptogenen Ursachen (idiopathische distale Kleinfaser-Neuropathie). Andere Ursachen für neuropathische Schmerzen umfassen u.a. den Kontakt mit Toxinen oder Drogen (wie etwa Arsen, Thallium, Alkohol, Vincristin, Cisplatin und Dideoxynukleoside), diätische oder Absorptionsanomalien, Immunglobulinämien, vererbbare Missbildungen und Amputationen (einschließlich Mastektomie). Neuropathische Schmerzen können auch vom Abdrücken von Nervenfasern herrühren, wie etwa Radikulopathien und das Carpaltunnelsyndrom.
Während neuropathischer Schmerzen verursacht ektopische Aktivität eine spontane Entladung in den Nervenbahnen des peripheren Nervensystems (PNS), oder je nach dem Ort und der Art der Nervenverletzung kann die ektopische Entladung auch von den Zellen des Dorsalwurzelganglions (DRG) geschädigter afferenter Axone ausgehen. Innerhalb desselben DRG können auch Zellkörper unverletzter Axone ektopische Aktivität zeigen. Im zentralen Nervensystem (ZNS) kann eine Hypererregbarkeit der Signalneuronen auftreten, und es sind auch andere Mechanismen wahrscheinlich, die den afferenten Input vereinfachen oder verzerren. Über zentrale Mechanismen, die chronischen neuropathischen Schmerzen zugrunde liegen, ist noch kaum etwas bekannt. Es treten neuroanatomische, neurophysiologische und neurochemische Veränderungen als Reaktion auf Verletzungen des PNS oder des ZNS auf. Die zentrale Sensibilisierung auf der Ebene des Dorsalhorns, die über den N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)Rezeptor vermittelt wird, ist die am besten charakterisierte Veränderung, die bei der Erzeugung dieser Funktionsstörung mitwirkt.
Tabelle 4 unten zeigt weit verbreitete Ursachen für neuropathische Funktionsstörungen. Siehe allgemein www.uspharmacist.com/NewLook/DisplayArtikel.cfm?item_num=536
Die Behandlung neuropathischer Schmerzen ist weiterhin eine schwierige und oft erfolglose medizinische Herausforderung. Seit Jahren irritieren neuropathische Schmerzen die Wissenschaftler. Arzneimittel zur Behandlung gewöhnlicher Schmerzen sind typischerweise gegen neuropathische Schmerzen unwirksam, die Arzneimittel zur Behandlung neuropathischer Schmerzen haben oft keine Wirkung auf die normale Schmerzempfindung. Traditionelle Schmerzbehandlungen, u.a. starke Medikationen der letzten Wahl wie etwa Morphium und andere opioide Schmerzmittel, die bei der Behandlung starker Schmerzen nützlich sind, lindern neuropathische Schmerzen nur selten. Die Entwicklung von Toleranzen, psychischer und physischer Abhängigkeit und potentiell ernste Nebenwirkungen der Opioide schränken die Verwendbarkeit von Opioiden bei der Behandlung der Funktionsstörung ebenfalls ein. Entzündungshemmenden Schmerzmitteln, u.a. den Cox-2-Inhibitoren, fehlt die Wirksamkeit opioider Schmerzmittel und erzeugen andere ernste Nebenwirkungen, u.a. Magen-Darm-Blutungen und Magenerosion, die ihre Verwendbarkeit bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen einschränken.
Im Jahre 1988 begannen Forscher, Tierversuche zu identifizieren, die die klinischen Anzeichen neuropathischer Schmerzen nachahmen. Beispielsweise wurde bei einer Ratte mit Nervernverletzungen eine hypersensible Reaktion auf ein an ihre Hinterpfote geklopftes Haar festgestellt. Die Ratte zuckte schnell zurück. Einige Menschen mit neuropathischen Schmerzen erleben eine ähnlich heftige Reaktion. Für sie kann sich das Kitzeln eines Haares zu einer langanhaltenden, brennenden Empfindung wandeln. Die Tierversuche zu diesem Leiden helfen den Wissenschaftlern, die zugrunde liegenden Mechanismen neuropathischer Schmerzen zu verstehen.
Zu den Arzneimitteln, die zur Verwendung bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen untersucht wurden, gehören Natriumkanal-Antagonisten, Kalziumkanal-Suppressoren, N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)Rezeptor-Blocker, krampflösende Medikationen und orale trizyklische Antidepressiva.
Neuronen weisen viele Kalziumkanäle auf, u.a. den hoch leitfähigen Kanal, der in dem NMDA-Rezeptor gefunden wurde. Einige davon sind daran beteiligt, die Freisetzung von Neurotransmittern aus präsynaptischen Vesikeln auszulösen. Bei Ratten mit chronisch konstriktiver Nervenläsion (CCI) ist bekannt, dass die Kalziumkanäle die spontane Entladung verletzter nozizeptiver Afferenten beeinflussen (2). Allerdings übt das Arzneimittel auch seine wohlbekannte Wirkung auf die Kalziumkanäle in den kardiovaskulären Muskeln aus, und die Dosen, die den Schmerz lindern, liegen bei den Dosen oder darüber, die unzulässige Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks verursachen.
Unter den vielen Arten von Kalziumkanälen tritt jedoch mindestens einer, der N-Typ, ein spannungsgetorter Kanal, nur an Neuronen auf, nicht an kardiovaskulären Muskeln. Auf den Philippinen und anschließend an der Universität von Utah untersuchten B.M. Olivera und seine Kollegen das Gift giftiger Seeschnecken der Gattung Conus. Unter den Hunderten von Schneckenarten im gesamten Indischen und Pazifischen Ozean überleben einige durch die Fischjagd. Durch das wellenförmige Schlagen eines langen Stechrüssels erzeugen sie offenbar den Eindruck eines Wurms. Wenn ein Fisch diesen «Wurm» inspiziert, setzt die Schnecke den Stechrüssel ein, um den Fisch in die Kiemen zu stechen. Auf diese Weise führt sie ein Gift direkt in den kardiopulmonalen Kreilauf des Fisches ein. Der Fisch stirbt auf der Stelle. Bei der Zerlegung dieses starken Gifts stellten die Forscher fest, dass es sich um eine Ansammlung kleiner Peptide handelt, die jeweils aus 13 bis 29 Aminosäuren bestehen.
Unter diesen Substanzen (die als Omega-Conopeptide klassifiziert wurden) fanden die Forscher eine, die den Kalziumkanal des N-Typs beeinflusst. Eine synthetische Replik einer Verbindung aus dem fischlähmenden Schneckengift stellt einen Wirkstoff dar, der in diesen Tierversuchen Linderung verspricht und nun scheinbar auch Menschen nützt. Neue Studien am Menschen zeigen, dass niedrige Dosen des Wirkstoffs minimale Nebenwirkungen hervorrufen und Patienten mit neuropathischen Schmerzen Linderung bietet. Unter dem Namen SNX-111 wurde es von einem Biotechnologieunternehmen synthetisisert. Auf die Stelle der Verletzung des Ischiasnervs von CCI-Ratten aufgetragen, reduzierte die Behandlung mindestens drei Stunden lang Wärme-Hyperalgesie und mechanische Allodynie, hatte aber keine Wirkung auf mechanische Hyperalgesie. Die Anwendung am normalen Nerv hatte keine Wirkung auf die Reaktionen des Tieres auf sensorische Stimuli, ob thermisch oder mechanisch. Daher stellte die Linderung keine anästhesieartige Blockierung des Nervs dar. Da die Bolusse zu klein waren, als dass wesentliche Mengen in das Rückenmark hätten diffundiert sein können, war die präsynaptische Blockade der Neurotransmitterfreisetzung im Dorsalhorn ebenfalls keine haltbare Erklärung. Am wahrscheinlichsten ist, dass die SNX-Verbindung die spontane Entladung in primären afferenten Fasern an und nahe der Stelle der Nervenschädigung reduziert hatte. Patienten können das Arzneimittel jedoch nicht oral einnehmen, da der Magen diese Wirkstoffe verdaut, ehe sie die Kalziumeingänge erreichen können. Stattdessen verabreichen Ärzte den Wirkstof während eines Krankenhausaufenthaltes direkt in das Rückenmark. SNX-111 wird durch eine implantierte Pumpe und einen Katheter verabreicht, die es direkt in das lumbale Rückenmark abgeben.
Andere vielversprechende Wirkstoffe, die in Pillenform konsumiert werden können, deaktivieren Bereiche an Zellen, die N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)Rezeptoren genannt werden. Tierversuche haben den Forschern geholfen, Beweise dafür zu finden, dass diese Rezeptoren eine besondere Beziehung mit neuropathischen Schmerzen verbindet. Scheinbar reorganisiert die ständige Aktivierung von NMDA-Rezeptoren Abläufe der Schmerzwahrnehmung und führt zu der hypersensiblen Qualität neuropathischer Schmerzen. In mehreren Tierversuchen, die in zahlreichen Labors untersucht wurden, haben mehrere verschiedene NMDA-Rezeptor-Blocker neuropathische Schmerzen deutlich reduziert. Eine begrenzte Anzahl von Daten aus Versuchen an menschlichen Freiwilligen legen eine ähnliche Wirkung nahe. Unter den Arzneimitteln befindet sich Dextrorphan, pharmakologisch bekannt als der primäre Metabolit des im freien Handel erhältlichen Hustenmittels Dextromethorphan. Als Dextrorphan an CCI-Ratten getestet wurde, half eine intraperitoneale Dosis von 25 mg/kg gegen Wärme-Hyperalgesie, wobei es die Latenz des Rückzugsreflexes auf der Seite mit der Nervenverletzung normalisierte, aber keine Wirkung gegen mechanische Allodynie aufwies und keine Veränderungen auf der Kontrollseite des Tieres verursachte.
Anders als ein Neurotransmitter-Rezeptor jedoch, der Acetylcholin oder Serotonin bindet, weist der NMDA-Rezeptor Bindungsstellen nicht nur für Neurotransmitter (Glutamat) auf, sondern auch für viele andere Liganden, was die Reaktionsfähigkeit des Rezeptors modifiziert. Tatsächlich hat Glutamat keine Wirkung, wenn nicht auch andere Bedingungen erfüllt sind. Die erste dieser Bedingungen umfasst eine Glycin-Bindungsstelle. Ist die Stelle unbesetzt, bleibt der Rezeptor inaktiv. Im gesamten ZNS jedoch scheint die extrazelluläre Glycin-Konzentration konstant auszureichen, um die Stelle zu sättigen. Eine weitere Hürde sind Magnesium-Ionen. Der Rezeptor umfasst einen hoch leitfähigen Ionenkanal, der wiederum Mg²⁺ binden kann. Die Bindung ist spannungsabhängig. Befindet sich die Zellmembran in ihrem bioelektrischen Ruhepotential, bleibt das Ion an seinem Platz und verhindert das Durchkommen anderer Ionen. Wurde jedoch die Zelle durch andere Inputs angeregt, so dass die Membran teilweise depolarisiert ist, wird das Mg²⁺ freigesetzt und es können Ionenströme fließen. Die teilweise Depolarisierung kann durch die Anregungsinputs der Zelle erfolgen, die bei einem Neuron des Dorsalhorns Glutamat (das an Nicht-NMDA-Rezeptoren aufgenommen wird), Acetylcholin und, unter den Peptid-Neurotransmittern, P-Substanz und das Gen-bezogene Calzitoninpeptid umfassen können. Hemmende Einflüsse sind eine ähnlich lange Liste, die GABA (von lokalen hemmenden Neuronen), Norepinephrin und Serotonin (aus dem Gehirn) und, unter den Neuropeptiden, Dynorphin und Enkephalin umfasst. Vermutlich sorgt exogenes Mg²⁺ dafür, dass NMDA-Rezeptoren nicht auf Glutamat ansprechen. Nur wenn Glycin vorliegt und die Membran teilweise depolarisiert ist, kann die Bindung von Glutamat an den NMDA-Rezeptor eine Wirkung haben. Der geöffnete Ionenkanal leitet nicht nur Na⁺, das in die Zelle dringt, und K⁺, das sie verlässt, sondern auch Ca²⁺, das eindringt.
Da die Rezeptoren wichtige Bausteine mehrerer verschiedener Schaltkreise im Gehirn und im Rückenmark sind, die verschiedene mentale Funktionen ausüben, hat die Blockierung ihrer Aktivität auch Nebenwirkungen, wie etwa unklares Denkvermögen. Der NMDA-Rezeptor tritt mit hoher Dichte in der Großhirnrinde und im Hippocampus auf. Infolgedessen können Arzneimittel, die den Rezeptor blockieren, psychologische Wirkungen haben. Eine Strategie war bisher, einen relativ unwirksamen Blocker zu finden, so dass normale mentale Aktivität, die NMDA-Rezeptoren einbezieht, eine Entladung mit niedriger Frequenz an den NMDA-Synapsen des Gehirns darstellt und daher nicht von einer schwachen Rezeptorblockade beeinflusst werden kann. Im Gegensatz dazu können neuropathische Schmerzen eine Entladung mit hoher Frequenz darstellen, die selbst von einem Blocker mit geringer Affinität für den Rezeptor entschärft werden kann. Eine andere Strategie war es, nutzbare Unterschiede zwischen den Unterarten von NMDA-Rezeptoren zu finden. Bisher wurden mindestens fünf Unterarten identifiziert, unter denen eine scheinbar nur im Rückenmark eine hohe Konzentration aufweist. Ein Arzneimittel, das für diese Unterart im Rückenmark spezifisch ist, könnte Nebenwirkungen vermeiden, die von der Belegung der NMDA-Rezeptoren des Gehirns herrühren.
In gewisser Hinsicht ähnelt Epilepsie neuropathischen Schmerzen. Verletzte sensorische Fasern können sich spontan entladen, wenn auch mit der Regelmäßigkeit einer Uhr im Gegensatz zu dem unregelmäßigen Muster eines epileptischen Ausbruchs in kortikalen Neuronen. In beiden Fällen beruht die Entladung wahrscheinlich teilweise auf einer anormalen Verteilung oder Aktivierung von spannungsgetorten Natriumkanälen an der Zelloberflächenmembran der Neuronen. Daher wurde bisher das standardmäßige krampflösende Carbamazepin gegen neuropathische Schmerzen, insbesondere Tic Douloureux, verwendet, das eines der seltensten neuropathischen Syndrome ist. Es wird angenommen, dass das Arzneimittel gegen neuropathische Schmerzen wie etwa gegen Epilepsie zweifache Wirkungsweisen aufweist: Blockade der Natriumkanäle (in der Art und Weise von Lidokain), zusammen mit der Potenzierung der GABA-Neurotransmission (in der Art eines Barbiturates). Von Zellen, die GABA als ihren hemmenden Neurotransmitter verwenden, ist bekannt, dass sie die Neuronen des Dorsalhorns beeinflussen, welche primäre sensorische Afferenten aufnehmen und aufsteigende Fasern abgeben. Sowohl bei neuropathischen Schmerzen als auch bei Epilepsie wurde die Verwendung des Arzneimittels durch die Notwendigkeit behindert, die Leberfunktion zu überwachen.
Es wurde festgestellt, dass neue Generationen krampflösender Medikationen, insbesondere Felbamat, gegen Anomalien wirken, die an neuropathischen Schmerzen beteiligt sind, zumindest laut Versuchen mit CCI-Ratten. Falbamat bringt eine Blockade der spannungsgetorten Natriumkanäle, eine leichte Potenzierung der GABA-Neurotransmission und die Blockade von NMDA-Rezeptoren mit sich (aufgrund seiner Fähigkeit, nicht nur Glutamat, sondern auch NMDA zu binden). Für nozizeptive C-Fasern ist bekannt, dass sie Glutamat verwenden, um Neuronen des Dorsalhorns zu signalisieren, die NMDA-Rezeptoren exprimieren (zusammen mit anderen bekannten Arten von Glutamatrezeptoren). Bei intraperitonealen Dosen von bis zu 600 mg/kg (der antiepileptische Bereich des Arzneimittels bei Ratten) schalteten die hohen Dosen anormale Wahrnehmungen vollkommen aus, auf die vier messbaren Weisen: Wärme-Hyperalgesie, mechanische Hyperalgesie, mechanische Allodynie und Hinterpfotenschutz. Die Wärme-Hyperalgesie wurde durch schädliche Wärme an der Hinterpfote getestet. Mechanische Hyperalgesie wurde mit der Spize einer Sicherheitsnadel getestet, die langsam gedrückt wurde, bis sie die Haut der Hinterpfote eindrückte. Mechanische Allodynie wurde mit von-Frey-Haaren getestet. Alle Wirkungen dauerten 12 Stunden lang an. In der Kontrollhinterpfote waren alle Reaktionen unbeeinflusst, was anzeigt, dass das Arzneitmittel spezifisch gegen neuropathische Schmerzen wirkte, statt breit analgetisch zu sein. Wegen nur begrenzter Löslichkeit in intrathekalen Medien konnte Felbamat nicht direkt auf eine Wirkungsstelle am Rückenmark getestet werden. Allerdings stellte die U.S. Food and Drug Administration (US-Behörde für Lebensmittel und Pharmazeutika) fest, dass herausgefunden wurde, dass Felbamat beim Menschen Leberversagen und aplastische Anämie, mitunter tödlich verlaufend, verursacht.
Krampflösende Mittel, Gabapentin und Lamotrigin, werden seit mehreren Jahren viel verwendet. An CCI-Ratten wurde Gabapentin sowohl intraperitoneal (mit 10 bis 75 mg/kg) und intrathekal (in das lumbale Rückenmark mit 37,5 bis 150 mg/kg) getestet. Nach zwei und vier Stunden unterdrückten die intraperitonealen Injektionen Wärme-Hyperalgesie und mechanische Allodynie. In einigen Fällen war die Suppression der Wärme-Hyperalgesie vollständig. Gegen mechanische Hyperalgesie fehlte es dem Arzneimittel an Wirkung. Nach 24 Stunden waren anormale Reaktionen zurückgekehrt. Bei den intrathekalen Injektionen war das Muster ähnlich, was einen Wirkungsort des Arzneimittels im Rückenmark nahelegt. Auf der Kontrollseite verursachte Gabapentin wie Felbamat keine wesentliche Veränderung in den Reaktionen. Chemisch handelt es sich bei Gabapentin um ein kleines zyklisches GABA-Analog. Seltsamerweise hat es keine direkte Wirkung auf GABA-Rezeptoren. Es wurden indirekte Wirkungen vorgeschlagen, beispielsweise eine Aufwärtsregulierung intrazellulärer GABA-Speicherung. Gabapentin bindet mit hoher Affinität an eine Untereinheit eines spannungsgetorten Kalziumkanals, die ungleichmäßig über das gesamte Nervensystem verteilt ist. Es bleibt ungewiss, genau welche Arten von Kalziumkanälen die Untereinheit aufweisen.
Es ist weithin akzeptiert, dass orale trizyklische Antidepressiva (TCAs) nützliche Zusätze bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen sind. Außerdem können trizyklische Antidepressiva eventuell besser vertragen werden als krampflösende Mittel. Während trizyklische Antidepressiva nicht als primäre Wirkstoffe zur Behandlung neuropathischer Schmerzen betrachtet werden, weisen TCAs eine Wirkung der Serotonin-(5-HT)Freisetzung und eine Wirkung der Blockierung der noradrenergischen Leitbahnen und der Natriumkanäle auf (S. Butler, Adv. Pain Res. Ther. 7: 173–197, 1984), wobei für Amitriptylin, Imipramin, Desimipramin und Clomipramin Nachweise der Wirksamkeit vorliegen. Diese Wirkung ist unabhängig von ihrer antidepressiven Wirkung und könnte mit der Dosierung zusammenhängen. Es fehlen sogar Nachweise für die Wirksamkeit von Antidepressiva, die selektiv die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen (SSRI), bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen. Neuere Arbeiten haben eine potentielle Wirkung von topischem Doxepin, einem TCA, bei neuropathischen Schmerzen herausgestellt. Mit der topischen Anwendung von Doxepin gehen wenige Nebenwirkungen und insbesondere zentral wirkende Nebenwirkungen einher.
Venlafaxin wurde klinisch bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie geprüft (siehe beispielsweise Pernia, A.; Mico, J.A.; Calderon, E.; Torres, L.M. «Venlafaxine for the treatment of neuropathic pain» J Pain Symptom Manage, 2000, 19(6): 408–10; Kiayias, J.A.; Vlachou, E.D.; Lakka-Papadodima, E. «Venlafaxine HCl in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy» Diabetes Care, 2000, 23(5): 699; Ansari, A. «The efficacy of newer antidepressants in the treatment of chronic pain: a review of current literature» Harv Rev Psychiatry, 2000; 7(5): 257–77 und Davis, J.L.; Smith, R.L. «Painful peripheral diabetic neuropathy treated with Venlafaxine HCl extended release capsules» Diabetes Care, 1999, 22(11): 1909–10).
Trotz der Forschung zu neuropathischen Schmerzen bis heute sind nur wenige Therapien gefunden worden, die nicht mit erheblichen negativen Nebenwirkungen einhergehen. Die Forschung wurde dadurch erschwert, dass es nicht gelang, Erfolge bei der Therapie gewöhnlicher Schmerzen auf die erfolgreiche Behandlung neuropathischer Funktionsstörung und damit verbundener Schmerzen fortzuschreiben. Wegen der deutlichen Pathophysiologie und Reaktion auf Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen betrachtet die FDA «neuropathische Schmerzen» als einzigartige und eigenständige Indikation neben «chronischen Schmerzen», «arthritischen Schmerzen», «Migräneschmerzen», und «akuten Schmerzen». Für bestimmte 4-Aryl-4-Piperidincarbinole ist bekannt, dass sie antidepressive Wirkung besitzen. Diese Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung sind in Ciganek, US-Patentschrift 4,485,109, ausgestellt am 27. Nov. 1984 (E.I. DuPont de Nemours and Company) offenbart.
4-Aryl-4-Piperidin-(oder Pyrrolidin- oder Hexahydroazepin-)Carbinole und heterozyklische Analoge, einschließlich 4-(3-Thienyl)-α,α1-Trimethyl-4-Piperidinmethanol, sind in den US-Patentschriften 5,019,650 und 5,086,063 als Verbindungen offenbart, die bei der Behandlung von Depressionen und gewöhnlichen Schmerzen verwendbar sind.
US-Patentschrift 3,108,111 für Stern u.a., 22. Nov. 1963, offenbart Piperidin-Verbindungen, die als Hustenmittel und Schmerzmittel verwendbar sind.
US-Patentschrift 3,080,372 für Janssen, 5. Mrz. 1963, offenbart pharmazeutisch verwendbare Piperidine.
JP 5,9160-460-A offenbart antifungale und analgetische, stickstoffhaltige Heterozyklen, einschließlich Piperidinen.
BE 775,611 offenbart 1-(3,3-Diphenyl-1-Propyl)-4-Arylpiperidine als Schmerzmittel, krampflösende Mittel und Hustenmittel.
In der Fachliteratur ist über mehrere sekundäre Piperidincarbinole berichtet worden. Repräsentativ sind M.A. Iorio u.a., Tetrahedron, 4983(1971); F. Bergel u.a., J. Chem. Soc., 26, (1944); A.D. MacDonald u.a., Brit. J. Pharmacol., 1,4 (1946); A.L. Morrison u.a., J. Chem. Soc., 1467, (1950); H. Kagi u.a., Helv. Chim. Acta, 7, 2489 (1949); U. Bondesson u.a., Drug Metab. Dispos., 9, 376 (1981); U. Bondesson u.a., Acta Pharm. Suec., 11, 1 (1980).
Vor dem Hintergrund, dass neuropathische Störungen chronisch, extrem einschränkend und für derzeit verfügbare Schmerzmittel unempfänglich sind, wäre es von großem Nutzen, neue Zusammensetzungen und Verfahren für deren Behandlung bereitzustellen.
Daher besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von neuropathischen Störungen und damit verbundene Funktionsstörungen und Schmerzen bereitzustellen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, Verwendungen von Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung neuropathischer Schmerzen bereitzustellen.
Kurzdarstellung der Erfindung
Es wurde entdeckt, dass 4-(3-Thienyl)-α,α1-Trimethyl-4-Piperidinmethanol (die Verbindung der Formel III, vorliegend auch als Verbindung A oder EN 3215 bezeichnet) oder sein aus pharmazeutischer Sicht zulässiges Salz bzw. Pro-Pharmakon eine hervorragende Verbindung zur Behandlung neuropathischer Schmerzen ist und somit verwendet werden kann, um einen Patienten zu behandeln, der unter einem beliebigen Symptom leidet, das aus dieser Funktionsstörung hervorgeht. Anders als opioide Schmerzmittel zeigt sie keine wesentliche Aktivität an den Mu-, Kappa-, Delta- oder Sigma-Rezeptorstellen im Gehirn. Studien an Tieren zeigen, dass ihr die suchterzeugenden und atemunterdrückenden Eigenschaften narkotikumartiger Schmerzmittel fehlen: anders als entzündungshemmende Schmerzmittel verhindert sie nicht die Synthesase-Aktivität der Prostaglandine oder zeigt keinen entzündungshemmenden Effekt in vivo. Wie die trizyklischen Antidepressiva verhindert sie die Aufnahme von Serotonin, Norepinephrin und/oder Dopamin in Zubereitungen mit Rattengehirn. Wirksame Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung neuropathischer Schmerzen gehen nicht mit erheblichen anticholinerischen Nebenwirkungen, Beruhigung oder anderen Anzeichen motorischer Beeinträchtigung einher, die bei trizyklischen Antidepressiva beobachtet wurden.
In einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neuropathischer Schmerzen bereitgestellt:
oder ihr aus pharmazeutischer Sicht zulässiges Salz, wobei:
m 1, 2 oder 3 ist;
R¹ CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇ oder Allyl ist;
R² und R³ unabhängig voneinander H oder Alkyl von 1–4 Kohlenstoffatomen sind; oder R¹ und R² zusammen genommen eine vernetzte oder unvernetzte Alkylkette sind, wobei die Brücke aus 3 oder 4 Kohlenstoffatomen besteht; oder R² und R³ zusammen genommen eine vernetzte oder unvernetzte Alkylkette sind, wobei die Brücke aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht;
R⁴:

(a) Phenyl oder
ist, wobei X selbstständig einen oder zwei Substituenten darstellt, die aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy oder Phenoxy ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in den Gruppen, die Alkyl enthalten, aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen besteht;
(b) 2-, 3- oder 4-Biphenyl oder 2-, 3-, oder 4-Biphenyl ist, bei dem entweder eine oder beide aromatischen Gruppen durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetauscht werden, die aus F, Cl, Alkyl, Perfluoroalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Perfluoroalkoxy, Arylthio, Perfluoroalkyl-thio und Dialkylamino ausgewählt werden, wobei Alkyl- und Alkoxy-Gruppen aus 1–12 Kohlenstoffatomen bestehen und die besagten Aryl-Gruppen aus 6–12 Kohlenstoffatomen;
(c) 1- oder 2-Naphthyl ist, das optional einen oder zwei X-Substituenten umfasst, wie oben unter (a) definiert;
(d) 2-, 3-, oder 4-Pyridyl, oder 2- oder 3-Pyrrolyl ist, das optional durch eine oder drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird;
(e) 2- oder 3-Thienyl ist, das optional durch einen Substituenten ausgetauscht wird, der aus Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder
(f) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl ist, das optional auf dem aromatischen Ring durch Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird;

⁵

⁶

⁵

⁷

₂

(a) R¹, R⁵ und R⁶ Methyl sind und R² und R³ H sind, R⁴ nicht 3,4-F₂C₆H₃, 3,4-Cl₂C₆H₃, p-t-Butylphenyl, 2,3-(MeO)₂C₆H₃, 2,5-(MeO)₂C₆H₃ oder 3-Pyridyl ist;
(b) R¹, R⁵ und R⁶ Methyl sind oder R⁵ und R⁶ als -(CH₂)₆- und -(CH₂)₇- zusammengefasst werden, R⁴ nicht 3-(MeO)C₆H₄ ist.

Ebenfalls bereitgestellt wird eine neuartige Klasse von Carbinolen, die zur Behandlung neuropathischer Schmerzen verwendbar sind und die Formel (II) haben:
wobei,
wenn m gleich 2 und R⁶ nicht H ist, R¹, R² und R³ wie oben bestimmt sind;
R⁴:

(a)
ist
(b) 1-Naphthyl ist, das optional durch einen oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetaucht wird, die aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Phenoxy, Alkyl, Alkyl- oder Dialkyamino ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in den Gruppen, die Alkyl enthalten, aus 1–12 Kohlenstoffatomen besteht,
(c) 3-Pyrrolyl ist, das optional durch eine bis drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird,
(d) 2- oder 3-Thienyl ist, das optional durch Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird, vorausgesetzt, dass, wenn 2-Thienyl durch Alkyl ausgetauscht wird, es keine 5-Position ist oder
(e) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl ist, das optional auf dem aromatischen Ring durch Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird;

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⁶

⁵

⁷

₂

⁶

¹

₃

₂

₅

₃

₇

²

³

¹

²

³

(a) Phenyl oder
ist, wobei X einen oder zwei Substituenten darstellt, die gleich oder unterschiedlich sind und aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy oder Phenoxy ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in der Gruppe, die Alkyl enthält, aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen besteht;
(b) 2-, 3-, oder 4-Biphenyl, wobei entweder eine oder beide aromatischen Gruppen durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetauscht wird, die aus F, Cl, Alkyl, Perfluoroalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Perfluoroalkoxy, Perfluoroalkylthio und Dialkylamine, Amino ausgewählt werden, wobei die besagten Alkyl- und Alkoxy-Gruppen aus 1–12 Kohlenstoffatomen bestehen und die besagten Aryl-Gruppen aus 6–12 Kohlenstoffatomen;
(c) 1- oder 2-Naphthyl ist, das optional ein oder 2 X-Substituenten hat, wie oben unter (a) definiert;
(d) 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2- oder 3-Pyrrolyl ist, das optional durch eine bis drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird;
(e) 2- oder 3-Thienyl ist, das optional durch einen Substituenten ausgetauscht wird, der aus Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder
(f) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl ist, das optional in dem aromatischen Ring durch Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird;

⁵

⁶

⁵

⁷

₂

⁶

¹

⁴

₆

₅

₆

₄

₂

₆

₃

Bevorzugte Verbindungen sind die der Formel (I), wobei, wenn m 2 ist:

(a) R¹ CH₃ ist oder
(b) R² und R³ H sind, oder
(c) R⁴ 2- oder 3-Thienyl ist oder
wobei X Cl, Br, F, CF₃ ist oder
(d) R⁵ CH₃ ist oder
(e) R⁶ H oder CH₃ ist oder
(f) R⁷ H ist.

Bevorzugte Verbindungen sind die der Formel (I), wobei, wenn m 1 oder 3 ist:

(a) R¹ CH₃ ist oder
(b) R², R³ und R⁷ H sind, oder
(c) R⁴
ist, wobei X Cl, Br, F, CF₃ ist oder
(d) R⁵ CH₃ ist oder
(e) R⁶ H oder CH₃ ist.

Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:

(a) 4-(3'-Thienyl)-α,α,1-Trimethyl-4-Piperidinemethanol;
(b) 4-(3'-Chlorphenyl)-α,1-Dimethylpiperidinmethanol;
(c) 4-(3'-Chlorphenyl)-α,α,1-Trimethyl-4Piperidinmethanol;
(d) 4-(3'-Bromphenyl)-α,1-Dimethylpiperidinmethanol;
(e) 4-(3'-Bromphenyl))-α,α,1-Trimethylpiperidinmethanol;
(f) 4-(2-Thienyl)-α,1-Dimethylpiperidinmethanol;
(g) 4-(3-Thienyl)-α,1-Dimethylpiperidinmethanol;
(h) 4-(3'-Chlorphenyl)-α,1-Dimethyl-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-Azepin-1-Methanol;
(i) 3-(3'-Chlorphenyl)-α,α-1-Trimethyl-3-Pyrrolidinmethanol;
(j) 4(4'-Trifluormethylphenyl)-α-1-Dimethylpiperidinmthanol;

Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (III):
oder ihr aus pharmazeutischer Sicht zulässiges Salz bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Schmerzen.
Alternativ wird eine Verbindung mit der Formel (IV) bereitgestellt:
oder ihr aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Salz, wobei:
X¹ und X² selbstständig O oder NR² sind; und
R¹ H, Alkyl, geringeres Alkyl (wie zum Beispiel ein durch C1 bis C6 optional ausgetauschtes vernetztes oder gerade verkettetes Alkyl); Alkenyl, Alkynyl, Acyl, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -C(O)OR⁵, -C(O)SR⁵, -C(S)R⁵'-C(S)NR⁵R⁶, -C(S)OR⁵, -C(S)SR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)NR⁵R⁶, -C(NR⁷)OR⁵, -C(NR⁷)SR⁵ oder Phosphat ist; und
R², R⁵, R⁶ und R⁷ selbstständig H, Alkyl oder geringeres Alkyl (wie zum Beispiel ein durch C1 bis C6 optional ausgetauschtes vernetztes oder gerade verkettetes Alkyl) sind.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I)–(IV), optional in einem aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Träger, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Störungen und damit zusammenhängender Funktionsstörungen und neuropathischer Schmerzen verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (I)–(IV), optional in einem aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Träger, in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen umfassen, für die Behandlung neuropathischer Schmerzen nützlich, und eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Störungen, Funktionsstörungen oder Schmerzen, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I)–(IV) an einen Wirt, vorzugsweise einen Menschen, umfasst.
Wiederum eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Störungen, Funktionsstörungen oder Schmerzen, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I)–(IV) in Kombination oder im Wechsel mit einem oder mehreren aktiven Wirkstoffen an einen Wirt, vorzugsweise einen Menschen, umfasst.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Verwendung von Verbindungen der Formel (I)–(IV), optional in einem aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Träger und optional in Kombination oder im Wechsel mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Störungen, Funktionsstörungen oder Schmerzen bereitgestellt.
In noch einer weiteren Ausführungsform wird eine Verwendung von Verbindungen der Formel (I)–(IV), optional in einem aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Träger und optional in Kombination oder im Wechsel mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Schmerzen bereitgestellt.
Kurzbeschreibung der Figuren
1 ist eine Darstellung der anatomischen und biochemischen Neuverknüpfung im ZNS nach einer Nervenverletzung, die zeigt, dass neuropathische Schmerzen die Aktivität eines sensorischen Verarbeitungssystems darstellen, das mindestens teilweise neu ist. Bei den normalen Schaltkreisen (oben) geben sensorische Axone mit Zellkörpern in Dorsalwurzelganglien Empfindungen an das Dorsalhorn des Rückenmarks weiter, welches wiederum über aufsteigende sensorische Leitbahnen Signale aussendet. Eine repräsentative Berührungsfaser mit großem Durchmesser weist ihren eigenen aufsteigenden Zweig auf, während eine dünnere Schmerzfaser dargestellt ist, wie sie örtliche Verbindungen zum Rückenmark herstellt. Nach Nervenverletzung benutzt die Schmerzfaser offenbar eine geänderte Gruppe von Peptiden. Währenddessen beginnt die P-Substanz in Berührungsfasern zu erscheinen, die sich nun in Laminae des Dorsalhorns verzweigen, wo ihre Verzweigungen normalerweise nicht auftreten würden. Siehe die Tabelle unten:
Diese Neuverknüpfung hilft bei der Erklärung, warum Arzneimittel, die gegen normale Schmerzen nützlich sind, großenteils gegen neuropathische Schmerzen unwirksam sind, während Arzneimittel gegen neuropathische Schmerzen nicht analgetisch sind (siehe www.hosppract.com/issues/1998/10/bennett.htm).
2 ist eine Darstellung des Rezeptors, der bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen einbezogen ist.
3 ist ein nicht einschränkendes Beispiel für die Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
4 ist ein nicht einschränkendes Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform für die Synthese einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, 4-(3-Thienyl)-α,α1-Trimethyl-4-Piperidinmethanol.
5 ist eine Darstellung der Wirksmkeit der Verbindung der vorliegenden Erfindung, und insbesondere von 4-(3-Thienyl)-α,α1-Trimethyl-4-Piperidinmethanol, bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen unter Verwendung des Formalintests im Hinblick auf Venlafaxin und eine Salzlösungskontrolle. 5A und 5C sind Kurven, die die gemessenen Zuckungen pro Minute über sechzig Minuten der Beobachtung von Tieren darstellt, die Dosen von EN3215 bzw. Venlafaxin erhielten. EN3215 bzw. Venlafaxin wurden mit 200 mg/100 mg/50 mg pro kg oral gegeben, und es wurde Salzlösung als Kontrolle verabreicht. 5B und 5D sind Balkendiagramme, die die Gesamtzahl der gemessenen Zuckungen während der beiden Hauptphasen des Formalintests darstellen: Phase 1 – eine akute nozizeptive Komponente und Phase II – eine chronische nozizeptive Komponente, die durch Hyperalgesie gekennzeichnet ist.
6 ist eine Darstellung der Wirksamkeit der Verbindung der vorliegenden Erfindung, und insbesondere 4-(3-Thienyl)-α,α1-Trimethyl-4-Piperidinmethanol, bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen unter Verwendung des Chung-Tests im Hinblick auf Venlafaxin und eine Salzlösungskontrolle. 6A und 6C sind Kurven, die die erhöhte taktile Schwelle der Tiere bei verschiedenen Dosen der Verbindung A (200 mg/kg; 100 mg/kg; 50 mg/kg und Salzlösung-PO-Kontrolle) bzw. von Venlafaxin (200 mg/kg; 100 mg/kg; 50 mg/kg und Salzlösung-PO-Kontrolle) über einen Zeitraum von 24 Stunden darstellen. 6B und 6D sind Balkendiagramme, die die prozentuale maximale Arzneimittelwirkung gegenüber Ratten darstellt, die nicht der Behandlung unterzogen wurden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formeln I–IV und insbesondere 4-(3-Thienyl)-α,α1-Trimethyl-4-Piperidinmethanol (die Verbindung der Formel III, vorliegend auch als Verbindung A oder EN3215 bezeichnet) oder ihre aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Salze eine hervorragende Verbindung zur Behandlung neuropathischer Funktionsstörungen und damit verbundener Schmerzen sind und daher verwendet werden können, um einen Patienten zu behandeln, der an einem Symptom dieser Funktionsstörung leidet.
Anders als opioidhaltige Schmerzmittel zeigt EN3215 keine wesentliche Aktivität an den Mu-, Kappa-, Delta- oder Sigma-Rezeptorstellen im Gehirn. Studien an Tieren zeigen, dass ihr die suchterzeugenden und atemunterdrückenden Eigenschaften narkotikumartiger Schmerzmittel fehlen. Anders als entzündungshemmende Schmerzmittel verhindert sie nicht die Synthesase-Aktivität der Prostaglandine oder zeigt keinen entzündungshemmenden Effekt in vivo. Wie die trizyklischen Antidepressiva verhindert sie die Aufnahme von Serotonin, Norepinephrin und/oder Dopamin in Zubereitungen mit Rattengehirn. Wirksame Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung neuropathischer Schmerzen gehen jedoch nicht mit erheblichen anticholinerischen Nebenwirkungen, Beruhigung oder anderen Anzeichen motorischer Beeinträchtigung einher, die bei trizyklischen Antidepressiva beobachtet wurden.
In einer Ausführungsform werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung, optional in einem aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Träger, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Funktionsstörungen oder Schmerzen verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, optional in einem aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Träger, in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen umfassen, für die Behandlung Funktionsstörungen oder Schmerzen nützlich, und eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Funktionsstörungen oder Schmerzen, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge von Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Wirt, vorzugsweise einen Menschen, umfasst.
Wiederum eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Funktionsstörungen oder Schmerzen, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge von Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination oder im Wechsel mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen, die bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen verwendbar sind, an einen Wirt, vorzugsweise einen Menschen, umfasst.
In noch einer weiteren Ausführungsform wird eine Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung, optional in einem aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Träger und optional in Kombination oder im Wechsel mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Funktionsstörungen oder Schmerzen bereitgestellt.
In noch einer weiteren Ausführungsform wird eine Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung, optional in einem aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Träger und optional in Kombination oder im Wechsel mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Schmerzen bereitgestellt.
I. Erfindungsgemäße aktive Verbindungen
Die Erfindung umfasst eine Verbindung der Formel:
oder ihr aus pharmazeutischer Sicht zulässiges Salz, wobei:
m 1, 2 oder 3 ist;
R¹ CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇ oder Allyl ist;
R² und R³ unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen sind; oder R¹ und R² zusammen genommen eine vernetzte oder unvernetzte Alkylkette sind, wobei die Brücke aus 3 oder 4 Kohlenstoffatomen besteht; oder R² und R³ zusammen genommen eine vernetzte oder unvernetzte Alkylkette sind, wobei die Brücke aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht;
R⁴:

(g) Phenyl oder
ist, wobei X selbstständig einen oder zwei Substituenten darstellt, die aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy oder Phenoxy ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in den Gruppen, die Alkyl enthalten, aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen besteht;
(h) 2-, 3- oder 4-Biphenyl oder 2-, 3-, oder 4-Biphenyl ist, bei dem entweder eine oder beide aromatischen Gruppen durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetauscht werden, die aus F, Cl, Alkyl, Perfluoroalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Perfluoroalkoxy, Arylthio, Perfluoroalkyl-thio und Dialkylamino ausgewählt werden, wobei Alkyl- und Alkoxy-Gruppen aus 1–12 Kohlenstoffatomen bestehen und die besagten Aryl-Gruppen aus 6–12 Kohlenstoffatomen;
(i) 1- oder 2-Naphthyl ist, das optional einen oder zwei X-Substituenten umfasst, wie oben unter (a) definiert;
(j) 2-, 3-, oder 4-Pyridyl, oder 2- oder 3-Pyrrolyl ist, das optional durch eine oder drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlerstoffatomen ausgetauscht wird;
(k) 2- oder 3-Thienyl ist, das optional durch einen Substituenten ausgetauscht wird, der aus Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder
(l) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl ist, das optional auf dem aromatischen Ring durch Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird;

⁵

⁶

⁵

⁷

₂

(3) R¹, R⁵ und R⁶ Methyl sind und R² und R³ H sind, R⁴ nicht 3,4-F₂C₆H₃, 3,4-Cl₂C₆H₃, p-t-Butylphenyl, 2,3-(MeO)₂C₆H₃, 2,5-(MeO)₂C₆H₃ oder 3-Pyridyl ist;
(4) R¹, R⁵ und R⁶ Methyl sind oder R⁵ und R⁶ als -(CH₂)₆- und -(CH₂)₇- zusammengefasst werden, R⁴ nicht 3-(MeO)C₆H₄ ist.

(f)
ist
(g) 1-Naphthyl ist, das optional durch einen oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetaucht wird, die aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Phenoxy, Alkyl, Alkyl- oder Dialkyamino ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in den Gruppen, die Alkyl enthalten, aus 1–12 Kohlenstoffatomen besteht,
(h) 3-Pyrrolyl ist, das optional durch eine bis drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird,
(i) 2- oder 3-Thienyl ist, das optional durch Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird, vorausgesetzt, dass, wenn 2-Thienyl durch Alkyl ausgetauscht wird, es keine 5-Position ist oder
(j) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl ist, das optional auf dem aromatischen Ring durch Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird;

⁵

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⁵

⁷

₂

⁶

¹

₃

₂

₅

₃

₇

²

³

¹

²

³

(g) Phenyl oder
ist, wobei X einen oder zwei Substituenten darstellt, die gleich oder unterschiedlich sind und aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy oder Phenoxy ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in der Gruppe, die Alkyl enthält, aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen besteht;
(h) 2-, 3-, oder 4-Biphenyl, wobei entweder eine oder beide aromatischen Gruppen durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetauscht wird, die aus F, Cl, Alkyl, Perfluoroalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Perfluoroalkoxy, Perfluoroalkylthio und Dialkylamine, Amino ausgewählt werden, wobei die besagten Alkyl- und Alkoxy-Gruppen aus 1–12 Kohlenstoffatomen bestehen und die besagten Aryl-Gruppen aus 6–12 Kohlenstoffatomen;
(i) 1- oder 2-Naphthyl ist, das optional ein oder 2 X-Substituenten hat, wie oben unter (a) definiert;
(j) 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2- oder 3-Pyrrolyl ist, das optional durch eine bis drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird;
(k) 2- oder 3-Thienyl ist, das optional durch einen Substituenten ausgetauscht wird, der aus Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder
(l) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl ist, das optional in dem aromatischen Ring durch Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird;

⁵

⁶

⁵

⁷

₂

⁶

¹

⁴

₆

₅

₆

₄

₂

₆

₃

Bevorzugte Verbindungen sind die der Formel (I), wobei, wenn m 2 ist:

(g) R¹ CH₃ ist oder
(h) R² und R³ H sind, oder
(i) R⁴ 2- oder 3-Thienyl ist oder

₃

(j) R⁵ CH₃ ist oder
(k) R⁶ H oder CH₃ ist oder
(l) R⁷ H ist.

Bevorzugte Verbindungen sind die der Formel (I), wobei, wenn m 1 oder 3 ist:

(f) R¹ CH₃ ist oder
(g) R², R³ und R⁷ H sind, oder
(h) R⁴

₃

(i) R⁵ CH₃ ist oder
(j) R⁶ H oder CH₃ ist.

Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:

(a) 4-(3'-Thienyl)-α,α,1-Trimethyl-4-Piperidinemethanol;
(b) 4-(3'-Chlorphenyl)-α,1-Dimethylpiperidinmethanol;
(c) 4-(3'-Chlorphenyl)-α,α,1-Trimethyl-4Piperidinmethanol;
(d) 4-(3'-Bromphenyl)- α,1-Dimethylpiperidinmethanol;
(e) 4-(3'-Bromphenyl))-α,α,1-Trimethylpiperidinmethanol;
(f) 4-(2-Thienyl)- α,1-Dimethylpiperidinmethanol;
(g) 4-(3-Thienyl)- α,1-Dimethylpiperidinmethanol;
(h) 4-(3'-Chlorphenyl)-α,1-Dimethyl-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-Azepin-1-Methanol;
(i) 3-(3'-Chlorphenyl)-α,α-1-Trimethyl-3-Pyrrolidinmethanol;
(j) 4(4'-Trifluormethylphenyl)-α-1-Dimethylpiperidinmthanol;

Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (III):
oder ihr aus pharmazeutischer Sicht zulässiges Salz bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Schmerzen.
Alternativ wird eine Verbindung mit der Formel (IV) bereitgestellt:
oder ihr aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Salz, wobei:
X¹ und X² selbstständig O oder NR² sind; und
R¹ H, Alkyl, geringeres Alkyl (wie zum Beispiel ein durch C1 bis C6 optional ausgetauschtes vernetztes oder gerade verkettetes Alkyl); Alkenyl, Alkynyl, Acyl, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -C(O)OR⁵, -C(O)SR⁵, -C(S)R⁵'-C(S)NR⁵R⁶, -C(S)OR⁵, -C(S)SR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)NR⁵R⁶, -C(NR⁷)OR⁵, -C(NR⁷)SR⁵ oder Phosphat ist; und
R², R⁵, R⁶ und R⁷ selbstständig H, Alkyl oder geringeres Alkyl (wie zum Beispiel ein durch C1 bis C6 optional ausgetauschtes vernetztes oder gerade verkettetes Alkyl) sind.
II. Definitionen
In seiner vorliegenden Verwendung bezeichnet der Begriff „Alkyl", wenn nicht anders angegeben, einen gesättigten geraden, verzweigten oder zyklischen, primären, sekundären oder tertiären Kohlenwasserstoff, einschließlich jener mit C₁ bis C₁₆, und umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Isopenthyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl und 2,3-Dimethylbutyl. Die Alkylgruppe kann optional durch eine oder mehrere Moietäten ausgetauscht sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus Alkyl, Halo, Haloalkyl, Hydroxyl, Carboxyl, Acyl, Acyloxy, Amino, Amido, Carboxylderivate, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Alkoxy, Aryloxy, Nitro, Cyano, Thiol, Imin, Sulfonsäure, Sulfat, Sulfonyl, Sulfanyl, Sulfinyl, Sulfamonyl, Ester, Karbonsäure, Amid, Phosphonyl, Phosphinyl, Phosphoryl, Phosphin, Thioester, Thioether, saures Halid, Anhydrid, Oxim, Hydrozin, Carbamat, Phosphonsäure, Phosphat, Phosphonat oder eine beliebige andere passende funktionale Gruppe, die die pharmakologische Aktivität dieser Verbindung nicht hemmt, je nach Notwendigkeit entweder ungeschützt oder geschützt, wie dem Fachmann bekannt ist, beispielsweise nach der Lehre in Green u.a., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Ausgabe, 1991.
In seiner vorliegenden Verwendung und wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff „geringeres Alkyl" eine gesättigte, gerade, verzweigte oder, falls geeignet, eine zyklische (beispielsweise Cyclopropyl-) Alkylgruppe mit C₁ bis C₆, einschließlich sowohl ausgetauschter als auch nicht ausgetauschter Formen. Einige Beispiele umfassen Methyl, (Cyclopropyl)methyl, (Cyclobutyl)methyl, Cyclopentyl)methyl, Ethyl, 1-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopropylethyl, 1-Cyclobutylethyl, 2-Cyclobutylethyl, Propyl, Isopropyl, 1-(Cyclopropyl)propyl, 2-(Cyclopropyl)propyl, 3-(Cyclopropyl)propyl, Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, Ethylcyclopropyl, Propylcyclopropyl, 1-Ethyl-1-Methylcyclopropyl, 1-Ethyl-2-Methylcyclopropyl, 1,1,2-Trimethylcyclopropyl, 1,2,3-Trimethylcyclopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, sec-Butyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, 1,1-Dimethylcyclobutyl, 1,2-Dimethylcyclobutyl, 1,3-Dimethylcyclobutyl, Ethylcyclobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Spiropentyl, Methylspiropentyl, Hexyl, Isohexyl und Cyclohexyl.
Der Begriff „Alkylen" bezeichnet ein gesättigtes Hydrocarbyldiyl-Radikal mit gerader oder verzweigter Anordnung, einschließlich insbesondere solcher, die ein bis zehn Kohlenstoffatome aufweisen. In den Umfang dieses Begriffs eingeschlossen sind Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,1-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,2-Propandiyl, 1,3-Butandiyl, 1,4-Butandiyl.
In seiner vorliegenden Verwendung und wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff „geschützt" eine Gruppe, die einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Phosphoratom hinzugefügt wurde, um seine weitere Reaktion zu verhindern oder zu anderen Zwecken. Dem Fachmann der organischen Synthese ist eine große Anzahl Sauerstoff- und Stickstoff-Schutzgruppen bekannt.
Der Begriff „Acyl" bezeichnet einen Karbonsäureester, bei dem die Nicht-Carbonyl-Moietät der Estergruppe ausgewählt ist aus geradem, verzweigtem oder zyklischem Alkyl oder geringerem Alkyl, Alkoxyalkyl einschließlich Methoxymethyl, Aralkyl einschließlich Benzyl, Aryloxyalkyl wie etwa Phenoxymethyl, Aryl einschließlich Phenyl, das optional durch Halogen, C₁- bis C₄-Alkyl oder C_1- bis C₄-Alkoxy ausgetauscht ist, Sulfonatester wie etwa Alkyl- oder Aralkylsulfonyl einschließlich Methansulfonyl, der Mono-, Di- oder Triphosphatester, Trityl oder Monomethoxyltrityl, ausgetauschtes Benzyl, Trialkylsilyl (z.B. Dimethyl-t-Butylsilyl) oder Diphenylmethylsilyl. Arylgruppen in den Estern umfassen optimalerweise eine Phenylgruppe. Der Begriff „geringeres Acyl" bezeichnet eine Acylgruppe, in der die Nicht-Carbonyl-Moietät ein geringeres Alkyl ist.

Der Begriff „neuropathische Funktionsstörung" bezeichnet eine beliebige Fehlfunktion als Reaktion auf einen pathologischen Prozess, der entlang oder in den nozozeptiven Leitbahnen des Nervensystems auftritt. Beispielsweise bezeichnet der Begriff neuropathischer Schmerzen die Funktionsstörung, die mit den folgenden Erkrankungen einhergeht (siehe www.postgradmed.com/issues/1999/11_99/neuropathic.htm).

Erkrankung	Art oder Verteilung der
	Funktionsstörung
Diabetes	Periphere Neuropathie
	Mononeuropathie
	Radikulopathie
HIV-Infektion o. AIDS	Periphere Neuropathie
	Mononeuropathie
	Radikulopathie
	Myelopathie
Multiple Sklerose	Myelopathie
	Drillingsnervneuralgie
	Verstreute Nervenschmerzen
Krebs-Chemotherapie	Periphere Neuropathie
Wirbelsäulenoperation	Radikulopathie
Alkoholismus mit	Periphere Neuropathie
Neuropathie	Mononeuropathie
Herpes zoster	Radikulopathie (Dermatom)
Amputation	Neuromen
	Phantomgliedmaßen

Der Begriff Wirt bezeichnet Tiere, insbesondere Säuger, Primaten und Menschen. In den meisten tierischen Anwendungen der vorliegenden Erfindung ist der Patient ein Mensch.
Veterinäre Anwendungen sind jedoch bei bestimmten Indikationen in der vorliegenden Erfindung enthalten.
Der Begriff „aus pharmazeutischer Sicht zulässiges Salz oder Pro-Pharmakon" wird in der gesamten Beschreibung verwendet, um eine beliebige pharmazeutisch unbedenkliche Form (wie etwa einen Ester, Phosphatester, Salz eines Esters oder eine verwandte Gruppe) einer aktiven Verbindung zu beschreiben, die bei der Verabreichung an einen Patienten die aktive Substanz bereitstellt. Aus pharmazeutischer Sicht zulässige Salze umfassen jene, die aus pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen und Säuren abgeleitet sind. Geeignete Salze umfassen jene, die von Alkalimetallen wie etwa Kalium und Natrium, alkalischen Erdmetallen wie etwa Kalzium und Magnesium unter zahlreichen anderen Salzen hergeleitet sind, die auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannt sind. Aus pharmazeutischer Sicht zulässige Pro-Pharmaka bezeichnen eine Verbindung, die in dem Wirt metabolisiert, beispielsweise hydrolysiert oder oxidiert, wird um so die Verbindung der vorliegenden Erfindung zu bilden. Typische Beispiele für Pro-Pharmaka umfassen Verbindungen, die biologisch labile Schutzgruppen an einer funktionalen Moietät der aktiven Verbindung aufweisen. Pro-Pharmaka umfassen Verbindungen, die oxidiert, reduziert, aminiert, deaminiert, hydroxyliert, dehydroxyliert, hydrolysiert, dehydrolysiert, alkyliert, dealkyliert, acyliert, deacyliert, phosphoryliert oder dephosphoryliert werden können, um die aktive Verbindung zu erzeugen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung oder Prophylaxe neuropathischer Schmerzen wirksam oder werden zu einer Verbindung metabolisiert, die solche Aktivität zeigt.
III. Kombinations- und Wechseltherapien
Die Therapie zur Behandlung neuropathischer Schmerzen kann mit oder ohne Erhöhung der Dosierung erweitert werden durch Kombinations- und/oder Wechseltherapie mit einem anderen aktiven Wirkstoff, der dieselbe oder eine andere Indikation behandelt. Allgemein werden bei der Kombinationstherapie wirksame Dosen von zwei oder mehr Wirkstoffen zusammen verabreicht, während in der Wechseltherapie eine wirksame Dosierung jedes Wirkstoffs nacheinander verabreicht wird. Die Dosierung hängt dabei von der Absorptions-, Inaktivierungs- und Ausscheidungsgeschwindigkeit des Arzneimittels sowie von anderen Faktoren ab, die dem Fachmann bekannt sind. Es ist anzumerken, dass die Dosierwerte auch mit der Schwere der zu lindernden Erkrankung variieren. Es versteht sich ferner, dass für jeden konkreten Patienten mit der Zeit spezifische Dosiermengen und -zeitpläne eingestellt werden sollten, je nach den individuellen Bedürfnissen und je nach der professionellen Einschätzung der Person, die die Zusammensetzungen verabreicht, oder der Person, die die Verabreichung überwacht.
Beispiele für Wirkstoffe, die in Kombination oder im Wechsel mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen folgende:
IV. Pharmazeutische Zusammensetzungen
Ein Wirt, einschließlich eines Menschen, der Symptome einer neuropathischen Störung oder neuropathischer Schmerzen zeigt, kann behandelt werden, indem dem Patienten eine wirksame Menge der aktiven Verbindung oder ein aus pharmazeutischer Sicht zulässiges Pro-Pharmakon oder ein Salz davon, optional in der Gegenwart eines aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Trägers oder Verdünnungsmittels verabreicht wird. Die aktiven Materialien können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral, parenteral, intravenös, intradermal, subkutan oder topisch, in flüssiger oder fester Form. Beispiele umfassen orale Darreichungsformen, in Formulierungen zur sofortigen, verlängerten und kontrollierten Freisetzung, transdermale Arzneimittelzuführung entweder als Pflaster, Gel oder Creme, Injektion zur intravenösen, intraarteriellen, subkutanen, epiduralen, intrathekalen oder Periphernervtherapie, Rektalzäpfchen und intranasale oder Inhalationstherapie. Das Arzneimittel kann in der Form einer IR- oder ER-Flüssigkeit, oralen Lösung oder Suspension vorliegen oder als Tabletten, Pillen oder Kapseln zur sofortigen oder kontrollierten Freisetzung.
Eine bevorzugte Dosis der Verbindung für eine neuropathische Störung liegt im Bereich von etwa 1 bis 50 mg/kg, bevorzugt 1 zu 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, allgemeiner von 0,1 bis etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag. Der Bereich der wirksamen Dosis der aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Salze und Pro-Pharmaka kann auf der Grundlage des Gewichts der zu verabreichenden Ausgangsverbindung berechnet werden. Zeigt das Salz oder die Pro-Pharmakon an sich Aktivität, so kann die wirksame Dosierung wie oben mit dem Gewicht des Salzes oder Pro-Pharmakons oder mit anderen Mitteln geschätzt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Verbindung wird günstigerweise in einer beliebigen Darreichungsform verabreicht, einschließlich insbesondere einer Form, die 7 bis 3000 mg, bevorzugt 70 bis 1400 mg aktiven Inhaltsstoff pro Einheit der Darreichungsform enthält. Eine orale Dosierung von 50–1000 mg ist für gewöhnlich günstig.
Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Arzneimittelzusammensetzung hängt von der Absorptions-, Inaktivierungs- und Ausscheidungsgeschwindigkeit des Arzneimittels sowie von anderen Faktoren ab, die dem Fachmann bekannt sind. Es ist anzumerken, dass die Dosierwerte auch mit der Schwere der zu lindernden Erkrankung variieren. Es versteht sich ferner, dass für jeden konkreten Patienten mit der Zeit spezifische Dosiermengen und -zeitpläne eingestellt werden sollten, je nach den individuellen Bedürfnissen und je nach der professionellen Einschätzung der Person, die die Zusammensetzungen verabreicht, oder der Person, die die Verabreichung überwacht, und dass Konzentrationsbereiche, die vorliegend dargelegt sind, lediglich beispielhaft sind und keine Einschränkung des Schutzumfangs oder der praktischen Umsetzung der beanspruchten Zusammensetzung darstellen sollen. Der aktive Inhaltsstoff kann auf einmal verabreicht werden oder kann in eine Anzahl kleinerer Dosen aufgeteilt werden, die in verschiedenen Zeitintervallen verabreicht werden.
Eine bevorzugte Art der Verabreichung der aktiven Verbindung ist oral. Orale Zusammensetzungen umfassen im Allgemeinen ein inertes Verdünnungsmittel oder einen essbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpresst sein. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Verbindung in Hilfsstoffe eingebettet und in Form von Tabletten, Pastillen oder Kapseln verwendet werden. Pharmazeutisch kompatible Bindemittel und/oder Adjuvanten können als Teil der Zusammensetzung enthalten sein. Orale Darreichungsformen umfassen IR- und ER-Flüssigkeiten.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen können beliebige der folgenden Inhaltsstoffe oder Verbindungen ähnlicher Beschaffenheit enthalten: ein Bindemittel wie etwa mikrokristalline Zellulose, Gummi-Tragacanth oder Gelatine; einen Hilfsstoff wie etwa Stärke oder Laktose, ein Auflösungsmittel wie etwa Alginsäure, Primogel oder Maisstärke; ein Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Fließregulierungsmittel wie etwa kolloides Siliziumdioxid; einen Süßstoff wie etwa Saccharose oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff wie etwa Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Ist die Darreichungsform eine Kapsel, kann sie neben Material der oben beschriebenen Art einen flüssigen Träger wie etwa ein Fettöl enthalten. Außerdem können die Formen der Dosiereinheit verschiedene andere Materialien enthalten, die die physische Form der Dosiereinheit modifizieren, beispielsweise Überzüge aus Zucker, Schellack oder andere enterische Materialien.
Die Verbindung kann als Bestandteil eines Elixirs, einer Lösung, eines Sirups, einer Waffel, eines Kaugummis oder dergleichen verabreicht werden. Ein Sirup kann neben den aktiven Verbindungen Saccharose als einen Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Farben sowie Geschmacksstoffe enthalten. Orale Darreichungsformen umfassen IR- und ER-Flüssigkeiten.
Die Verbindung oder ein/e aus pharmazeutischer Sicht zulässige/s Pro-Pharmakon und Salz davon können auch mit anderen aktiven Materialien gemischt werden, die die gewünschte Wirkung nicht beeinträchtigen, oder mit Materialien, die die gewünschte Wirkung ergänzen, wie etwa Antibiotika, Antipilzmittel, entzündungshemmende Stoffe, antivirale Stoffe, Antiepileptika, Antidepressiva, einschließlich trizyklischer Antidepressiva, Antiarrhythmika, Benzodiazepine, Kortikosteroide, Opioide, Serotonin-Wiederaufnahme-Blocker/Hemmer und/oder Capsaicinoide. Lösungen oder Suspensionen, die zur parenteralen, intradermalen, subkutanen oder topischen Anwendung verwendet werden, können die folgenden Bestandteile umfassen: ein steriles Verdünnungsmittel wie etwa Wasser zur Injektion, Salzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Wirkstoffe wie etwa Benzylalkohol oder Methylparabene, Antioxidationsmittel wie etwa Ascorbinsäure oder Natriumbisulfat; Chelatbildner wie etwa Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie etwa Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie etwa Natriumchlorid oder Dextrose. Die Parenteralzubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Fläschchen aus Glas oder Kunststoff mit mehreren Dosen gefüllt sein.
Bei intravenöser Verabreichung sind bevorzugte Träger physiologische Salzlösung oder mit Phosphat gepufferte Salzlösung (PBS).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die aktiven Verbindungen mit Trägern zubereitet, die die Verbindung gegen die schnelle Entfernung aus dem Körper schützt, wie etwa eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung, einschließlich Implantat- und Mikrokapsel-Zuführungssystemen. Es können biologisch abbaubare, biokompatible Polymere verwendet werden, wie etwa Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglykolsäure, Kollagen, Polyorthoester und Polymilchsäure. Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen sind für den Fachmann offensichtlich. Die Materialien können auch im Handel von Alza Corporation bezogen werden.
Liposomalsuspensionen (die Liposome enthalten, welche auf bestimmte Zellen abzielen, beispielsweise mit monoklonalen Antikörpern) werden ebenfalls als aus pharmazeutischer Sicht zulässige Träger bevorzugt. Diese können mit Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise wie in der US-Patentschrift 4,522,811 beschrieben. Beispielsweise können Liposomformulierungen hergestellt werden, indem geeignete(s) Lipid(s) (wie etwa Stearoyl-Phosphatidyl-Ethanolamin, Stearoyl-Phosphatidyl-Cholin, Arachadoyl-Phosphatidyl-Cholin und Cholesterin) in einem anorganischen Lösungsmittel gelöst wird/werden, welches dann verdampft wird und einen dünnen Film getrocknetes Lipid auf der Oberfläche des Behältnisses hinterlässt. Dann wird eine wässrige Lösung der aktiven Verbindung oder ihres Monophosphat-, Diphosphat- und/oder Triphosphat-Derivats in das Behältnis gefüllt. Das Behältnis wird dann von Hand geschwenkt, um Lipidmaterial von den Seiten des Behältnisses zu lösen und Lipidaggregate zu dispergieren, womit eine Liposomalsuspension gebildet wird.
Die verabreichte Dosierung variiert natürlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren, wie etwa von den pharmadynamischen Eigenschaften des konkreten Wirkstoffs und der Art und Weise seiner Verabreichung; von Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers; von der Beschaffenheit und dem Umfang der Symptome; der Art der gleichzeitig ablaufenden Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung sowie von der gewünschten Wirkung. Für gewöhnlich können tägliche Dosierungen des aktiven Inhaltsstoffes 0,001 bis 50 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht betragen. Gewöhnlich ist eine Gesamtmenge von 0,01 bis 20, bevorzugt 0,1 bis 10 Milligramm pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, in aufgeteilten Dosen 2- bis 4mal täglich oder in Form gleichmäßiger Freisetzung gegeben, wirksam, um die gewünschten therapeutischen Ergebnisse zu erzielen.
Darreichungsformen (Zusammensetzungen), die zur internen Verabreichung geeignet sind, können etwa 0,25 bis etwa 400 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffes pro Einheit enthalten. In solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt der aktive Inhaltsstoff gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,01–90 Gewichts% vor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die aktive Verbindung kann auch parenteral in sterilen flüssigen Darreichungsformen oder rektal in Form von Zäpfchen oder als transdermale, transmukosale oder intranasale Formulierung verabreicht werden.
Gelatinekapseln können den aktiven Inhaltsstoff und geeignete Träger wie etwa Lactose, Saccharose, Mannitol, Stärke, Zellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um verpresste Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Medikation mit gleichmäßiger Freisetzung über Stunden hergestellt werden. Verpresste Tabletten können mit Zucker oder einem Film überzogen sein, um einen eventuellen unangenehmen Geschmack zu überdecken und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder sie können enterisch beschichtet sein, damit sie sich selektiv im Magen-Darm-Trakt auflösen.
Flüssige Darreichungsformen zur oralen Verabreichung können Farb- und Geschmacksstoffe enthalten, um die Akzeptanz durch den Patienten zu erhöhen.
Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Salzlösung, wässrige Lösungen von Dextrose (Glukose) und verwandten Zuckern und Glykolen wie etwa Propylenglykol oder die Polyethylenglukole geeignete Träger für Parenterallösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten bevorzugt ein wasserlösliches Salz des aktiven Inhaltsstoffes und geeignete Stabilisatoren wie etwa Natriumbisulfit, Natriumsulfit und Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert. Ebenfalls verwendet werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure). Außerdem können Parenterallösungen Konservierungsstoffe wie etwa Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten.
Zäpfchen können den aktiven Inhaltsstoff in einer geeigneten fettigen oder wasserlöslichen Basis enthalten. Die Fettklasse umfasst Kakaobutter und andere Fette mit ähnlichen Eigenschaften; die wasserlösliche Klasse umfasst die Polyethylenglykole.
Geeignete pharmazeutische Träger sind von E.W. Martin in Remington's Pharmaceutical Sciences beschrieben, einem Standardnachschlagewerk auf diesem Fachgebiet.
Einige Beispiele verwendbarer pharmazeutischer Darreichungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind unten aufgelistet.
KAPSELN (hart)
Hartkapseln können hergestellt werden, indem standardmäßige, zweiteilige, harte Gelatinekapseln mit Hilfe der herkömmlichen Kapselfüllanlagen mit der folgenden Mischung gefüllt werden:
Aktiver Inhaltsstoff: 1 mg
Lactose: 125 mg
Talkum: 12 mg
Magnesiumstearat: 3 mg
KAPSELN (weich)
Es kann eine Mischung des aktiven Inhaltsstoffes in Sojaöl hergestellt und mit einer Druckpumpe in Gelatine gespritzt werden, um weiche Gelatinekapseln mit 5 mg des aktiven Inhaltsstoffes zu bilden. Die Kapseln können in Petroleumether gewaschen und getrocknet werden.
TABLETTEN
Tabletten können mit herkömmlichen Verfahren derart hergestellt werden, dass jede Einheit Folgendes enthält:
Aktiver Inhaltsstoff: 1 mg
Sprühgetrocknete Lactose: 150 mg
Mikrokristalline Zellulose: 35 mg
Magnesiumstearat: 3 mg
PARENTERAL
Parenteralzusammensetzungen, die zur intramuskulären Verabreichung geeignet sind, können solcherart hergestellt werden, dass jeder Milliliter Folgendes enthält, wobei die Prozentsätze Gewichtsprozent sind:
Aktiver Inhaltsstoff: 1 mg
Natriumcarboxymethylzellulose: 0,75 %
Polysorbat 80: 0,04 %
Benzylalkohol: 0,9 %
Natriumchlorid: 0,9 %
Wasser zur Injektion, q.s.: 1 ml
SUSPENSION
Eine wässrige Suspension kann solcherart zur oralen Verabreichung hergestellt werden, dass 5 Milliliter stets Folgendes enthalten, wobei die Prozentsätze Gewichtsprozent sind:
Aktiver Inhaltsstoff: 5 mg
Methylzellulose: 5 %
Carboxymethylzellulose: 5 %
Sirup: 80 %
Polysorbat 80: 0,2 %
Natriumsaccharin: 2 mg
Kirscharoma: 0,1 %
Natriumbenzoat: 5 mg
Wasser q.s.: 5 ml
V. Herstellung aktiver Verbindungen
Die aktive Verbindung kann hergestellt werden, indem Ketone R⁵C(O)R⁶ verwendet werden, um die tertiären Carbinole zu ergeben, wie in der US-Patentschrift 4,485,109 beschrieben, oder indem Aldehyde R⁵CHO verwendet werden, um die sekundären Carbinole zu ergeben, wie in den US-Patentschriften 5,086,063 und 5,019,650 beschrieben.
Das Acetonitril 1 (mit Bezug auf 3 oder 4) kann käuflich erworben oder mit beliebigen, auf dem Fachgebiet bekannten Mitteln hergestellt werden. Ist ein Piperidinthienylcarbinol gewünscht, so ist das Acetonitril schwer zu beschaffen, und einige Wege zur Synthetisierung des Acetonitrils beinhalten hoch toxische (augenreizende) Zwischenprodukte. Daher wird in einer bevorzugten Ausführungsform das nötige Acetonitril 1 zur Gewinnung des Piperidinthienylcarbinols aus Thiophencarboxaldehyd synthetisiert. Thiophencarboxaldehyd kann mit einem Isocyanid, bevorzugt Tosylmethylisocyanid (TosMIC) in Gegenwart einer Base wie etwa Kalium-t-Butoxid in einem protischen Lösungsmittel verreagiert werden, um das gewünschte Acetonitril 1 zu gewinnen.
Anschließend wird das Acetonitril 1 mit Verfahren, die in der Fachliteratur beschrieben sind, in Gegenwart einer Base mit einem bis-(2-Chlorethyl)Alkylamin 2 (m = 2) gekoppelt, um 4-Piperidincarbonitril 3 (m = 2) zu ergeben. Die Reaktion kann mit Natrium- oder Kaliumhydoxid in wässriger Phase in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie etwa quarternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz erfolgen; alternativ können Basen wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder Natriumamid in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Tetrahydrofuran (THF) verwendet werden. Bevorzugte Temperaturen liegen im Bereich zwischen 25 °C und 150 °C. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Kopplung mit Hilfe von Natriumhydroxid in DMSO erzielt, um die Bildung unerwünschter gasförmiger Nebenprodukte zu minimieren (wie im Falle von NMP, was zu massiver Wärmeentwicklung und Wasserstoffgasbildung führt). Außerdem wird ein mildes Vorbereitungsverfahren bevorzugt, um die Zersetzung des gewünschten Piperidincarbonitrils 3 zu verhindern.
Das Piperidincarbonitril 3 wird dann mit einem Alkylmagnesiumhalid (wie etwa Alkylmagnesiumchlorid, einem Grignard-Reagens) in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel verreagiert, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 25–150 °C, oder mit einem Alkyllithium-Reagens in einer Mischung aus Ethylether und einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –50 bis 100 °C. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Piperidincarbonitril 3 mit einem Alkylmagnesiumbromid statt Alkylmagnesiumchlorid verreagiert, um eine vollständigere Umsetzung zu erreichen. Das anschließende Löschen mit Wasser ergibt das Imin 4, das dann mit einer wässrigen anorganischen Säure wie etwa Salz- oder Schwefelsäure hydrolysiert werden kann, um das Keton 5 zu ergeben. Imin 4, das eine R⁴-Gruppe mit Substituenten im Orthoabsschnitt trägt, muss für gewöhnlich auf 50–100 °C erwärmt werden, um die Hydrolyse zu erreichen; andere hydrolysieren bei Raumtemperatur. Die Umwandlung von 3 zu 5 über 4 ist auch ein in der Fachliteratur bekanntes Verfahren.
Die Reduktion eines Ketons 5 zu einem sekundären Alkohol (R⁶ ist Wasserstoff) erfolgt am besten mit Natriumborhydrid in Ethanol oder Lithiumborhydrid in einem Ether-Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 50 °C. Andere Hydrid-Reduktionsmittel wie etwa Lithiumaluminiumhydrid können ebenfalls verwendet werden.
Die Behandlung eines Ketons 5 mit Alkyllithium-Reagenzien oder Alkylmagnesiumhalid-Reagenzien ergibt das tertiäre Carbinol 6 (R⁶ ist Alkyl). In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Keton 5 unter Verwendung einiger polarer Zusatzstoffe mit Alkyllithium behandelt, um die weitere Umwandlung von Keton 5 zu dem tertiären Carbinol 6 zu fördern. Alternativ kann die Umwandlung mit Alkylcer-Arten erfolgen, die aus wasserfreiem Cerchlorid und Alkyllithium-Reagenzien gewonnen wurden und von T. Imamoto u.a., Tetrahedron Lett., 25, 4233 (1984) beschrieben wurden. Diese Reagenzien können höhere Erträge und weniger Nebenreaktionen erwirken. Die Reaktionen können in Ether-Lösungsmitteln wie etwa Tetrahydrofuran erfolgen, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 50 °C. Das tertiäre Carbinol kann auch durch Reaktion der Cer-Arten mit einem Ester-Derivat des Ketons 5 hergestellt werden, das aus Piperidincarbonitril 3 mit Verfahren hergestellt werden kann, die in der Fachliteratur beschrieben sind, wie etwa Hydrolyse mit Schwefelsäure, gefolgt von Veresterung.
Pyrollidincarbinole (m = 1) und Hexahydroazepincarbinole (m = 3) werden analog aus dem nötigen bis-Chloralkylamin hergestellt, um das entsprechende Nitril- und Ester-Zwischenprodukt zu gewinnen, das dann weiter derivatisiert werden kann, um das Carbinol zu gewinnen. Die Ester werden mit Verfahren hergestellt, die in der Fachliteratur beschrieben sind.
Variation von R¹: Verbindungen der Formel (I) oder (II) mit verschiedenen Gruppen R¹ können mit den entsprechenden Aminen 2 als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Alternativ kann eine Methylgruppe R¹ durch andere Gruppen wie folgt ersetzt werden:
Nitrile 3 ergeben bei Erwärmung mit Alkylchlorformaten in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie etwa Benzen oder Toluol bei einer Temperatur im Bereich von 50–150 °C die Urethane 9. Letztere ergeben bei der Reakton mit einem Grignard-Reagens in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie etwa Benzen oder Toluol ein Keton 10, bei dem R¹ Wasserstoff ist. Dieses Keton wird in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran in ein Keton 5 mit einem Alkyl- oder Allylhalid R¹-X (wobei X Halo, und bevorzugt Cl, Br oder J ist) umgewandelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0–100 °C in Gegenwart einer Base wie etwa Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Alternativ kann das Keton der Formel 10 auch erzielt werden, indem ein Keton 5 (bei R¹ dem Methyl ist) mit Alkylchlorformaten wie oben beschrieben behandelt wird, um ein Urethan der Formel 11 zu ergeben. Diese Verbindung ergibt bei der Hydrolyse mit einer wässrigen Säure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur im Bereich von 50–100 °C ein Keton der Formel 10.
Für sekundäre Carbinole (bei denen R⁶ Wasserstoff ist) mit Gruppen R¹ als CH₂R⁹ können auch die folgenden Verfahren verwendet werden.
R⁹ ist entweder Methyl oder Ethyl, das bei der Reduktion von 12 Verbindungen der Formel I ergibt, bei denen R¹ Ethyl bzw. n-Propyl ist.
Ketone 10 ergeben bei der Behandlung mit einem Acylchlorid R⁹COX (wobei X Halo und bevorzugt Chlor ist) oder mit einem Anhydrid R⁹C(O)OC(O)R⁹ in Gegenwart einer Base wie etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid in wässriger Lösung oder mit Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid bei Temperaturen von –30 bis 50 °C die Amide 12, die bei der Reduktion mit Boran oder komplexen Hydriden wie etwa Lithiumaluminiumhydrid die sekundären Carbinole ergeben. Dieses Verfahren wird beispielhaft in Beispiel 2 durchgeführt.
Ester von Verbindungen der Formel (I) (R¹ ist Alkanoyl) werden durch die Behandlung von Verbindungen der Formel (I) (R¹ ist Wasserstoff) mit einem geeigneten Anhydrid oder einem sauren Chlorid in Gegenwart einer Base wie etwa Pyridin bevorzugt bei Temperaturen von 0–150 °C hergestellt.
Ether von Verbindungen der Formel (I) (R¹ ist Alkyl) werden durch die Behandlung von Verbindungen der Formel (I) (R¹ ist Wasserstoff) mit einer Base wie etwa Natrium- oder Kaliumhydrid oder Natriumamid in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 0–100 °C, hergestellt, gefolgt von der Zugabe eines Alkylhalids R¹X (wobei X ein Halogen ist, bevorzugt Cl, Br oder J), bevorzugt bei Temperaturen von 0–100 °C. Eventuell gebildete quarternäre Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel (I) werden dann in tertiäre Basen umgewandelt, durch die Behandlung mit Kaliummethylmercaptid in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 50–150 °C. Alternativ können solche Ether durch Reaktion von Verbindungen der Formel (I) (R¹ ist Wasserstoff) mit Diazoalkanen R¹N₂ (wobei R¹ ein Methylenradikal ist) in Gegenwart eines Katalysatoren wie etwa eines Rhodiumkomplexes hergestellt werden.
Geeignete Salze, die mit aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Säuren wie etwa Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Maleinsäure gebildet sind, können ebenfalls hergestellt werden. Solche Salze sind gewöhnlich zu bevorzugen, wenn die freien Basen Öle sind. Solche Salze sind möglicherweise auch bei der Lagerung stabiler und können oral besser absorbiert werden als die freien Basen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form ihres Hydrochloridsalzes vor.
Beispiele
Alle Reagenzien wurden im Empfangszustand verwendet, wenn nicht anders angegeben. Wasserfreie Lösungsmittel wurden von Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee) bezogen. Die Schmelzpunkte (mp) wurden mit einer elektrothermischen digitalen Schmelzpunktmessvorrichtung bestimmt und sind unkorrigiert. Es wurden ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren bei Raumtemperatur auf einem Varian Unity Plus 400 Spektrometer genommen und in ppm feldabwärts vom internen Tetramethylsilan dargestellt. Deuteriumaustausch, Entkopplungsversuche oder 2D-COSY wurden durchgeführt, um Protonenzuweisungen zu bestätigen. Signalmultiplizitäten sind dargestellt durch s (Singulet), d (Doublet), dd (Doublet von Doublets), t (Triplet), q (Quadruplet), br (breit), bs (breites Singulet), m (Multiplet). Alle J-Werte sind in Hz angegeben. Massenspektren wurden auf einem JEOL JMS-SX/SX102A/E Massenspektrometer aufgezeichnet. Analytische TLC wurde an Whatman LK6F Silikagelplatten und präparativen Whatman PK5F Silikagelplatten durchgeführt. Säulenchromatographie wurde auf Silikagel (Fisher, S733-1) bei atmosphärischem Druck durchgeführt.
Beipiel 1
4-(3'-Chlorphenyl)-α,1-Dimethyl-4-Piperidinmethanol (m = 2; R¹, R⁵ = Me; R², R³, R⁶, R⁷ = H; R⁴ = 3-ClC₆H₄)
Natriumborhydrid (3,5g, 92 mMol) wurden langsam einer gekühlten Mischung aus 23,9 g (95 mMol) 1-[4-(3'-Chlorphenyl)-1-Methyl-4-Piperidinyl]-Ethanon und 100 ml Ethanol hinzugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, um 24,1 g Rohprodukt zu ergeben. Eine Probe, die aus Ethylacetat kristallisiert wurde, wies mp 125–126 °C, ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,2–7,4 (m, 4 H); 3,6 (Quartett, J = 7 Hz, 1 H); 2,8 (m, 2 H); 1,5–2,5 (m, 10 H) und 1,0 (d, J = 7 Hz, 3 H) auf.
Das Hydrochlorid wies mp 202–205 °C nach der Kristallisation aus Isopropylalkohol auf. Anal. Kalk. für C₁₄H₂₁Cl₂NO: C, 57,93; H, 7,29; N, 4,83. Festgestellt: C, 57,92; H, 7,14; N, 5,11.
Das Ausgangsmaterial 1-[4-(3'-Chlorphenyl)-1-Methyl-4-Piperidinyl]-Ethanon wurde durch eines der beiden folgenden Verfahren gewonnen:

(a) Zu 400 ml Toluol wurden 117 ml (0,35 Mol) 3M-Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Mit einer Vigreux-Säule wurden dann in 1 Stunde 300 ml Lösungsmittel abdestilliert. Dem abgekühlten Rest wurden 47 g (0,20 Mol) 4-(3'-Chlorphenyl)-1-Methylpiperidin-4-Carbonitril hinzugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Reflux erwärmt. Zehnprozentige Salzsäure (400 ml) wurde der Mischung zugesetzt, wobei die Temperatur unter 25 °C gehalten wurde. Die Schichten wurden nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur getrennt, und das Toluol wurde mit 50 ml Wasser extrahiert. Die kombinierten Wasserschichten wurden mit konz. Ammoniumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Die Extraktion mit Methylenchlorid, die Entfernung des Lösungsmittels aus den getrockneten Extrakten und die schnelle Kurzstreckendestillation des Restes (160 °C Temperatur des Bades, 0,1 mm) ergaben 44,2 g (88 % Ertrag) 1-[4-(3'-Chlorphenyl)-1-Methyl-4-Piperidinyl]-Ethanon als Öl, das schnell kristallisiert. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,2–7,4 (m, 4 H); 2,7 (m, 2 H); 2,5 (m, 2 H); 2,3 (s, 3 H); 2,0–2,3 (m, 4 H) und 2,0 (s, 3 H). IR (neat) 1708 cm^–1.
(b) Zu 12,37 g (52 mMol) 4-(3'-Chlorphenyl)-1-Methylpiperidin-4-Carbonitril, gelöst in 75 ml Toluol, wurden 75 ml 1,4-M-Methyllithium in Ether (105 mMol) zugegeben, wobei die Temperatur bei unter 0 °C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bein 0 °C und 3 Stunden lang bei 26 °C gerührt. Zehnprozentige Salzsäure (100 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die Toluol/Ether-Schicht wurde mit 20 ml Wasser extrahiert. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit wässrigem Natriumhydroxid stark basisch gemacht, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus der getrockneten Lösung ergab 12,7 g rohes 1-[4-(3'-Chlorphenyl)-1-Methyl-4-Piperidinyl]-Ethanon, das laut NMR- und IR-Spektoskopie identisch mit dem nach Verfahren (a) hergestellten Produkt war.

Das Ausgangsmaterial 4-(3-Chlorphenyl)-1-Methylpiperidin-4-Carbonitril wurde wie folgt mit dem Verfahren von T. Cammack und P.C. Reeves, J. Heterocycl. Chem., 23, 73 (1986) hergestellt: eine Mischung aus 100 g (0,52 Mol) N,N-bis(Chlorethyl)Methylaminhydrochlorid, 80 g (0,53 Mol) 3-Chlorbenzylcyanid, 13 g Hexadecyltributyl-Phosphoniumbromid und 750 ml 50%igem wässrigen Natriumhydroxid wurde 1 Stunde lang bei 100 °C Innentemperatur gerührt. Der abgekühlten Mischung wurde Wasser (750 ml) zugegeben, die Mischung wurde dann mit 500 ml und drei 100-ml-Portionen Toluol extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus der getrockneten Lösung und die schnelle Kurzstreckendestillation des Restes (160 °C Temperatur des Bades, 0,1 mm) ergaben 107,2 g (88 Ertrag) 4-(3'-Chlorphenyl)-1-Methylpiperidin-4-Carbonitril als farbloses Öl, das langsam kristallisiert. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,5 (s, 1 H); 2 3 (m, 3 H); 3,0 (d, 2 H); 2 5 (m, 2 H); 2,4 (s, 3 H) und 2,1 (m, 4 H). Das Hydrochlorid wies mp 235–236 °C nach der Kristallisation aus Isopropylalkohol auf.
Beispiel 1a
4-(3'-Chlorphenyl)-α,α,1-Trimethyl-4-Piperidinmethanol (m = 2; R¹, R⁵, R⁶ = Me; R², R³, R⁷ = H; R⁴ = 3-ClC₆H₄)
Diese Verbindung wurde durch eine Modifizierung des allgemeinen Verfahrens hergestellt, das von T. Imamoto, Y. Sagiura und N. Takiyama, Tetrahedron Lett., 25, 4233 (1984) für die Addition von Organocer-Reagenzien zu Ketonen beschrieben wurde: Cerchloridheptahydrat (3,39 g, 9,1 mMol) wurde 2 Stunden lang bei 140 °C/0,1 mm getrocknet. Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Eiskühlung hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt. Methyllithium (6,5 ml einer 1,4-M-Lösung in Ether, 9,1 mMol) wurde bei –70 °C hinzugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuen lang bei –70 °C gerührt. Eine Lösung von 0,72 g (2,7 mMol) 1-[4-(3'-Chlorphenyl)-1-Methyl-4-Piperidinyl]-Ethanon (Beispiel 1) in 2 ml Tetrahydrofuran wurde bei –70 °C hinzugegeben und der Mischung wurde gestattet, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Methylenchlorid und wässrige Ammoniumhydroxid-Lösung wurden hinzugegeben, wobei die Temperatur bei unter 0 °C gehalten wurde. Die Mischung wurde gefiltert, und die Festbestandteile wurden wiederholt mit Methylenchlorid gewaschen. Die Schichten des kombinierten Filtrats wurden getrennt und die Methylenchloridschicht wurde getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 0,76 g der angestrebten Verbindung, die laut NMR- und IR-Spektroskopie identisch mit dem Produkt ist, das mit dem Verfahren gewonnen wird, welches in der US-Patentschrift 4,485,109 beschrieben ist. Das Hydroclorid wies mp 276 °C (dec.) nach der Kristallisation aus Ethanol auf. Anal. Kalk. für C₁₅H₂₃Cl₂NO: C, 59,21; H, 7,62; N, 4,60. Festgestellt: C, 59,08; H, 7,70; N, 4,37.
4-(3'-Chlorphenyl)-α,α,1-Trimethyl-4-Piperidinmethanol wurde auch mit dem obenstehenden Verfahren, aber mit 4-(3-Chlorphenyl)-1-Methylpiperidin-4-Carboxylat als Ausgangsmaterial hergestellt. Letzteres wurde wie folgt mit dem Verfahren von J. Diamond, W. F. Bruce und F. T. Tyson, J. Org. Chem., 22, 399 (1957) hergestellt: 4-(3-Chlorphenyl)-1-Methylpiperidin-4-Carbonitril (Beispiel 1) wurde zu 15 ml 80%iger Schwefelsäure gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang in einem Ölbad mit 125 °C gerührt. Unter Kühlen wurde Ethanol (60 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Reflux 16 Stunden lang erwärmt und dann auf Eis gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die Extrakte wurden mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels aus der getrockneten Methylenchloridlösung und die Kurzstreckendestillation des Restes (180 °C Temperatur des Bades, 1 Mikron) ergaben 9,23 g (67 % Ertrag) Ethyl-4-(3-Chlorphenyl)-1-Methylpiperidincarboxylat. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,4 (s, 1 H); 7,3 (m, 3 H); 4,1 (Quartett, J = 7 Hz, 2 H); 2,8 (d, 2 H); 2,6 (d, 2 H); 2,3 (s, 3 H); 2,2 (t, 2 H); 2,0 (t, 2 H) und 1,2 (t, J = 7 Hz, 3 H).
Beispiel 2
4-(3'-Chlorphenyl)-1-Ethyl-α-Methyl-4-Piperidinmethanol (m = 2; R¹ = Et; R⁴ = 3-ClC₆H₄; R⁵ = Me; R², R³, R⁶, R⁷ = H)
Ethylchlorformat (6,5 g) wurde einer Lösung aus 5,0 g 1-[4-(3'-Chlorphenyl)-1-Methyl-4-Piperidinyl]-Ethanon (Beispiel 1) in 25 ml Benzen zugegeben. Die Mischung wurde unter Reflux 3 Stunden lang erwärmt, abgekühlt und gefiltert. Das Filtrat wurde mit 10%igem wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 5,71 g Ethyl-4-Acetyl-4-(3'-Chlorphenyl)-1-Piperidincarboxylat zu ergeben (11; R², R³ = H; R⁴ = 3-ClC₆H₄).
Eine Mischung aus 4,69 g des o.g. Produktes, 25 ml konz. Salzsäure und 10 ml Wasser wurden unter Reflux 18 Stunden lang erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde mit 15%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, um 3,35 g 1-[4-(3'-Chlorphenyl)-4-Piperidinyl]-Ethanon (10; R¹, R², R³ = H; R⁴ = 3-ClC₆H₄) zu ergeben. Das Hydrochlorid wies mp 254 °C (dec.) auf. Anal. Kalk. für C₁₃H₁₇Cl₂NO: C, 56,94; H, 6,25; N, 5,11. Festgestellt: C, 56,89; H, 6,38; N, 5,51.
Einer Mischung aus 1,0 g der o.g. freien Base, 10 ml Methylenchlorid und 20 ml 15%igem wässrigem Natriumhydroxid wurde unter Kühlen 1 ml Acetylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet und konzentriert, um 1,15 g 1,4-Diacetyl-4-(3'-Chlorphenyl)-1-Piperidin (12; R², R³ = H; R⁴ = 3-ClC₆H₄; R⁵, R⁹ = Me).
Das o.g. Amid wurde in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und es wurde 1 ml Boranmethylsulfid-Komplex zugegeben. Die Mischung wurde unter Reflux 6 Stunden lang erwärmt, abgekühlt und mit 5 ml konz. Salzsäure behandelt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rest wurde 2 Stunden lang mit 20 ml 10%iger Salzsäure in einem Ölbad mit 100 °C erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde mit wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, um 0,90 g der gewünschten Roh-Verbindung zu ergeben. Sie wurde mittels Kurzstreckendestillation (bei 200 °C Temperatur des Bades, 1 Mikron) gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Ethylacetat. Mp 89–94 °C; ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,2–7,4 (m, 4 H); 3,7 (Quartett, J = 7 Hz, 1 H); 2,8 (d, 2 H); 1,2–2,5 (m, 9 H); 1,0 (t, J = 7 Hz, 3 H) und 0,9 (d, J = 7 Hz, 3 H). Anal. Kalk. für C₁₅H₂₂ClNO: C, 67,27; H, 8,28; N, 5,23. Festgestellt: C, 67,18; H, 8,14; N, 5,21.
Tabelle 1 stellt die neuartigen Arylpiperidincarbinole dar, die mit den oben aufgelisteten Verfahren hergestellt wurden bzw. hergestellt werden könnten. Tabelle 2
Beispiel 3
4-(3'-Chlorphenyl)-α,1-Dimethyl-4-Piperidinmethanolacetat (m = 2; R¹, R⁵ = Me; R⁴ = 3-ClC₆H₄, R², R³, R⁶ = H; R⁷ = CH₃CO)
Eine Mischung aus 1,00 g 4-(3'-Chlorphenyl)-α,1-Dimethyl-4-Piperidinmethanol (Beispiel 1) und 5 ml Essigsäureanhydrid wurde 90 Minuten lang unter Reflux erwärmt. Die Entfernung des überschüssigen Essigsäureanhydrids und die Kurzstreckendestillation des Restes (170 °C Temperatur des Bades, 1 Mikron) ergaben 1,05 g der angestrebten Verbindung als ein Öl. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,1–7,4 (m, 4 H); 4,9 (Quartett, J = 7 Hz, 1 H); 2,8 (m, 2 H); 2,2 (s, 3 H); 2,0 (s, 3 H); 1,9–2,4 (m, 6 H) und 0,9 (d, J = 7 Hz, 3 H).
Das Salz mit Fumarinsäure wies mp 194 °C (dec.) nach der Kristallisation aus Isopropylalkohol auf. Anal. Kalk. für C₂₀H₂₆ClNO₆: C, 58,23; H, 6,36. Festgestellt: C, 58,32; H, 6,41.
Beispiel 4
4-(3'-Chlorphenyl)-α,α,1-Trimethyl-4-Piperidinmethanolacetat (m = 2; R¹, R⁵, R⁶ = Me; R², R³ = H; R⁴ = 3-ClC₆H₄, R⁷ = CH₃CO)
Eine Mischung aus 1,04 g 4-(3'-Chlorphenyl)-α,α,1-Trimethyl-4-Piperidinmethanol (Beispiel 2) und 10 ml Essigsäureanhydrid wurden 2 Stunden lang unter Reflux erwärmt. Die Entfernung des überschüssigen Essigsäureanhydrids und die Kurzstreckendestillation des Restes (170 °C Temperatur des Bades, 1 Mikron) ergaben 1,07 g der angestrebten Verbindung als ein Öl, das langsam kristallisierte. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,3 (s, 1 H); 7,2 (m, 3 H); 2,7 (d, 2 H); 2,2 (s, 3 H); 2,0 (s, 3 H); 1,8–2,5 (m, 6 H) und 1,4 (s, 6 H). Hochauflösendes Massenspektrum m/e kalk. für C₁₇H₂₄ClNO₂; 309,1495; gemessen: 309,1486.
Beispiel 5
4-(3'-Chlorphenyl)-4-(1'-Methoxymethyl)-1-Methylpiperidin (m = 2; R¹, R⁵, R⁷ = Me; R², R³, R⁶ = H; R⁴ = 3-ClC₆H₄)
Kaliumhydroxid-Ölsuspension (3,80 g von 35%; 33 mMol) wurde mit Hexan gewaschen, 15 ml Tetrahydrofuran wurden hinzugegeben, und die Suspension wurde mit 4,25 g (16 mMol) 4-(3'-Chlorphenyl)-α,1-Dimethyl-4-Piperidinmethanol (Beispiel 1) behandelt, das in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst war. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt; es wurde Methyljodid (9,1 g, 64 mMol) hinzugegeben, wodurch die Temperatur auf 50 °C stieg. Nach 2,75-stündigem Rühren wurde Methanol (5 ml) hinzugegeben, wobei die Temperatur bei unter 25 °C gehalten wurde. Es wurden Wasser und Chloroform hinzugegeben, und die Mischung wurde gefiltert, um 4,70 g des Methiodids der angestrebten Verbindung zu entfernen. Dieser Festbestandteil wurde mit den Produkten kombiniert, die nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Chloroformschicht gewonnen wurden, und mit 7,0 g Kaliummethylmercaptid in 30 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang in einem Ölbad mit 80 °C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, dem Rest wurde Wasser hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus den getrockneten Extrakten und die Kurzstreckendestillation des Restes (130 °C Temperatur des Bades, 1 Mikron) ergaben 3,94 g (88 % Ertrag) der angestrebten Verbindung als Öl. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,2–7,4 (m, 4 H); 3,3 (s, 3 H); 3,2 (Quartett, J = 7 Hz, 1 H); 2,7 (m, 2 H); 2,2 (s, 3 H); 1,8–2,4 (m, 6 H) und 0,9 (d, J = 7 Hz, 3 H). Hochauflösendes Massenspektrum: m/e kalk. für C₁₅H₂₂ClNO: 267,1390; gemessen: 267,1393.
Beispiel 6
4-(3'-Chlorphenyl)-4-(1'-Benzyloxymethyl)-1-Methylpiperidin (m = 2; R¹, R⁵ = Me; R², R³, R⁶ = H; R⁴ = 3-ClC₆H₄; R⁷ = C₆H₅CH₂)
Nach dem oben dargestellten Verfahren, aber mit Benzylbromid statt Methyljodid, wurde die angestrebte Verbindung als Öl gewonnen, das bei einer Temperatur des Bades von bis zu 210 °C bei 1 Mikron destillierte. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,2–7,4 (m, 9 H); 3,4 (Quartett, J = 7 Hz, 1 H); 2,7 (m, 2 H); 2,4 (m, 1 H); 2,2 (s, 3 H); 2,0 (m, 5 H) und 0,9 (d, J = 7 Hz, 3 H). Hochauflösendes Massenspektrum kalk. für C₂₁H₂₆ClNO: m/e 343,1703; gemessen: 343,1693.
Beispiel 7
3-(3'-Chlorphenyl)-α,α,1-Trimethyl-3-Pyrrolidinmethanol (m = 1; R¹, R⁵, R⁶ = Me;, R², R³, R⁷ = H; R⁴ = 3-ClC₆H₄)
Eine Lösung aus 2,83 g Ethyl-3-(3'-Chlorphenyl)-α,α,1-Methyl-3-Pyrrolidincarboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde zu 8 ml 3-M-Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben, und die Mischung wurde unter Reflux 4 Stunden lang erwärmt. Zehnprozentige Salzsäure wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ether gewaschen. Die wässrig Phase wurde mit Ammoniumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem getrockneten Extrakt ergab 1,94 g der ungereinigten angestrebten Verbindung. Sie wurde mittels Chromatographie auf Silika gereinigt (Elution mit 3:1 Methylenchlorid/Methanol), gefolgt von der Kristallisation aus Acetonitril mp 98–99 °C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,0–7,3 (m, 4 H); 3,7 (d, J = 7 Hz, 1 H); 3,2 (m, 2 H); 2,8 (m, 1 H); 2,4 (d, J = 10 Hz, 1 H); 2,4 (s, 3 H); 2,2 (m, 2 H); 1,2 (s, 3 H) und 1,1 (s, 3 H). Hochauflösendes Massenspektrum m/e kalk. für C₁₄H₂₀ClNO: 253,1233; gemessen: 253,1235.
Das Ausgangsmaterial Ethyl-3-(3'-Chlorphenyl)-α,α,1-Methyl-3-Pyrrolidincarboxylat wurde aus 3-Chlorbenzylcyanid mit dem Verfahren von R.L. Jacoby, K.A. Nieforth und R.E. Willete, J. Med. Chem., 17,453 (1974) hergestellt. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,1–7,4 (m, 4 H); 4,1 (Quartett, J = 7 Hz, 2 H); 3,6 (d, J = 8 Hz, 1 H); 2,9 (m, 2 H); 2,7 (d, J = 8 Hz, 1 H); 2,0–2,5 (m+s, 5 H) und 1,2 (t, J = 7 Hz, 3 H).
Beispiel 8
4-(3'-Chlorphenyl)-α,1-Dimethyl-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-Azepin-4-Methanol (m = 3; R¹, R⁵ = Me; R⁴ = 3-ClC₆H₄, R², R³, R⁶, R⁷ = H;)
Natriumborhydrid (0,22 g) würde unter Kühlen einer Lösung aus 1,0 g 1-[4-(3-Chlorphenyl)-1-Methyl-4-(2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-Azepinyl)]-Ethanon in 2 ml Ethanol hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Es wurde Wasser hinzugegeben, und die Mischung wurde wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels und die Kristallisierung des Restes aus Acetonitril ergab 0,54 g der angestrebten Verbindung, mp 123–124 °C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,2–7,4 (m, 4 H); 3,6 (Quartett, J = 7 Hz, 1 H); 2,7 (m, 2 H); 2,4 (m, 1 H); 2,2 (s, 3 H); 1,6–2,0 (m, 8 H) und 1,0 (d, J = 7 Hz, 3 H). Hochauflösendes Massenspektrum m/e kalk. für C₁₅H₂₂ClNO: 267,1390; gemessen: 267,1388.
Das Ausgangsmaterial 1-[4-(3-Chlorphenyl)-1-Methyl-4-(2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-Azepinyl)]-Ethanon wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durch die Zugabe von Methylmagnesiumchlorid zu 4-(3'-Chlorphenyl-α,1-Dimethyl-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-Azepin-4-Carbonitril hergestellt. Letzteres wurde aus 3-Chlorbenzylcyanid mit dem Verfahren von J. Diamond, W.F. Bruce und F.T. Tyson, J. Org. Chem., 399 (1957) hergestellt. Tabelle 3
Beispiel 9
Synthese des Acetonitrils (1)
Das Acetonitril 1 der vorliegenden Erfindung wird aus Thiophencarboxaldehyd synthetisiert. Thiophencarboxaldehyd kann mit Tosylmethylisocyanid (TosMIC) in Gegenwart von Kalium-t-Butoxid in einer Lösung aus 1,2-Dimethoxyethan (DME) und Ethanol verreagiert werden, um das gewünschte Acetonitril 1 zu gewinnen.
Beispiel 10
Synthese des Piperidincarbonitrils (3)
Das Acetonitril 1 wird mit einem bis-(2-Chlorethyl)Methylamin 2 in Gegenwart von Kaliumhydroxid in DMSO bei 18–20 °C gekoppelt, um 3 zu gewinnen.

Größenordnung: 100 g

Beispiel 11
Synthese des Ketons (5)
Das Piperidincarbonitril 3 wird dann bei 80 °C mit einem Methylmagnesiumbromid in THF verreagiert. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gelöscht, um das Imin zu ergeben, das dann mit einer wässrigen Salzsäure hydrolysiert wurde, um das Keton 5 zu ergeben.

Größenordnung 120 g

Beispiel 12
Synthese des tertiären Carbinols (6)
Keton 5 wurde bei –78 °C mit 2 Äquivalenten Methyllithium in THF behandelt. Es wurden einige polare Zusatzstoffe hinzugegeben, um die vollständige Umsetzung von Keton 5 zu fördern, um das tertiäre Carbinol 6 zu ergeben.

Größenordnung 36 g, 100 g während Prozess

Beispiel 13
Bildung des Hydrochloridsalzes
Dem tertiären Carbinol 6 wurde Methanol hinzugegeben und auf 0 °C abgekühlt. Eine Lösung HCl/Et₂O wurde hinzugegeben, um das Hydrochloridsalz zu gewinnen. Das ausgefällte Hydrochloridsalz wurde aus der Suspension gefiltert, um das Salz in isolierter Form zu gewinnen.

Größenordnung: 10–20 g

VI. Biologische Verfahren
Es wird angenommen, dass bei neuropathischen Schmerzen C-Faser-Nozizeptoren zwei anormale Eigenschaften annehmen: spontane Aktivität und alpha-adrenergische Empfindsamkeit. Man glaubt, dass diese Anomalien bei der Nozizeptorfunktion zu neuropathischen Schmerzen beitragen. Daher weisen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einer positive Wirkung auf beide auf, mit wesentlicher Hemmung der synaptischen Serotonin- und Norepinephrinaufnahme, was diese Verbindungen als nützliche Wirkstoffe bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen nahe legt.
Das antinozizeptive Profil eines unbekannten Wirkstoffs kann nützlich an den Tests nach Gewebeverletzung (Formalin) und nach Nervverletzung (Chung) untersucht werden. Dies trägt dem Umstand Rechnung, dass Arzneimittel, die an den akuten Modellen wirken, typischerweise eine volle Wirkung an dem Modell Post-Nervenverletzung ausüben, nicht aber umgekehrt, und dass das Modell Post-Nervenverletzung ein Arzneimittelwirkungsprofil aufweisen kann, das sich von den anderen beiden Paradigmen unterscheidet (Yaksh 1999). Außerdem kann die Wirkung dieser Wirkstoffe auf die drei Hauptklassen nozizeptiver Verarbeitung akut, nach der Gewebeverletzung und nach der Nervenverletzung untersucht werden. Die vorliegenden Studien befassen sich mit der von der Dosis abhängigen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Formalintest und auf die taktile Allodynie des Chung-Modells. Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden mit Venlafaxin verglichen, das klinisch für schmerzhafte diabetische Neuropathie untersucht wurde und neurochemische und physiologische Ähnlichkeiten mit den vorliegenden Verbindungen aufweist.
Verschiedene Tiermodelle wurden anhand dieser Modelle untersucht (siehe Tabelle unten). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und insbesondere Verbindung A zeigten Aktivität bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen.
Beispiel 14
Assays zur Serotonin- und Norephinedrin-Wiederaufnahme
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neuartige, zentral wirkende, orale Nicht-Opioide, die die synaptische Aufnahme von Serotonin und Norephinedrin in einem Verhältnis ähnlich Amitriptylin und Venlafaxin hemmen. Die Hemmung der synaptischen Serotonin- und Norephinedrinaufnahme wurde in einem Verhältnis ~2:1 (5 HT:NE) festgestellt, mit indirekter Verbesserung der Enkephalin- und Endorphinaktivität des Gehirns und sekundären Opioidwirkungen. Die Dauer der Wirkung ist größer als Codein oder Nalbuphin, mit besserer Wirksamkeit bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen als Codein, Nalbuphin und Ibuprofen.
Verbindung A und Venlafaxin sind potente und selektive Hemmer der synaptosomalen 5-HT- und NE-Wiederaufnahme.
Beispiel 15
Formalin-Modell
Formalin induziert die entzündliche Stimulation peripherer Nerven, die zur Sensibilisierung von nozizeptiven Übertragungsbahnen des ZNS führt. Es gibt zwei Phasen der Formalin-induzierten Nozizeption: Phase I – eine akute nozizeptive Komponente ud Phase II – eine chronische nozizeptive Komponente, die durch Hyperalgesie gekennzeichnet ist.
Am Morgen des Formalin-Tests wurde ein kleines Metallband (0,5 g) locker um die rechte Hinterpfote gelegt. Die Ratte wurde zur Eingewöhnung für mindestens 30 Minuten in eine zylindrische Plexiglaskammer gesetzt. Verbindung A, Venlafaxin oder eine Salzkontrolllösung wurde in die dorsale Oberfläche der rechten Hinterpfote der Ratte verabreicht. Das Tier wurde dann in die Kammer der automatisierten Formalinvorrichtung gesetzt, wo die Bewegung der mit Formalin injizierten Hinterpfote überwacht und über die nächsten 60 Minuten die Anzahl der Pfotenzuckungen pro Minute gezählt wurde. Nach Abschluss des Tests wurde das Tier entnommen und euthanasiert.
In dem Formalin-Test wurden statistisch signifikante Wirkungen bei allen verabreichten Dosen der Verbindung A während der Phasen I, II und IIA festgestellt, wohingegen Venlafaxin statistisch signifikante Wirkungen nur in den Phasen I und IIA zeigte. Es wurde keine statistische Signifikanz im Vergleich zur Salzkontrolllösung während der Phase IIB festgestellt, weder bei Verbindung A noch bei Venlafaxin (siehe 3 und 4).
Beispiel 16
Chung-Modell
Dieses Modell für neuropathische Schmerzen wurde an Ratten mit dem chirurgischen Verfahren durchgeführt, das von Kim und Chung (1992) beschrieben wurde, um einen allodynischen Zustand zu erzeugen. Kurz gesagt, wurden die linken L5- und L6-Rückenmarksnerven unter Isofluran-Anästhesie benachbart zur Wirbelsäule isoliert und mit 6-0 Seidennaht distal an das Dorsalwurzelganglion ligiert. Dieses Modell ermöglicht die strukturelle Reorganisation des Rückenmarks und das Wachstum von Mechnorezeptorfasern mit niedriger Schwelle aus dem Rückenmark mit synaptischen Verbindungen und die Neuverknüfung des Dorsalhorns. Dies führt zu einer spontanen Entladung eindringender sympathischer Nerven und zur Aufwärtsregulierung von Rezeptoren und spannungsabhängigen Kanälen; d.h. es ahmt die Entwicklung von Allodynie (nozizeptive Reaktion auf einen vormals neutralen Stimulus) nach. Den Ratten wurden vor dem Test mindestens 7 Tage postoperative Erholungszeit gestattet.
Um die taktilen Schwellen des Chung-Modells zu prüfen, wurden die Ratten in einen durchsichtigen Kunststoffkäfig mit Drahtnetzboden gesetzt, der in einzelne Abteile unterteilt war. Den Tieren wurde gestattet, sich zu akklimatisieren, und dann wurden vor der Arzneimittelbehandlung die Grundschwellen festgestellt. Um die 50%ige mechanische Schwelle zum Zurückziehen der Pfote zu prüfen, wurden von-Frey-Haare auf die plantare mittlere Hinterpfote angewendet, unter Vermeidung der Tori (Sohlenpolster). Die acht von-Frey-Haare sind durch [log(10* Kraft, die zum Biegen des Haars notwendig ist, mg)] gekennzeichnet und liegen zwischen 0,4 und 15,1 Gramm (#'s 3,61–5,18). Jedes Haar wurde senkrecht mit ausreichender Kraft gegen die Pfote gedrückt, um eine leichte Biegung zu verursachen, und etwa 6–8 Sekunden so gehalten. Eine positive Reaktion wurde festgestellt, wenn die Pfote abrupt zurückgezogen wurde. Zuckungen unmittelbar nach der Entfernung des Haars wurden ebenfalls als positive Reaktion betrachtet. Das Fehlen einer Reaktion (–) diente als Grund, den nächststärkeren Stimulus zu benutzen; eine positive Reaktion (+) diente als Grund, den nächstschwächeren Stimulus zu benutzen. Die Stimuli wurden nacheinander angewendet, bis entweder sechs Datenpunkte gesammelt waren oder der maximale oder minimale Stimulus erreicht war. Wurde ein minimaler Stimulus erreicht und traten immer noch Reaktionen auf, wurde der Schwelle ein willkürlicher Minimalwert von 0,25 Gramm zugewiesen; wurde ein maximaler Stimulus verwendet und trat keine Reaktion auf, wurde ein maximaler Schwellenwert von 15 Gramm zugewiesen. Tritt eine Änderung in der Reaktion auf, entweder "–" zu "+" oder "+" zu "–", womit eine Änderung in der Richtung der Verwendung der Stimuli von absteigend zu aufsteigend oder umgekehrt verursacht wurde, wurden nach der Änderung vier zusätzliche Datenpunkte gesammelt.
In dem Chung-Modell zeigten sowohl Verbindung A als auch Venlafaxin zwei Stunden nach der Injektion in den beiden Dosen 200 mg/kg und 100 mg/kg statistisch signifikante Wirkungen auf taktile Allodynie. Dies legt nahe, dass Verbindung A signifikante hyperpathische Wirkungen in Modellen der Gewebs- und Nervenverletzung aufweist. Es wurde gezeigt, dass Verbindung A eine verlässliche, von der Dosis abhängige Wirkung sowohl auf die Hyperalgesie, die von der Injektion von Formalin in die Hinterpfote induziert wurde, als auch auf die taktile Allodynie aufgrund von Nervenverletzung aufwies. Wichtig festzuhalten ist, dass diese Wirkungen bei Dosen auftraten, bei denen der Wirkstoff keine Wirkung auf das Erregungsniveau oder motorische Funktionen aufwies.
Beispiel 17
Antiphenylquitione Writhing (PQW) Test (Antiphenylquition-Krümmungstest
Der PQW-Test, der aus den Verfahren von Siegmund u.a. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95: 729–731, 1957) und Blumberg u.a. (Proc. Exp. Biol. Med. 118: 763–767, 1965) modifiziert wurde, wurde verwendet, um die Linderung der simulierten Symptome neuropathischer Schmerzen in Mäusen zu prüfen. Männlichen CF1-Mäusen (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.), die 16–22 Stunden gefastet hatten und 18–23 g wogen, wurden zufällig gewählte und codierte Dosen der Testverbindungen injiziert und dann 5 Minuten vor der festgelegten Beobachtungszeit mit 1,25 mg/kg i.p. Phenyl-p-Benzoquinon (Phenylquinon) provoziert. Die Phenylquinon-Lösung (0,1 mg/ml in 5%igem wässrigen Ethanol) wurde täglich zubereitet und in in Folie gewickelten Braunglasflaschen aufbewahrt, um die Zersetzung einzuschränken. Die Mäuse wurden 10 Minuten lang auf das Vorhandensein oder das Fehlen der charakteristischen Reaktion der Zusammenziehung und Dehnung der Bauchdecke beobachtet, die 30 Minuen nach der Injektion der Testverbindung einsetzt. Die Aktivität wurde als Prozentsatz der Mäuse berechnet, die nicht auf die Phenylquinon-Provokationsdosis reagierten. Mehr als 95 % der (mit Vehikel behandelten) Kontrollmäuse zeigten eine Krümmungsreaktion. Mittlere wirksame Dosen (ED50) und 95%ige Vertrauensgrenzen wurden numerisch mit den Verfahren von Thompson (Bacteriological Rev. 11: 115–145, 1947) und Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96: 99–113, 1949) bestimmt.
Randell-Selitto/Schwanzschlag/Schwanzsenkung/Zahnmark
Beispiel 18
Toxizitätsassay
In einer Ausführungsform der Erfindung betrug der therapeutische Index für einen Menschen mit 70 kg Gewicht etwa 175 mg/Dosis (2,5 mg/kg im Hund) bis 2.100 mg/Dosis (30 mg/kg in der Ratte).
Beispiel 19 Sicherheitspharmakologie
Beispiel 20
Missbrauchsassay
Cynomologus-Affen werden darauf abgerichtet, sich Arzneimittel selbst zu verabreichen, indem sie eine bestimmte Anzahl von Malen auf einen Hebel drücken. Die Anzahl der Male, die ein Tier in dem Versuch, sich das Arzneimittel selbst zu verabreichen, auf den Hebel drückt, wird als ihr festes Verhältnis berechnet (FR). Beispielsweise drücken Affen, die darauf abgerichtet sind, sich Codein selbst zu verabreichen, den Hebel 300mal (FR 300) und/oder 10.000mal (FR 10.000), um eine Dosis Codein zu bekommen. Cynomologus-Affen wurden darauf abgerichtet, sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung selbst zu verabreichen. Reaktion für Verbindung A wurde bei einem von vier Affen erzielt. Nach unfreiwilligen Injektionen der Verbindung A reagierten zwei von vier Affen mit FR3 und FR10.

Claims

Verwendung einer Verbindung mit folgender Formel:
oder ihrem aus pharmazeutischer Sicht zulässigen Salz bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Nervenbeschwerden eines Patienten, wobei: m 1, 2 oder 3 ist; R¹ ist CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇ oder Allyl; R² und R³ sind unabhängig voneinander H oder Alkyl von 1–4 Kohlenstoffatomen; oder R¹ und R² sind zusammen genommen eine vernetzte oder unvernetzte Alkylkette, wobei die Brücke aus 3 oder 4 Kohlenstoffatomen besteht; oder R² und R³ sind zusammen genommen eine vernetzte oder unvernetzte Alkylkette, wobei die Brücke aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht; R⁴ ist: (a) Phenyl oder
wobei X selbstständig ein oder zwei Substituenten darstellt, die aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy oder Phenoxy ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in den Gruppen, die Alkyl enthalten, aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen besteht; (b) 2-, 3- oder 4-Biphenyl oder 2-, 3-, oder 4-Biphenyl, bei dem entweder eine oder beide aromatischen Gruppen durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetauscht werden, die aus F, Cl, Alkyl, Perfluoroalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Perfluoroalkoxy, Arylthio, Perfluoroalkyl-thio und Dialkylamino ausgewählt werden, wobei Alkyl- und Alkoxy-Gruppen aus 1–12 Kohlenstoffatomen bestehen und die besagten Aryl-Gruppen aus 6–12 Kohlenstoffatomen; (c) 1- oder 2-Naphthyl, das optional einen oder zwei X-Substituenten umfasst, wie oben unter (a) definiert; (d) 2-, 3-, oder 4-Pyridyl, oder 2- oder 3-Pyrrolyl, das optional durch eine oder drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird; (e) 2- oder 3-Thienyl, das optional durch einen Substituenten ausgetauscht wird, der aus Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder (f) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl, das optional auf dem aromatischen Ring durch Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird; R⁵ ist Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder wird zur Bildung einer vernetzten oder unvernetzten Alkyl-Brücke mit 3–11 Kohlenstoffatomen mit R⁶ zusammengefasst; R⁶ ist H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder wird zur Bildung einer vernetzten oder unvernetzten Alkyl-Brücke mit 3–11 Kohlenstoffatomen mit R⁵ zusammengefasst; und R⁷ ist H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, oder -CH₂-Phenyl; oder ein pharmazeutisches Salz oder ein N-Oxyd davon, vorausgesetzt, dass wenn (a) R¹, R⁵ und R⁶ Methyl ist und R² und R³ H ist, dann ist R⁴ nicht 3,4-F₂C₆H₃, 3,4-Cl₂C₆H₃, p-t-Butylphenyl, 2,3-(MeO)₂C₆H₃, 2,5-(MeO)₂C₆H₃ oder 3-Pyridyl; (b) R¹, R⁵ und R⁶ ist Methyl oder R⁵ und R⁶ werden zusammengefasst als -(CH₂)₆- und -(CH₂)₇-, dann ist R⁴ nicht 3-(MeO)C₆H₄.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei m gleich 2 ist; R ist CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇ oder Allyl; R² und R³ sind unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen; oder R¹ und R² sind zusammengefasst eine vernetzte oder unvernetzte Alkylen-Brücke, wobei die Brücke aus 3 oder 4 Kohlenstoffatomen besteht; oder R² und R³ sind zusammengefasst eine vernetzte oder unvernetzte Alkylen-Brücke, wobei die Brücke aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht; R⁴ ist: (a)
(b) 1-Naphthyl, das optional durch einen oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetaucht wird, die aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Phenoxy, Alkyl, Alkyl- oder Dialkyamino ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in den Gruppen, die Alkyl enthalten, aus 1–12 Kohlenstoffatomen besteht, (c) 3-Pyrrolyl, das optional durch eine bis drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird, (d) 2- oder 3-Thienyl, das optional durch Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird, vorausgesetzt, dass, wenn 2-Thienyl durch Alkyl ausgetauscht wird, es keine 5-Position ist oder (e) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl, das optional auf dem aromatischen Ring durch Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird; R⁵ ist selbstständig Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder, wenn es mit R⁶ zusammengefasst wird, eine vernetzte oder unvernetzte Alkylen-Brücke mit 3–11 Kohlenstoffatomen; R⁶ ist selbstständig Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder, wenn es mit R⁵ zusammengefasst wird, eine vernetzte oder unvernetzte Alkylen-Brücke mit 3–11 Kohlenstoffatomen; R⁷ ist H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl oder -CH₂Phenyl.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei: m gleich 1 oder 3 ist; R¹ ist selbstständig CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇ oder Allyl; R² und R³ sind unabhängig von einander H oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen; oder R¹ und R² sind zusammengefasst eine vernetzte oder unvernetzte Alkylen-Brücke, wobei die Brücke aus 3 oder 4 Kohlenstoffatomen besteht; oder R² und R³ sind zusammengefasst eine vernetzte oder unvernetzte Alkylen-Brücke, wobei die Brücke aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht; R4 ist: (a) Phenyl oder
wobei X einen oder zwei Substituenten darstellt, die gleich oder unterschiedlich sind und aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy oder Phenoxy ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in der Gruppe, die Alkyl enthält, aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen besteht; (b) 2-, 3-, oder 4-Biphenyl, wobei entweder einer oder beide aromatischen Gruppen durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetauscht wird, die aus F, Cl, Alkyl, Perfluoroalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Perfluoroalkoxy, Perfluoroalkylthio und Dialkylamine, Amino ausgewählt werden, wobei die besagten Alkyl- und Alkoxy-Gruppen aus 1–12 Kohlenstoffatomen bestehen und die besagten Aryl-Gruppen aus 6–12 Kohlenstoffatomen; (c) 1- oder 2-Naphthyl, das optional ein oder 2 X-Substituenten hat, wie oben unter (a) definiert; (d) 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2- oder 3-Pyrrolyl, das optional durch ein bis drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird; (e) 2- oder 3-Thienyl, das optional durch einen Substituenten ausgetauscht wird, der aus Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder (f) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl, das optional in dem aromatischen Ring durch Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird; R⁵ ist selbstständig ein Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder wenn es mit R⁶ zusammengefasst wird, eine vernetzte oder unvernetzte Alkyl-Brücke mit 3–11 Kohlenstoffatomen; R⁶ ist selbstständig H, Alkylen mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder wenn es mit R⁵ zusammengefasst wird, eine vernetzte oder unvernetzte Alkylen-Brücke mit 3–11 Kohlenstoffatomen; R⁷ ist H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl oder -CH₂Phenyl; oder ein aus pharmazeutischer Sicht geeignetes Salz oder ein N-Oxyd davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei: m gleich 2 ist; R⁶ ist H; R¹ ist selbstständig CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇ oder Allyl; R² und R³ sind selbstständig H oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen; oder R¹ und R² sind zusammengefasst eine vernetzte oder unvernetzte Alkylen-Brücke, wobei die Brücke aus 3 oder 4 Kohlenstoffatomen besteht; oder R² und R³ sind zusammengefasst eine vernetzte oder unvernetzte Alkylen-Brücke, wobei die Brücke aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht; R⁴ ist: (a) ein Phenyl oder
wobei X ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten darstellt, die aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy oder Phenoxy ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in der Gruppe, die Alkyl enthält, aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen besteht; (b) 2-, 3- oder 4-Biphenyl, wobei entweder eine oder beide aromatischen Gruppen durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetauscht werden, die aus F, Cl, Alkyl, Perfluoroalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Perfluoroalkoxy, Perfluoroalkythio und Dialkylamine, Amino ausgewählt werden, wobei die besagten Alkyl- und Alkoxy-Gruppen aus 1–12 Kohlenstoffatomen bestehen und die besagten Arylgruppen aus 6–12 Kohlenstoffatomen; (c) 1- oder 2-Naphthyl, das optional ein oder zwei X-Substituenten umfasst, wie oben unter (a) definiert; (d) 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2- oder 3-Pyrrolyl, das optional durch ein bis drei Alkyl-Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht wird; (e) 2- oder 3-Thienyl, das optional durch einen Substituenten ausgetauscht wird, der aus Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder (f) 2- oder 3-Benzothienyl oder Benzofuryl, das optional auf dem aromatischen Ring mit Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird; R⁵ ist selbstständig Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen; R⁷ ist H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl oder -CH₂Phenyl; oder ein aus pharmazeutischer Sicht geeignetes Salz oder N-Oxyd davon, vorausgesetzt, dass wenn M gleich 2 ist, R⁶ H ist, R' ist Methyl, R⁴ ist nicht C₆H₅, 2(MeO)C₆H₄, 2,3(MeO)₂C₆H₃.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei: m gleich 2 ist; R₆ ist H; R₁ ist Methyl; R₂ und R₃ sind selbstständig H oder Alkyl, mit 1–4 Kohlenstoffatomen; oder R₂ und R₃ sind zusammengefasst eine vernetzte oder unvernetzte Alkyl-Brücke, wobei die Brücke aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht; R⁴ ist: (a)
wobei X ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten sind, die aus F, Cl, Br, Perfluoroalkyl, Alkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy oder Phenoxy ausgewählt werden, wobei das besagte Alkyl in der Gruppe, die Alkyl enthält, aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen besteht; (b) 2-, 3- oder 4-Biphenyl, wobei entweder die eine oder beide aromatische Gruppen durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgetauscht werden, die aus F, CL, Alkyl, Perfluoroalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Perfluoroalkoxy, Perfluoroalkylthio und Dialkylamine, Amino ausgetauscht werden, wobei die besagten Alkyl- und Alkoxygruppen aus 1–12 Kohlenstoffatomen bestehen und die besagten Arylgruppen aus 6–12 Kohlenstoffatomen; (c) 1- oder 2-Naphthyl, das optional ein oder zwei X-Substituenten umfasst, wie oben unter (a) definiert; (d) 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2- oder 3-Pyrrolyl, das optional durch ein bis drei Alkylgruppen, mit 1–4 Kohlenstoffatomen, ausgetauscht wird; (e) 2- oder 3-Thienyl, das optional durch einen Substituenten ausgetauscht wird, der aus Cl, Br oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder (f) 2- oder 3-Benothienyl oder Benzofuryl, das optional auf dem aromatischen Ring mit Cl, Br oder CF₃ ausgetauscht wird; R⁵ ist selbstständig Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen; R⁷ ist H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl oder -CH₂Phenyl; oder ein aus pharmazeutischer Sicht geeignetes Salz oder N-Oxyd davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei: m gleich 2 ist; (a) R¹ ist CH3; (b) R² und R³ sind H; (c) R⁴ ist 2- oder 3-Thienyl,
wobei X Cl, Br, F, CF₃ ist; (d) R⁵ ist CH3; (e) R⁶ ist H oder CH3; und (f) R⁷ ist H.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei: m gleich 1 oder 3 ist; (a) R¹ ist CH3; (b) R², R³ und R⁷ sind H; (c) R⁴ ist
wobei X Cl, Br, F oder CF₃ ist; oder (d) R⁵ ist CH3; und R⁶ ist H oder CH3.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1, 6 oder 7, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: (a) 4-(3'-Thienyl)-α,α,1-Trimethyl-4-Piperidinemethanol; (b) 4-(3'-Chlorophenyl)-α,1-Dimethylpiperidinemethanol; (c) 4-(3'-Chlorophenyl)-α,α,1-Trimethyl-4Piperidinemethanol; (d) 4-(3'-Bromophenyl)-α,1-Dimethylpiperidinemethanol; (e) 4-(3'-Bromophenyl))-α,α,1-Trimethylpiperidinemethanol; (f) 4-(2-Thienyl)-α,1-Dimethylpiperidinemethanol; (g) 4-(3-Thienyl)-α,1-Dimethylpiperidinemethanol; (h) 4-(3'-Chlorophenyl)-α,1-Dimethyl-2,3.4.5.6.7-Hexahydro-1H-Azepine-1-Methanol; (i) 3-(3'-Chlorophenyl)-α,α-1-Trimethyl-3-Pyrrolidinemethanol; (j) 4(4'-Trifluoromethylphenyl)-α-1-Dimethylpiperidinemthanol; oder ein aus pharmazeutischer Sicht geeignetes Salz davon.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1, 6 oder 8, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
Verwendung einer Verbindung mit der Formel:
oder ihr aus pharmazeutischer Sicht geeignetes Salz in einer Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe von Nervenbeschwerden eines Patienten, wobei: X¹ und X² selbstständig O oder NR² sind; und R¹ ist H, Alkyl, geringeres Alkyl (wie zum Beispiel ein durch C1 bis C6 optional ausgetauschtes vernetztes oder gerade verkettetes Alkyl); Alkenyl, Alkynyl, Acyl, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -C(O)OR⁵, -C(O)SR⁵, -C(S)R⁵'-C(S)NR⁵R⁶, -C(S)OR⁵, -C(S)SR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)NR⁵R⁶, -C(NR⁷)OR⁵, -C(NR⁷)SR⁵ oder Phosphat; und R², R⁵, R⁶ und R⁷ sind selbstständig H oder Alkyl.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung eine Kombination oder ein Wechsel mit einem oder mehreren anderen Mitteln ist, die für die Behandlung von üblichen Beschwerden oder Nervenbeschwerden, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Nervenbeschwerden eines Patienten nützlich sind.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung keine bedeutende Aktivität bei Mu-, Kappa-, Delta- oder Sigma-Rezeptorseiten im Hirn zeigt.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung keine suchterzeugenden oder atmungsberuhigenden Eigenschaften aufweist.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung keine Synthesase-Aktivität der Prostaglandine verhindert.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung keinen entzündungshemmenden Effekt in vivo aufweist.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung die Aufnahme von Serotonin, Norepinephrine oder Dopamine verhindert.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung keine anticholinerischen Nebenwirkungen, Beruhigung oder Beeinträchtigung aufweist.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung eine ektopische Aktivität verhindert.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung einen ektopischen Ausfluss in den peripheralen Nervensystembahnen.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung einen ektopischen Ausfluss in den Rückenwurzelgangilonzellen beschädigter sensibler Axone verhindert.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Patient ein Mensch ist.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung in Form einer Dosiereinheit vorliegt.
Verwendung gemäß Anspruch 22, wobei die besagte Dosierung 50–1000 mg beträgt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 22 oder 23, wobei die besagte Dosiereinheit eine sofortige Entspannungstablette, eine kontrollierte Entspannungstablette, Kapsel, Mundlösung, orale Suspension, Pille, Gel oder Creme.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagte Verbindung zur oralen Verabreichung geeignet ist, für die Verabreichung durch die Eltern, zur intravenösen Verabreichung, zur transdermalen Verabreichung, zur intranasalen Verabreichung, für rektale Zäpfen-Verabreichung oder zur transmukosalen Verabreichung.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die besagten Nervenbeschwerden durch eine Funktionsstörung hervorgerufen werden, die durch ein Karpaltunnelsyndrom, einer Halswirbel- oder Lendenradikulopathie, einem komplexen regionalen Schmerzsyndrom, einer Rückenmarksverletzung oder Amputationsstumpfschmerzen definiert wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei die besagten Nervenbeschwerden durch eine Funktionsstörung hervorgerufen werden, die durch Stoffwechselbeschwerden oder toxische Krankheiten definiert werden.
Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei die besagten Nervenschmerzen durch eine endokrinologische Funktionsstörung hervorgerufen werden.
Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei die besagte endokrinologische Funktionsstörung durch Diabetis mellitus, eine diabetische Neuropathie, eine Amyloidablagerung oder eine Ayloid-Polyneuropathie definiert wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei die besagten Nervenschmerzen durch einen bösartigen Tumor, ein Eosinophilie-Myalgie-Syndrom, monoklonale Gammopathie, Multiple Sklerose, Stoke-Krankheit, postherpetische Neuralgie, Neuropathie mit monoklonalem Protein, vaskulitische Neuropathie, Neuropathie in Verbindung mit dem Guillaio-Barré-Syndrom, Neuropathie in Verbindung mit der Fabry-Krankheit, Behinderung aufgrund einer anatomischen Abnormalität, Drillingsnerv, CNS-Neuralgie, Malignität, entzündlicher Zustand, Autoimun-Funktionsstörung, idiopathische distale Kleinfaser-Neuropathie, Gift, Drogen, Diät- oder Absorptionsabnormalität, Immun-Globulonämie, erbliche Abnormalität, Absetzung der Brustdrüse oder Amputation verursacht werden.
Verwendung gemäß Anspruch 30, wobei die besagte Autoimmun-Funktionsstörung durch eine Gruppe definiert wird, die aus entzündlichen Funktionsstörungen, rheumaähnliche Arthritis, systemische Lupus erythematodes oder Sjögren-Syndrom.
Verwendung gemäß Anspruch 30, wobei das besagte Gewicht oder die besagte Droge aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Arsen, Blei, Quecksilber, Thallium, Alkohol, Vineristin, Cisplatinum oder Dideoxynucleosid besteht.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei die Nervenbeschwerden durch einen viralen Infekt verursacht werden.
Verwendung gemäß Anspruch 33, wobei der virale Infekt eine HIV-Infektion oder Herpes ist.