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DE10028575A1 - Integrinliganden - Google Patents

Integrinliganden

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Publication number
DE10028575A1
DE10028575A1 DE10028575A DE10028575A DE10028575A1 DE 10028575 A1 DE10028575 A1 DE 10028575A1 DE 10028575 A DE10028575 A DE 10028575A DE 10028575 A DE10028575 A DE 10028575A DE 10028575 A1 DE10028575 A1 DE 10028575A1
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DE
Germany
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optionally substituted
alkylene
radical
aryl
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10028575A
Other languages
English (en)
Inventor
Herve Geneste
Andreas Kling
Udo Lange
Arnulf Lauterbach
Werner Seitz
Claudia Isabella Graef
Thomas Subkowski
Wilfried Hornberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
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Priority to EP00969396A priority patent/EP1239877B1/de
Priority to JP2001527826A priority patent/JP2003511355A/ja
Priority to PCT/EP2000/009673 priority patent/WO2001024828A2/en
Priority to CA002386457A priority patent/CA2386457A1/en
Priority to EP00969395A priority patent/EP1227847A2/de
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Priority to AU79127/00A priority patent/AU7912700A/en
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Priority to US13/210,178 priority patent/US20120003229A1/en
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrinrezeptoren, insbesondere als Liganden des alpha¶v¶beta¶3¶-Integrinrezeptors, deren Verwendung sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese Verbindungen.

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrin­ rezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrin­ rezeptoren, insbesondere als Liganden des αVβ3-Integrinrezeptors, deren Verwendung, sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese Verbindungen.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z. B. Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/­ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.
Störungen in der Genexpression von Zelladhäsionsmolekülen sowie Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Entzündungen beitragen.
Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α- und einer β-Transmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind. Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene β-Unter­ einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert.
Integrin αVβ3, auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden - Plasmaproteine, extra­ zelluläre Matrixproteine, Zelloberflächenproteine -, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombospondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, pilzliche, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Integrin-Antagonisten wie Disintegrine, Neurotoxine - Martin - und Blutegelproteine - Decorsin, Ornatin- sowie einige nicht- RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).
Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin αIIbβ3, auch Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen.
Integrin αVβ3 ist u. a. exprimiert auf Endothelzellen, Blut­ plättchen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumor­ zellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-, Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuro­ blastome.
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen patho­ logischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.
Eine Beteiligung von Integrin αvβ3 ist unter anderem bei folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel­ zellmigration und Proliferation) (J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336)
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449-H1454),
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus,
Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820),
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930-1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383-1393),
Pathogen-Protein (z. B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z. B. Angiogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663-672)
Entzündung (J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376-381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti- bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali­ sierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156-166; J. Virology 1995, 69, 2664-2666; Cell 1993, 73, 309-319).
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zuberei­ tungen, die niedermolekulare Integrin αvβ3 Liganden enthalten, u. a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.
Vorteilhafte αvβ3-Integrinrezeptorliganden binden an den Integrin αvβ3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.
Besonders vorteilhafte αvβ3-Integrinrezeptorliganden weisen gegen­ über dem Integrin αvβ3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins αIIbβ3 mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-αvβ3 monoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z. B. Disintegrine) und niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin αvβ3 anta­ gonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
Antagonisten des αVβ3-Integrinrezeptors auf Basis eines bicyclischen Strukturelements sind in DE 196 53 645, WO 9906049, WO 9905107, WO 9814192, WO 9724124, WO 9724122 und WO 9626190 beschrieben.
EP 540 334 beschreibt bicyclische Antagonisten des αIIbβ3- Integrinrezeptors.
US 5565449 beschreibt bicyclische gpIIbβ3-Rezeptorantagonisten.
WO 9802432 A1 beschreibt Verbindungen mit bicyclischem Molekül­ gerüst, die als Wirkstoffe gegen Inkontinenz verwendet werden könne; aus WO 9606087 sind bicylische Plättchen- und Knochen­ resorptionsinhibitoren bekannt.
Ferner sind Hilfsstoffe der Photoprozessierung mit cyclischem Molekülgerüst in EP 908764 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptor­ liganden mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden,
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig­ ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi­ tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von­ einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen­ falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WG and das Strukturelement G gebunden ist,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy­ rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 6
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi­ tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver­ zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen­ falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky­ len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen-SRG 11, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppel­ bindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen­ rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi­ tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo­ alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelement­ gerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest ver­ standen.
Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest ver­ standen, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die Gruppe
erwähnt, in der RT 1 die folgende Bedeutung hat:
  • a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkali­ metallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispiels­ weise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres C1-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie bei­ spielsweise ONa, OK oder OLi,
  • b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter C1-C8-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl­ propoxy, 2-Methylpropoxy, 2,1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy
  • c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethyl­ ethylthiorest
  • d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise -O-Benzyl
  • e) RT 1 ferner ein Rest -(O)m-N(R18)(R19),
    in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:
    Wasserstoff,
    einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
    C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl,
    C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di­ methyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2- butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Di­ methyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2- butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri­ methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die ent­ sprechenden substituierten Reste,
    C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl- 3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
    C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
    oder einen Phenylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2,4-Dimethoxy­ phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2,6-Difluorphenyl,
    oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z. B. durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, ausgewählt 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002010028575 00004 99880aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CO-(CH2)2-CO- oder -CO-(CH2)3-CO-.
Unter einem zu COOH bioisosteren Rest werden Reste verstanden, die in Wirkstoffen die Funktion einer Gruppe COOH durch äqui­ valente Bindungsdonor/Akzeptorfähigkeiten oder durch äquivalente Ladungsverteilung ersetzen können.
Beispielhaft seien als zu -COOH bioisostere Reste die Reste, wie in "The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: C. G. Wer­ muth, Academic Press 1996, Seite 125 und 216 beschrieben genannt, insbesondere die Reste -P=O(OH)2, -SO3H, Tetrazol oder Acylsulfon­ amide.
Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-O-C1-C8-Alkyl oder -CO-O-Benzyl.
Der Rest -U- in Strukturelement L stellt einen Spacer, ausgewählt aus der Gruppe -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- dar. Im Fall des Restes =CRL 1- ist das Strukturelement L mit dem Strukturelement G über eine Doppelbindung verknüpft.
XL bedeutet einen Rest CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel.
Bevorzugte Reste -U- sind die Reste -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Besonders bevorzugte Reste -U- sind die Reste -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Unter einem Halogenrest wird unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C6-Alkylrest werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Di­ methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl­ butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl- 2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte C1-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Di­ methylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylrest werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels­ weise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl- 2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3- butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl- 3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl- 3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1- methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2- pentenyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkinylrest werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels­ weise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2- butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C7-Cycloalkylrest werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels­ weise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxyrest werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl­ propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy verstanden.
Die Reste -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 stellen sekundäre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der Amidbindung und den entsprechenden C1-C6-Alkylresten wie vor­ stehend für RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 beschrieben zusammen.
Die Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 können weiterhin einen Rest
C1-C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T,
C2-Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder
C2-Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T,
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder
einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl)
darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen.
Alle Reste für RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 können gegebenenfalls substi­ tuiert sein. Für die Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 und alle weiteren, nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig von­ einander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage:
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -O-CH2-COOH, Halogen, einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2F5 oder CH2F, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C8-Thioalkyl-, -NH-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -SO2-CF3, einen gegeben­ falls substituierten -NH-CO-Aryl-, -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-SO2-Aryl-, -SO2-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-SO2-Benzyl- oder -SO2-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -SO2-NRS 2RS 3 oder -CO-NRS 2RS 3 wobei die Reste RS 2 und RS 3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 5 haben können oder beide Reste RS 2 und RS 3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenen­ falls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.
Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zwei Substituenten einen anelierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus bilden.
Bevorzugte Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 sind unabhängig vonein­ ander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, oder C3-C7-Cycloalkylrest oder der Rest -NRL 6RL 7.
Besonders bevorzugte Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder ein verzweigter oder unver­ zweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkylrest, vorzugs­ weise Methyl.
Die Reste RL 5, RL 6, RL 7 in Strukturelement L bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrie­ ben,
C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen C1-C6-Alkylresten zusammensetzt,
oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2, oder CO und beispielsweise aus den vor­ stehend für RL 1 beschriebenen Aryl- oder Arylalkylresten zusammen­ setzt.
Bevorzugte Reste für RL 6 in Strukturelement L sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, CO-O-C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4-Alkyl- oder SO2-C1-C4- Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter CO-O-Benzyl-, SO2-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Arylrest.
Bevorzugte Reste für RL 7 in Strukturelement L sind Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi­ tuierter C1-C4-Alkylrest.
Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar,
wobei der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann. Vorzugsweise erfolgt der Einbau des Struktur­ elements G in die Verbindungen der Formel I so, daß das Struktur­ element B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WG an das Strukturelement G, gegebenenfalls über eine Doppel­ bindung, gebunden ist.
YG in Strukturelement G bedeutet CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4, vorzugsweise CO, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4, besonders bevorzugt CO oder CRG 3RG 4.
RG 2 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff, eine Hydroxy- Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder C3-C7-Cycloalkyl­ rest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten -O-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für RL 1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt,
einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten -O-Aryl oder -O-Alkylen-Aryl­ rest, der sich aus einer Gruppe -O- und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Aryl- bzw. Arylalkylresten zusammensetzt.
Bevorzugte Reste RG 2 in Strukturelement G sind Wasserstoff, Hydroxy oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenen­ falls substituierter C1-C6-Alkyl-, insbesondere Methyl oder C1-C4-Alkoxyrest, insbesondere Methoxy.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier­ ten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy­ resten werden für RG 3 oder RG 4 in Strukturelement G unabhängig voneinander, beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für RL 1 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden.
Weiterhin können beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen gegebenen­ falls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest bilden.
Bevorzugte Reste für RG 3 oder RG 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, und daß beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden. Besonders bevorzugte Reste für RG 3 oder RG 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff und daß beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal, ins­ besondere -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier­ ten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyresten und gegebenfalls substi­ tuierten Aryl- oder Arylalkylresten werden für RG 5 und RG 6 in Strukturelement G unabhängig voneinander beispielsweise die ent­ sprechenden jeweils vorstehend für RL 1 beschriebenen Reste ver­ standen.
Ferner können beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenen­ falls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden, wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituen­ ten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen, wie beispielsweise, F oder Cl oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, wie beispielsweise Methoxy, C1-C4-Thioalkyl- oder C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, wie beispielsweise Phenyl, Hetaryl-, wie beispielsweise nachstehend für RG 7 beschrieben, oder C3-C7-Cyclo­ alkylrest, wie beispielsweise nachstehend für RG 7 beschrieben, oder einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
Bevorzugte Substituenten sind Halogen, ein C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Arylrest.
Besonders bevorzugte Substituenten sind ein C1-C4-Alkylrest, ins­ besondere Methyl oder Ethyl, ein C1-C4-Alkoxyrest, insbesondere Methoxy oder F oder Cl.
Bevorzugte Reste für RG 5 und RG 6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest, insbesondere Methyl und Ethyl, ein gegebenfalls substituierter Arylrest, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder ein gegebenenfalls substituierter Arylalkylrest, insbesondere eingegebenenfalls substituierter Benzylrest sowie jeweils beide Reste RG 5 und PG 6 zusammen ein, gegebenenfalls substituierter, anelierter, ungesättigter oder aromatischer 3- bis 10-gliedriger Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann.
Bei besonders bevorzugten Resten für RG 5 und RG 6 bilden beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, beispielsweise ausgewählt aus einer der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln:
insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach gebundenen Strukturformeln:
WG stellt ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4 dar, wobei die gestrichelten Linien die Atombindungen innerhalb des Struktur­ elements G schneiden und das mit RG 7 und RG 8 substituierte Kohlenstoffatom an YG gebunden ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 IWG 2 und IWG 4, insbesondere das Strukturelement der Formel IWG 2 dar.
RG 1 in Strukturelement WG bedeutet Wasserstoff, Halogen, wie bei­ spielsweise, Cl, F, Br oder I, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, vorzugsweise C1-C4-Alkyl-, oder C1-C4-Alkoxyrest beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RG 1 sind Wasserstoff, Hydroxy und gegebenen­ falls substituierte C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyreste.
Besonders bevorzugte Reste für RG 1 sind Wasserstoff und mit Carboxy substituierte C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyreste, insbesondere die Reste -CH2COOH oder -O-CH2COOH.
RG 7, RG 8, RG 9 und RG 10 in Strukturelement G bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, wie beispielsweise F, Cl, Br, I, einen verzweigten oder unverzweig­ ten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Di­ methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl­ butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituier­ tes Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3- butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Di­ methyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2- butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl oder 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituier­ tes Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3- butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl,
einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substi­ tuiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl,
C3-C7-Heterocycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Aziridinyl, Diaziridinyl, Oxiranyl, Oxaziridinyl, Oxetanyl, Thiiranyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1,2-Oxathiolanyl oder Oxazolidinyl,
C3-C7-Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Azirinyl, Diazirinyl, Thiirenyl, Thietyl, Pyrrolinyle, Oxazolinyle, Azepinyl, Oxepinyl, α-Pyranyl, β-Pyranyl, γ-Pyranyl, Dihydropyranyle, 2,5-Dihydro-pyrrolinyl oder 4,5-Dihydro-oxazolyl,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier­ ten C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich beispielsweise aus verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylenresten wie bei­ spielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C7- Cycloalkylresten zusammensetzt,
einen verzweigten oder unverzweigten gegebenenfalls substituier­ ten C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkenylrest, die sich aus gegebenenfalls substituier­ ten C1-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispiels­ weise den vorstehend erwähnten C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C3-C7-Heterocycloalkenylresten zusammensetzen, wobei die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S und bis zu zwei Doppel­ bindungen enthalten,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi­ tuierten Rest C1-C4-Alkylen-O-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen-O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen- SO2-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-SRG 11 oder C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, die sich aus verzweigten oder unverzweig­ ten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylen-Resten, wie bei­ spielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, Iso-Butylen oder t-Butylen, den enstprechenden Gruppen -O-, -CO-, -S-, -N und den nachstehend beschriebenen, endständigen Resten RG 11, RG 12 und RG 13 zusammensetzen,
einen gegebenenfalls substituierten
Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,
Arylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl),
Hetarylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-hsothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Iso­ xazolyl, 5-Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate wie beispielsweise Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazol­ yl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl,
Hetarylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5- Thiazolyl oder
einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO-RG 11, CO-ORG 11, -O- CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13, CO-RG 11.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste PG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und PG 10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Hetero­ cyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann, bilden.
Bevorzugte Reste für RG 7, RG 8, RG 9 und RG 10 im Strukturelement G sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, insbesondere F, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkinylrest, ein verzweigter oder unver­ zweigter, gegebenenfalls substituierter Rest C1-C4-Alkylen- CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen-O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO-NRG 12RG 13, ein Rest -O-RG 11, -CO-ORG 11, -O- CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Hetaryl-, Arylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
Besonders bevorzugte Reste für RG 7, RG 8, RG 9 und RG 10 im Struktur­ element G sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F, ein Rest -CO-ORG 11, -CO-NRG 12RG 13, oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C8-Alkylrest werden für RG 11, RG 12 und RG 13 unab­ hängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RG 1 erwähnten C1-C6-Alkylreste verstanden, zuzüglich der Reste Heptyl und Octyl.
Bevorzugte Substituenten der verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkylreste sind für RG 11, RG 12 und RG 13 unabhängig voneinander die Reste Halogen, Hydroxy, C1-C4- Alkoxy, -CN, -COOH und -CO-O-C1-C4-Alkyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkyl­ rest werden für RG 11, RG 12 und RG 13 unabhängig voneinander bei­ spielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 1 erwähnten Reste verstanden.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi­ tuierte -C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-Reste für RG 11, RG 12 und RG 13 sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi­ tuierte mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen­ reste für RG 11, RG 12 und RG 13 sind unabhängig voneinander ver­ zweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste -C1-C4-Alkylen-NH(C1-C4-Alkyl), -C1-C4-Alkylen-N(C1-C4-Alkyl)2 bzw. -C1-C4-Alkylen-NH-CO-C1-C4-Alkyl.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenylreste für RG 11, RG 12 und RG 13 sind unab­ hängig voneinander die vorstehend für RG 1 beschriebenen C3-C7- Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl­ reste.
Besonders bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Heterocyclo­ alkyl-, Heterocycloalkenyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenylreste für RG 11, RG 12 und RG 13 sind unabhängig voneinander die vorstehend für RG 1 beschriebenen C3-C7- Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl­ reste, wobei im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S und bis zu zwei Doppel­ bindungen enthalten sind.
Ferner können RG 12 und RG 13 unabhängig voneinander einen Rest -SO2-RG 11, -CO-O-RG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 bedeuten, wobei RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11 darstellt.
Weiterhin können beider Reste RG 12 und RG 13 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, vorzugsweise gesättigten stickstoffhaltigen Carbo­ cyclus, im Sinne einer cyclischen Aminstruktur bilden, wie bei­ spielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen, die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl, die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder -SO2-Benzyl ersetzt sein können.
Besonders bevorzugte Reste für RG 11 sind Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl- oder Arylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RG 12 und RG 13 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkylrest.
Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest des Strukturelements G zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Ganz besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, ent­ haltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzest­ möglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist weit variabel.
Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispiels­ weise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispiels­ weise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden, der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von bei­ spielsweise 5 bis 9 auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB,
A-E- IB
wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier­ ter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
wobei
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl­ aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo­ alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo­ alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent­ lang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA 18,
wobei
m, p, q
unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13*
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo­ alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 Oder CO-NRA 15RA 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16,
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo­ alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest be­ deuten,
RA 3, RA 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, ge­ sättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, N(RX 1)-CO-, N(RX 1)-CO-N(RX 1*)-, -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1) oder -N(RX 1)-SO2,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier­ ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo­ cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge­ sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO- O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur­ element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring­ stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substi­ tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo­ alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver­ zweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aryl­ alkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz­ lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen­ falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi­ tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo­ alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von RG 11 unabhängigen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
Z1, Z2, Z3, Z4
unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform be­ deutet das Strukturelement A ein Strukturelement der Formeln IA 1, IA 4, IA 7, IA 8 oder IA 9.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C6-Alkylrest werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RG 1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl ver­ standen.
Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest CO-C1-C6-Alkyl setzt sich für RA 1 oder RA 2 in den Struktur­ elementen IA 1, IA 2, IA 3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für RA 1 oder RA 2 beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl­ resten zusammen.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebenen, Reste verstanden.
Die gegebenenfalls substituierten Reste CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 Oder SO2NRA 15RA 16 setzten sich für RA 1 oder RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-O, O, S, N, CO-N bzw. SO2-N und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA 14, RA 15 bzw. RA 16 zusammen.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättig­ ten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S ent­ halten kann, bilden.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier­ ten C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 1 be­ schrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RA 13 und RA 13* sind die Reste Wasserstoff, F, Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi­ tuierter C1-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl oder ein Rest CO-O-RA 14 O-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cycloalkyl-, Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Alkylhetarylresten werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschrie­ benen Reste verstanden.
Bevorzugte Reste für RA 14 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest und gegebenenfalls substituiertes Benzyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig von­ einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi­ tuierten CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylreste oder die gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-NH-Aryl-, CO-NH-Hetaryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 16 beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO-, -SO2-, -CO-O-, -CO-NH- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den ent­ sprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetaryl­ resten zusammen.
Unter einem Rest -(CH2)n-(XA)j-RA 12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten -(CH2)n-, (XA)j und RA 12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1, 2 oder 3 und j: 0 oder 1 bedeuten.
XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*)-, N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder -N(RX 1)-SO2- dar.
RA 12 bedeutet Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi­ tuierten C1-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero­ atome O, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Iso­ thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazin­ yl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thia­ diazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.
Ferner können RA 12 und RX 1 oder RX 1* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bildet der Rest RA 12 zusammen mit dem Rest RX 1 oder RX 1* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie bei­ spielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder -SO2-Benzyl ersetzt sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C12-Alkinyl-, vorzugsweise C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls sub­ stituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Hetarylrest werden für RX 1 und RX 1* unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi­ tuierte C1-C6-Alkoxyalkyl für RX 1 und RX 1* sind unabhängig von­ einander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi­ tuierte Reste CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl, CO-O-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, CO-Hetaryl oder SO2-Alkylen-Aryl setzen sich vorzugsweise aus den vorstehend beschriebenen C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Hetarylresten und den Resten -CO-, -O-, -SO2- zusammen.
Bevorzugte Reste für RX 1 und RX 1* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.
RA 3 und RA 4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkyl-C3-C7-Cyclo­ alkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substi­ tuierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocyclo­ alkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
RA 6 und RA 6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl,
-CO-O-C1-C4-Alkyl- oder -CO-C1-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen C1-C4-Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
-CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,
-CO-O-Allyl- oder -CO-Allylrest,
oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 6* in Strukturelement IA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.
RA 7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RA 6 beschrieben, C1-C4-Alkoxy-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vor­ stehend für RL 14 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweig­ ten, gegebenenfalls substituierten -O-CO-C1-C4-Alkylrest, der sich aus der Gruppe -O-CO- und beispielsweise aus den vorstehend er­ wähnten C1-C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -O- bzw. -O-CO- und beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend für RG 7 beschriebenen Resten zusammensetzt.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier­ ten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in Strukturelement A beisgielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 15 beschrie­ benen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-C1-C4-Alkyl, SO2-C1-C4-Alkyl, CO-O-C1-C4-Alkyl, CO-Aryl, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, SO2-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe CO, SO2 oder COO und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA 15 beschriebenen C1-C4-Alkyl-, Aryl- oder der Arylalkylresten zu­ sammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier­ ten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste ver­ standen, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl.
Unter einem Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, SO2-NRA 15RA 16, NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig von­ einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 13 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi­ tuierter C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluor­ methyl oder die Reste O-RA 14, S-RA 14NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder -((RA 8)HN)C=N-RA 7 verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substi­ tuierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 werden für RA 11 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 9 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder ver­ schiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7- Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 werden für RA 18 und RA 19 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RG 12 beschriebenen Reste, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkylrest verstanden.
Z1, Z2, Z3, Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C- Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und bei­ spielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen C1-C4-Alkyl­ rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkoxyrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 7 beschriebenen C1-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8.
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer­ strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C30-Kohlenwasser­ stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird das Spacer- Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausge­ wählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Rei­ henfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h
unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6
unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier­ ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, ali­ phatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschie­ dene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHR- E13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von­ einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetary­ lalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier­ ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi­ tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen ge­ gebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier­ ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zu­ sammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent­ halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenen­ falls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder RW 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, aus­ gewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substi­ tuierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl­ rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substi­ tuierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo­ alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyclo­ alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
Der Koeffizient c bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, der Koeffizient d vorzugsweise 1 oder 2, die Koeffizienten f, g, h unabhängig voneinander vorzugsweise 0 oder 1, k6 vorzugsweise 0.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser­ stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, S, ent­ halten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe ge­ gebenenfalls substituiert sein können werden für QE und XE unab­ hängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie bei­ spielsweise die Reste
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE 1 bis IE 11 verstanden,
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann. Unter aliphatischen Kohlenwasserstoffen werden beispiels­ weise gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe verstanden.
Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 20.
r1, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3.
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.
Besonders bevorzugt bedeuteten XE und QE unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen Rest
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE 1, IE 2, IE 3, IE 4 und IE 7, wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.
RE 18 und RE 19 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -NO2, -NH2, -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloal­ kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
RE 20 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C3-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenen­ falls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasser­ stoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen­ falls substituierten C1-C6-Alkylrest.
YE und ZE bedeuten unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-, vorzugsweise CO, SO2 und Sauerstoff.
RE 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest, wie beispielsweise entsprechend vorstehend für RG 7 beschrieben oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16, vorzugsweise Wasser­ stoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest, werden für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechen­ den, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C4-Alkoxyrest werden für RE 13 oder RE 14 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RA 14 beschriebenen C1-C4-Alkoxyreste verstanden.
Bevorzugte Alkylen-Cycloalkylreste sind für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RG 7 beschriebenen C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls substi­ tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero­ cycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 16 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 11 beschriebenen Reste ver­ standen.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkyl­ rest werden für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9 oder RE 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vor­ stehend für RG 7 erwähnten Reste verstanden.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann, bilden.
Der Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17 setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest, gegebenenfalls einem Bindungselement WE ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -O-, -SO2-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-, und dem Rest RE 17 zusammen, wobei
Rw 2 und Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder un­ verzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasser­ stoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, und
RE 17
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4- Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenyl­ rest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6-Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero­ atome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothia­ zolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl,
bedeuten.
Ferner können RE 17 und Rw 2 oder Rw 2* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bilden die Reste RE 17 und RW 2 oder RW 2* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispiels­ weise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder -SO2-Benzyl ersetzt sein können.
Bevorzugte Reste für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein ver­ zweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6- Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17.
Besonders bevorzugte Reste für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9 oder RE 10 si 66650 00070 552 001000280000000200012000285916653900040 0002010028575 00004 66531nd unabhängig voneinander Wasserstoff, F, ein ver­ zweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4- Alkylrest, insbesondere Methyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls sub­ stituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für RE 11 und RE 11* in Strukturelement E unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste ver­ standen.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Reste CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl, CO-NH-C1-C6-Alkyl oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder die gegebenen­ falls substituierten Reste CO-O-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl, CO-Hetaryl, SO2-Alkylen-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Alkylen-Hetaryl setzen sich für RE 11 und RE 11* unabhängig voneinander beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen CO, COO, CONH oder SO2 und den entsprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen.
Bevorzugte Reste für RE 11 oder RE 11* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl- oder Arylalkylrest, oder ein gegebenenfalls substituier­ ter Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RE 11 oder RE 11* sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Struktur­ elements E1 stellt das Strukturelement E1 einen Rest -CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CO- oder einen C1-C5-Alkylenrest dar.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Struktur­ elements E verwendet man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IE1E2.
-E2-E1- IE1E2
wobei die Strukturelemente E2 und E1 die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.
Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich entweder aus dem bevor­ zugten Strukturelement A zusammen, während E weit variabel ist oder aus dem bevorzugten Strukturelement E zusammen, während A weit variabel ist.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren Formen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physio­ logisch verträglichen Salzen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teil­ weise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen frei­ setzen.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevor­ zugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente B und L weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispiels­ weise B durch das Strukturelement A-E- ersetzt und die Ver­ bindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Struktur­ elemente E und L weit variabel sind.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevor­ zugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und L weit variabel sind.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I bei denen A-E- für B- steht sind im folgenden aufgelistet, wobei die Zahl vor dem Textblock für die Nummer einer individualisierten Verbindung der Formel I steht, und im Textblock A-E-G-L die Abkürzungen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein einzelnes Strukturelement A, E, G oder L stehen und die Bedeutung der Abkürzungen der Strukturelemente nach der Tabelle erläutert wird.
Nr. A-E-G-L
1 bhs-dibema2-mmophec-es
2 gua-mepipe2-phec-es
3 gua-35thima2-4phaz-es
4 bhs-apma2-pclphec-es
5 gua-a23thima2-4bec-es
6 bim-dibema2-4bec-es
7 2py-bam2-pipmaz-es
8 bim-bam2-mmphec-es
9 2py-a23thima2-thec-es
10 gua-pipa2-4pec-es
11 dhim-35thima2-thec-es
12 gua-a24thima2-amaz-es
13 bim-pyma2-phec-es
14 gua-a24thima2-3bzlaz-eas
15 bhs-inda2-thec-es
16 2py-a24thima2-3bec-nes
17 gua-a24thima2-phaz-es
18 gua-bam2-pymaz-es
19 gua-me35thima2-phec-es
20 2py-dibema2-4pec-es
21 bhs-35thima2-thec-gs
22 bhs-aaf-3bec-es
23 im-35thima2-thec-es
24 bhs-a23thima2-3ipec-es
25 bim-pipa2-4pec-es
26 bhs-mea2-thec-es
27 gua-dibema2-7cmc-es
28 2py-apma2-phaz-es
29 bhs-apma2-7cmc-es
30 thpym-bam2-4pec-es
31 bim-me35thima2-4pec-es
32 bim-a24thima2-3bec-es
33 bhs-me42thiaz2-phaz-es
34 2py-42thiaz2-thec-es
35 2py-pipa2-cpec-es
36 bim-35thima2-pymaz-es
37 bhs-a23thima2-3bec-es
38 2py-apma2-ppec-es
39 bhs-35thima2-pclphec-es
40 2py-buta-3bec-es
41 bim-a23thima2-7cmc-gs
42 bhs-hexa-thec-es
43 bim-a23thima2-4pec-f2es
44 2py-35thima2-7cmc-es
45 gua-chex2-4pec-es
46 bhs-edia2-thec-es
47 bhs-bam2-phaz-es
48 amim-35thima2-3bec-es
49 clim-apma2-3bec-es
50 gua-pipa2-phec-mals
51 am2py-a24thima2-thec-es
52 bhs-apma2-phaz-gs
53 2py-inda2-thec-es
54 bim-35thima2-mmophec-es
55 2py-inda2-3bec-es
56 2py-mepipe2-thec-es
57 bim-bam2-thec-es
58 bim-bam2-4phaz-es
59 2py-apma2-3bec-es
60 bhs-a24thima2-pmophec-es
61 bim-dibema2-thec-es
62 mam2py-a24thima2-phaz-es
63 2py-mea2-3bec-es
64 bim-penta-4pec-es
65 gua-prodia2-7cmc-es
66 bhs-dibema2-cpec-es
67 2py-hexa-phaz-es
68 gua-apma2-3ipec-es
69 bim-apma2-phec-ms
70 gua-35thima2-phec-ps
71 bim-pipa2-3bec-es
72 gua-a23thima2-phec-es
73 2py-42thiaz2-phaz-es
74 bim-me35thima2-7cmc-es
75 bhs-bam2-mpphec-es
76 gua-dibema2-thec-es
77 clim-bam2-thec-es
78 dimethpym-a23thima2-thec-es
79 gua-dibema2-4pec-es
80 bhs-apma2-3bzlaz-es
81 gua-a24thima2-4pec-es
82 bhs-pyma2-phaz-es
83 gua-apma2-7cmc-es
84 bhs-a23thima2-4phaz-es
85 bhs-penta-3bec-es
86 gua-aof-7cmc-es
87 2py-a23thima2-phaz-ms
88 bim-dibema2-phaz-es
89 bim-35thima2-phec-as
90 bim-apma2-cpec-es
91 bhs-pipa2-3bec-nes
92 2py-pipa2-mmophec-es
93 bhs-35thima2-3bec-es
94 bhs-dibema2-phaz-es
95 gua-pipa2-3bec-es
96 bim-pipa2-phec-es
97 gua-42thiaz2-phec-es
98 pippy-a24thima2-4pec-as
99 2py-35thima2-thec-es
100 2py-bam2-7cmc-es
101 2py-35thima2-pmophec-es
102 bhs-dibema2-thec-es
103 bim-aof-4pec-es
104 bim-hexa-phec-es
105 2py-a24thima2-7cmc-es
106 gua-a24thima2-phec-gs
107 gua-me25thima2-7cmc-ees
108 clim-a24thima2-7cmc-eas
109 gua-apma2-4pec-es
110 bim-35thima2-cpec-es
111 2py-me35thima2-thec-es
112 bhs-a24thima2-dbc-es
113 bim-bam2-4pec-es
114 amim-a24thima2-4pec-es
115 2py-dibema2-amec-es
116 2py-a23thima2-dbc-es
117 bim-bam2-4pec-ps
118 2py-bam2-mmophec-es
119 bim-apma2-3bec-es
120 bhs-pdagk-thec-es
121 gua-42thiaz2-7cmc-es
122 gua-a23thima2-thec-es
123 bim-apma2-4pec-es
124 thpym-35thima2-phec-es
125 bim-bam2-7cmc-es
126 mam2py-bam2-4pec-es
127 bhs-edia2-3bec-es
128 bhs-a23thima2-amec-es
129 gua-dibema2-3bec-es
130 bim-me42thiaz2-7cmc-es
131 bhs-a23thima2-phec-es
132 bim-dibema2-mpphec-es
133 2py-prodia2-thec-es
134 bhs-bam2-mophaz-es
135 bhs-a24thima2-7cmc-es
136 im-dibema2-4pec-es
137 imhs-a24thima2-thec-as
138 bhs-a24thima2-dmaphec-es
139 2py-pipa2-dmaphec-es
140 2py-a24thima2-4pec-es
141 2py-dibema2-7cmc-es
142 bhs-apma2-phaz-es
143 gua-pipa2-mophaz-es
144 dhim-dibema2-4pec-es
145 gua-pipa2-mpphec-es
146 bim-a23thima2-4pec-es
147 2py-dibema2-4phaz-es
148 bim-42thiaz2-4pec-es
149 am2py-dibema2-3bec-es
150 bim-pipa2-7cmc-es
151 gua-bam2-dmaphec-es
152 bhs-pipa2-amec-es
153 2py-apma2-mpphec-es
154 2py-hexa-3bec-es
155 bim-apma2-7cmc-es
156 bim-a23thima2-pclphec-es
157 gua-a24thima2-pclphec-es
158 bim-a23thima2-phec-es
159 bim-a24thima2-4pec-es
160 bhs-a23thima2-7cmc-es
161 dimethpym-dibema2-phaz-es
162 2py-me25thima2-3bec-es
163 bhs-aof-thec-es
164 gua-dibema2-phec-f2es
165 amim-a23thima2-phec-es
166 2py-bam2-pclphec-es
167 bhs-pyma2-thec-es
168 2py-a24thima2-3bec-es
169 bim-bam2-phec-es
170 bim-35thima2-7cmc-es
171 bhs-35thima2-pipmaz-es
172 bim-prodia2-phec-es
173 bim-35thima2-phec-es
174 gua-edia3-4pec-es
175 gua-a23thima2-ppec-es
176 gua-pipeme2-phec-es
177 gua-dibema2-phaz-es
178 2py-bam2-3bec-es
179 bhs-bam2-3bec-mals
180 mam2py-apma2-7cmc-es
181 bhs-bam2-pmophec-es
182 gua-bam2-7cmc-es
183 gua-buta-phec-es
184 bim-pyma2-7cmc-es
185 2py-pipa2-thec-ms
186 bhs-dibema2-dmaphec-es
187 bim-a24thima2-ppec-es
188 am2py-bam2-7cmc-es
189 bim-buta-7cmc-es
190 im-pipa2-phec-es
191 gua-dibema2-4pec-gs
192 2py-buta-thec-es,
193 2py-pipa2-7cmc-es
194 2py-apma2-phec-es
195 bim-pipa2-phec-gs
196 bim-me25thima2-phec-es
197 2py-pyma2-3bec-es
198 gua-bam2-pmophec-es
199 gua-35thima2-4pec-es
200 2py-pipeme2-thec-es
201 bhs-35thima2-phaz-f2es
202 bhs-edia3-phaz-es
203 2py-apma2-thec-pms
204 im-apma2-phaz-es
205 bim-chex2-phec-es
206 bhs-35thima2-4pec-es
207 gua-a23thima2-phaz-es
208 2py-me25thima2-phaz-es
209 2py-a23thima2-pmophec-es
210 bhs-chex2-3bec-es
211 2py-dibema2-3ipec-es
212 2py-bam2-phec-es
213 bhs-dibema2-phec-es
214 bim-a24thima2-thec-es
215 bim-pipa2-thec-es
216 bhs-buta-phaz-es
217 bhs-mepipe2-phaz-es
218 gua-buta-4pec-es
219 am2py-a23thima2-phaz-es
220 gua-bam2-thec-es
221 gua-pdagk-4pec-es
222 bim-pdagk-phec-es
223 2py-35thima2-phec-es
224 gua-35thima2-7cmc-es
225 gua-bam2-3bec-es
226 bhs-bam2-3bec-es
227 gua-a23thima2-7cmc-es
228 bhs-aepi2-thec-es
229 clim-pipa2-7cmc-es
230 2py-a23thima2-3bec-es
231 bim-a23thima2-3bzlaz-es
232 bhs-pipa2-3bec-es
233 bim-pipa2-mmphec-es
234 clim-dibema2-phec-es
235 bhs-aepi2-3bec-es
236 2py-apma2-4pec-es
237 dhim-a23thima2-7cmc-es
238 bim-pipa2-pclphec-es
239 gua-mepipe2-7cmc-es
240 gua-35thima2-3ipec-es
241 bhs-chex2-thec-es
242 bim-inda2-7cmc-es
243 bhs-pipa2-phaz-es
244 imhs-pipa2-thec-es
245 gua-apma2-4phaz-es
246 gua-me25thima2-4pec-es
247 gua-35thima2-phec-es
248 bim-pipa2-amaz-es
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250 2py-me42thiaz2-3bec-es
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253 dhim-a24thima2-phec-es
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255 2py-pipa2-pymaz-es
256 2py-me35thima2-3bec-es
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261 bhs-bam2-4bec-es
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In der vorstehenden Liste werden die folgenden Abkürzungen für die Bausteine A, E, G und L verwendet.
Die Bindung von Strukturelement G zu Strukturelement L soll in Verbindung mit L = as als Doppelbindung verstanden werden.
Die Verbindungen der Formel I und die zu ihrer Herstellung ver­ wendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in Standardwerken wie z. B. Houben-Weyl (Hrsg.), "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Taylor (Hrsg.), "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Wiley & Sons, New York, oder March "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden spezieller funktioneller Gruppen sind auch in R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen, Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden.
Generell sind Synthesen der Verbindungen der Formel I auf ver­ schiedenste Weise möglich (Schema 1). Die Verknüpfung der ent­ sprechend aktivierten oder gegenüber den Strukturelementen A, E, G oder L modifizierten Einzelbausteine A', E', G' oder L' kann in beliebiger Reihenfolge erfolgen (Gleichungen 1a + b). Auch ist die Verknüpfung von Teilbausteinen entsprechend Gleichung 2 mög­ lich, so daß der Aufbau der Moleküle auch zwischen Teilen eines Strukturelements erfolgen kann, beispielsweise zwischen EI und EII. Das Symbol "'" steht bei einem Baustein oder Teilbaustein für einen aktivierten Baustein oder Teilbaustein oder für ein Strukturelement, das aufgebaut wird, bzw. einen Baustein der Teilstrukturelemente enthält die beim Aufbau der Verbindungen der Formel I wieder abgespalten werden, wie beispielsweise Abgangs­ gruppen.
Schema 1
Bei diesen Reaktionen ist zu berücksichtigen, daß eventuell vor­ handene Schutzgruppen in den Teilbausteinen nötig sein können, die vorher in das Molekül eingeführt und nach den kritischen Schritten abgespalten werden müssen. Eine Übersicht der Schutzgruppen, ihrer Einführung, Stabilität und Abspaltung ist in Th. Greenes "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons, New York 1991 gegeben. Die Aktivierung der Bausteine im Sinne der gewünschten Reaktion ist in der Regel durch eine Reihe von Reagenzien möglich.
Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Ausgangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhält­ lichen Vorprodukten nach gängigen oder speziellen literaturbe­ kannten Methoden (Beilstein) herstellen.
Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungsmittel verwendet werden wie z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasser­ stoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlen­ stoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-t.-butylether, Diisopropylether, Tetrahydro­ furan, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; Pyridin, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon; Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril; Wasser, Gemische der genannten Lösungsmittel oder bedingte Mischungen wie fluororganische Phasen in Verbindung mit oben genannten Lösungsmitteln.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder nach "klassischer" Methode in Lösung oder an einem polymeren Träger durchgeführt werden, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet werden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und ge­ eignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Synthesen der Bausteine G' sind z. B. in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 50, "Bicyclic Diazepines" oder Band 43, "Azepines", Wiley & Sons, New York 1991 zu finden. Um die Breite der möglichen Anwendung zu demonstrieren, sind im folgenden exemplarisch Literatursynthesen verschiedener substituierter, aromatischer und heteroaromatischer Azepinone und Diazepinone aufgelistet:
J. Med. Chem. 39 (1996) 3539; Chem. Pharm. Bull 35 (1987) 3182; J. Heterocycl. Chem. 8 (1971) 231; J. Org. Chem. 29 (1964) 1998; J. Org. Chem. 30 (1965) 2100; Synth. Comm. 23 (1993) 895; Hetero­ cycles 42 (1996) 83; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 435; Aust. J. Chem. 43 (1990) 355; Chem. Ber. 87 (1954) 1811; Farmaco Ed. Sci. 30 (1975) 237; J. Heterocycl. Chem. 16 (1979) 213; Tetra­ hedron Lett. 32 (1991) 2469; Chem. Het. Compd. 26 (1990) 956'; Arch. Pharm. 324 (1991) 141; Tetrahedron Lett. 1973, 1193; J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 4719; J. Org. Chem. 50 (1985) 1426; Liebigs Ann. 1985, 1099; J. Org. Chem. 64 (1999) 4411; Tetrahedron Lett. 29 (1988) 1071; Tetrahedron Lett. 1965, 1071; Tetrahedron 22 (1966) 1201
In Schema 2 ist die Anwendung solcher Fragmente für den Fall der Benzodiazepinone gezeigt. Diese lassen sich beispielsweise mit Bromessigsäureestern zweifach alkylieren (J. Org. Chem. 1949, 14, 1099,; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1010), wobei orthogonal spalt­ bare Diester wie in ST-7 zugänglich sind. Diese lassen sich beid­ seitig spalten und mit Fragmenten A-EI' umsetzen, wie hier für ein Beispiel gezeigt ist. Nach der Abspaltung eventueller Schutz­ gruppen werden Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I (hier: ST-9) erhalten. Mit ST-7 wird demonstriert, wie der Einbau des Elements G in beiden Orientierungen erfolgen kann, indem wahlweise beide Carbonsäuren für die Verlängerung eingesetzt werden. In Schema 2 wird auch demonstriert, wie nach Einführung einer Schutzgruppe SG1 die selektive Alkylierung des Amidstick­ stoffs zu Verbindungen des Typs ST-7a gelingt, was nach Ab­ spaltung der Schutzgruppe SG1 die Möglichkeit eröffnet, mit geeigneten Fragmenten R4-Xlg (unter anderen Halogenide, Alkoxy­ sulfonsäureester, Carbonsäuren in aktivierter Form, Sulfonsäure­ chloride, Isocyanate, Chlorameisensäureester, wobei Xlg = Abgangs­ gruppe) die Verbindungen der Formel I aufzubauen (ST-8).
Schema 3
Die Synthese der benötigten Bausteine oder Fragmente L' oder E' erfolgt nach den schon erwähnten generellen Methoden der organi­ schen Chemie. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exempla­ risch im experimentellen Teil beschrieben. Für den Fall, daß die Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die verwendenten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Herstellungsmethoden sind in Hauben-weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführ­ lich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7: Chinoline, Pyridine, Bd. E8: Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und de­ ren benzoannellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; ed. E9: Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoannelierte Vertreter sowie Purine).
Die Synthese der Bausteine und Fragmente A' bzw. die Verknüpfung derselben mit den Elementen R-E' (wobei R wahlweise für einen Teil oder den ganzen Rest des Moleküls entsprechend der allgemei­ nen Formel I steht) erfordert z. Teil die Durchführung nicht all­ gemein bekannter jedoch literaturbeschriebener Methoden, die da­ her hier Erwähnung finden sollen. Einige Methoden finden bei-
Die Verknüpfung der Bausteine G mit den benachbarten Fragmenten kann beispielsweise auch durch Wittig-/Horner-Reaktionen (aus­ gehend von Ketonen) erfolgen. Dadurch werden Strukturen des Typs WG = IWG 2 bis IWG 4 zugänglich (Schema 3, ST-10a-c). Eine Synthese von Ethern wird nach Reduktion des Ketons, beispielsweise mit NaBH4 (H. O. House, "Modern synthetic Reactions", Benjamin, NY 1972, S. 42) und Alkylierung des Alkohols mit geeigneten Elektro­ philen ermöglicht (ST-11). Die Durchführung der reduktiven Aminierung des Ketons, beispielsweise mit NaBH3(CN) oder NaBH(OAc)3 (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1039) führt zu Aminen (ST-12).
Die Synthese der benötigten Bausteine oder Fragmente L' oder E' erfolgt nach den schon erwähnten generellen Methoden der organischen Chemie. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im experimentellen Teil beschrieben. Für den Fall, daß die Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die verwendenten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Her­ stellungsmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführlich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7: Chinoline, Pyridine, Bd. E8: Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und deren benzoannellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9: Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoannelierte Vertreter sowie Purine).
Die Synthese der Bausteine und Fragmente A' bzw. die Verknüpfung derselben mit den Elementen R-E' (wobei R wahlweise für einen Teil oder den ganzen Rest des Moleküls entsprechend der allge­ meinen Formel I steht) erfordert z. Teil die Durchführung nicht allgemein bekannter jedoch literaturbeschriebener Methoden, die daher hier Erwähnung finden sollen. Einige Methoden finden bei­ spielsweise auch in der Patentanmeldung WO 9708145 Erwähnung. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Für die Synthese und Verknüpfung der Fragmente A' an die Frag­ mente E' oder EI' lassen sich Fragmente oder Teilfragmente E' bzw. EI', E'-G' bzw. EI'-G' oder E'-G-L bzw. EI'-G-L der allgemeinen Struktur ST-13a-b verwenden (Schema 4). Das Nitril in ST-13b dient dabei z. B. als Vorläufer für Amine, Imine, Amidine, Amide, Carbonsäuren oder N-haltige Heterozyklen. Bevorzugt wird das Nitril in der Synthese als Amin-, Amidin- oder Heterozyklen­ vorläufer eingesetzt. Aus den Aminen (ST-13a und Produkte der Nitrilreduktion aus ST-13b) lassen sich z. B. Aminohetero­ aromaten, speziell Aminopyridine; Aminopyrimidine; Aminoazatetra­ hydrochinoline; Aminoimidazole, -benizimidazole sowie -azabenz­ imidazole; Harnstoffe; Thioharnstoffe oder Guanidine herstellen.
Schema 4
Beispiele für die Umsetzung der Amine ST-13a zeigt Schema 5 (Blakemoore et al. Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, Misra et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170).
Schema 5
Verschiedene Guanidin- und Amidinderivate lassen sich nach den in Schema 6 beispielhaft an den Umsetzungen von ST-13a gezeigten Methoden herstellen (Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorg. Med. Chem. 1998, 1185, oder Synth. Comm. 1998, 28, 741-746, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106, Anmeldungen US 3202660, WO 9708145)
Die folgende Gruppierungen und Teilfragmente A' oder A'-R1 lassen sich z. B. nach literaturbekannten Methoden herstellen: ST-15 (Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63, 283-293), ST-16 (Heterocycles 1998, 15 N'-1, Spec. Issue, 341-344; WO 9736859), ST-17 (Synthesis 1981, 963-965, Synth. Comm. 1997, 27 (15), 2701-2707), ST-18 (J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262) (Schema 7).
Schema 7
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements der Formel IGL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden.
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, ent­ haltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra­ peretoneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Ver­ bindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen ein Integrinrezeptor involviert ist, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt ist.
Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten verstanden.
Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen Liganden oder und/oder des Integrinrezeptors und damit eine überhöhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder und/oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte Affinität des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor verstanden.
Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden ist dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt, wenn diese Fehlregulierung nicht dem physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.
Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und der Art der Erkrankung abhängig.
Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen der Formel I verwendet werden können, sind die α5β1-, α4β1-, gpIIbβ3-, αVβ5- und αVβ3-Integrinrezeptoren.
Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den αVβ3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Liganden des αVβ3-Integrinrezeptors und zur Behandlung von Krank­ heiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αVβ3-Integrin­ rezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neo­ intimabildung, Glattmuskelzellmigration und Proliferation),
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese),
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix),
Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti- bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali­ sierung).
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heil­ wirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen der Formel I aufweisen.
Die Arzneimittelzubereitungen können daher neben den Verbindungen der Formel I und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.
Gruppe 1
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Lysinacetyl­ salicylat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane- Antagonisten, Fibrinogen-Antagonisten, wie beispielsweise Tiro­ fiban, oder Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation wie beispielsweise Ticlopidin oder Clopidogrel,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung ver­ hindern, wie beispielsweise Inhibitoren von IIa, Xa, XIa, IXa oder VIIa,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten
zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder
Gruppe 2
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin- oder Faktor Xa-Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 Inhibitoren der Leukozytenadhäsion Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Streptokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien,
TAFI-Inhibitoren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien und
Interleukin 8 Antagonisten
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder
Gruppe 3
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer und
Caspaseinhibitoren
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder
Gruppe 4
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blut­
plättchenadhäsiion und Aktivierung,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort und
Antioxidantien
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent­ implantation, oder
Gruppe 5
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten und
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE- Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise
RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder
Gruppe 6
fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantien
LCAT-Mimetika und
Freie Radikal-Fänger
zur Behandlung von Atherosklerose oder
Gruppe 7
cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren und
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs
zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumor­ wachstum oder -metastase, oder
Gruppe 8
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise
Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstumsfaktor­ agonisten,
Interleukin-6-Antagonisten und
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren
zur Behandlung von Osteoporose oder
Gruppe 9
TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten und
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder
Gruppe 10
Collagenase,
PDGF-Antagonisten und
MMPs
zur verbesserten Wundheilung.
Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils aus­ gewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und gegebenenfalls Arzneimittelhilfstoffen, verstanden.
Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffgemisch, ent­ haltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt erfolgen.
Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung erfolgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittel­ zubereitung, die Verbindungen der Formel 1 und die Verbindungen ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich und/oder zeitlich getrennt.
Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu überziehen.
Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Ver­ abreichung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer antiresorptiven oder Hormonaustausch-Therapie durchzuführen.
Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend erwähnten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arznei­ mittel zur Behandlung von Krankheiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittel­ zubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Blutplättchen vermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7,
Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Aus­ wahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.
I. Synthesebeispiele I.A Vorstufen Beispiel 1 tert-Butyl(2E/Z)-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin- 5-ylidene)ethanoat (1)
Zu einer Suspension aus 1.4 g NaH (50%ig, entölt) in 12 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung von 8.8 g (35 mmol) Diethylphosphon­ essigsäure-t-butylester in 12 ml DMF zugetropft und bis zum Auftreten einer klaren gelben Lösung nachgerührt. Anschließend wurden bei 0-5°C 25 ml einer DMF-Lösung von 5.2 g (29.7 mmol) 3,4-Dihydro-1H-2-benzazepin-1,5(2H)-dion (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5855) zugetropft und 3.5 h nachgerührt, wobei man die Reak­ tionslösung auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Zur Aufarbeitung wurde in 300 ml kalte 5%ige NaCl-Lösung eingegossen, das aus­ geschiedene Produkt 4× mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterphasen mit 5%iger Na2CO3- und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zu einem zähen gelben Ölrück­ stand eingeengt. Das E/Z-Gemisch wurde ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Hydrierung eingesetzt.
Beispiel 2 tert-butyl(1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-5-yl)- acetat (2)
Eine Suspension von 2.5 g 10%iger Pd/C in 30 ml Ethanol wurde vorhydriert, anschließend eine Lösung von Verbindung 1 in 80 ml Ethanol zugegeben und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme unter Normalbedingungen hydriert. Nach Absaugen und Auswaschen des Katalysators mit Ethanol wurde im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Diethylether gelöst und die beginnende Kristalli­ sation durch Zugabe von n-Hexan vervollständigt. Nach Absaugen des Niederschlags und Nachwaschen mit n-Hexan wurden 6.8 g (83.4%, Stufe 1 und 2) weiße Kristalle, Fp 126-127°C, FAB-MS [M-H+]: 276, isoliert.
Beispiel 3 [5-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benz­ azepin-2-yl]essigsäure (3)
Zu einer Suspension aus 0.96 g NaH (60%ig, entölt) in 12 ml DMF wurde bei 0-3°C eine Lösung von 6.28 g (22.8 mmol) von Verbindung 2 in 25 ml DMF eingetropft und bis zum Auftreten einer klaren gelblichen Lösung nachgerührt. Anschließend wurden 3.7 g (23.1 mmol) Bromessigsäuremethylester bei 5-10°C zugegeben und 40 min nachgerührt, wobei man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Die Reaktionslösung wurde in kalte 5%ige NaCl- Lösung eingegossen, 3× mit je 100 ml Ether extrahiert, die ver­ einigten Etherextrakte mit 5%iger K2CO3- und Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der zähe gelbe Ölrückstand wurde direkt in die nachfolgende Verseifung eingesetzt.
Verbindung 3a wurde in 35 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 23 ml 1 n NaOH zugetropft. Nach 1 h wurde die Reaktionslösung auf pH 7 eingestellt, das Dioxan im Vakuum weit­ gehend abdestilliert, mit Wasser verdünnt, mit 1 n NaOH auf pH 9 gebracht und mehrmals mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 n KHSO4-Lösung sauer gestellt (pH 2.5), die sich abscheidende Säure mit einem Ether/Essigester-Gemisch (4/1) extrahiert, die organische Phase mit 0.5%iger KHSO4- und NaCL- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der zähe, ölige Rückstand wurde in einem CH2Cl2/Ether- Gemisch (1/1) gelöst, im Vakuum eingeengt und durch Zusatz von wassergesättigtem n-Hexan zur Kristallisation gebracht. Nach Absaugen und Auswaschen mit n-Hexan verblieben 5.2 g (68%, bezogen auf Stufe 3a) und b) weiße Kristalle; Fp 135-137°C, FAB-MS [M-H+]: 334.
Beispiel 4 N-[4-(Aminomethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-2-amin(Hydro­ chlorid) (4)
  • a) Zu einer Lösung von 24,5 g Thiocarbonyldiimidazol und 1,56 g Imidazol in 600 ml CH3CN wurden bei 0°C 20 g tert-Butyl-4- aminobenzylcarbamat (89,97 mmol) - gelöst in 100 ml CH3CN - zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 19,5 g 1,2-Phenylendiamin zugesetzt und erneut 2 h bei RT ge­ rührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen, 7× mit 10% Citronensäure- und 2× mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (31,78 g; brauner Schaum) wurde direkt ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt; ESI-MS [M+H+] = 373,15.
    1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.5 und 9.05 (je s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15, 6.95, 6.75, 6.60 (je m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.35 (s, 9H).
  • b) Rohprodukt 4a wurde zusammen mit 36,7 g HgO (gelb) und 0,4 g Schwefel in 750 ml Ethanol gelöst und 2 h auf Rückfluß er­ hitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft; 20,7 g, ESI-MS [M+H+] = 339,15.
  • c) 7 g des Rohprodukts 4b wurden in 70 ml CH2Cl2 vorgelegt, 35 ml HCl in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2 h bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit CH2C12 nachgewaschen und getrocknet.
    6,7 g brauner amorpher Feststoff; ESI-MS [M+H+] = 239,15.
    1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11.6 (s breit, 1H), 8.4 (s breit, 3H), 8.25 (s breit, 1H), 7.65 und 7.55 (je d, 2H), 7.45 und 7.3 (je m, 2H), 4.19 (m, 2H).
Beispiel 5 N-[4-(Aminomethyl)phenyl]-N'-benzylharnstoff (5)
  • a) 4-Aminobenzylamin (10,0 g, 81,85 mmol) in 150 ml CH2Cl2 wurde mit Triethylamin (6,8 g, 67,12 mmol) und dann bei 0°C mit Di-t.Butyldicarbonat (18,6 g, 85,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann 2 h bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 150 ml einer 1% wäßrigen Citronen­ säure-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase 2 mal mit CH2Cl2 (150 ml) nachextrahiert. Erneutes Waschen mit H2O, Trocknen der vereinigten organische Phasen mit Na2SO4 und Eindampfen ergaben einen Feststoff, der mit wenig Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet wurde.
    13,0 g; ESI-MS [M+H+-tBu] = 167,05.
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.04 (2H, d), 6.61 (2H, d), 4.78 (1H, s br.), 4.17 (2H, d), 3.67 (2H, s br.), 1.46 (9H, s).
  • b) Zu einer Lösung des geschützten Amins 5a (4,0 g, 17,99 mmol) und Triethylamin (1,82 g, 18,0 mmol) in 220 ml Toluol/DMF 10 : 1 wurde unter Eiskühlung Benzylisocyanat (2,40 g, 18,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Ein Teil des gebildeten Harnstoffs konnte direkt als Niederschlag abfiltriert und getrocknet werden. Das Filtrat wurde 2× mit H2O, verdünnter Weinsäure bis pH 3 und erneut 2mal mit H2O bis pH 5 gewaschen, die organische Phase dann getrocknet und eingedampft. Insgesamt wurden so 6,0 g erhalten; ESI-MS [M+H+-tBu] = 300,15.
  • c) Der so erhaltene Harnstoff 5b wurde in 90 ml CH2Cl2 vorgelegt, bei 0°C TFA (2,24 g, 196,25 mmol) - gelöst in 90 ml CH2Cl2 - zugetropft. Nach 3 h wurden erneut 1 ml TFA zugegeben, dann über Nacht bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 1 ml TFA wurden noch 5 h gerührt, dann die Mischung auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die Wasserphase wurde mit 2 n NaOH-Lösung basisch gestellt und mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Der unlösliche Anteil zwischen den Phasen wurde abfiltriert und getrocknet. 4 g; ESI-MS [2M+H+] = 511,35.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.52 (1H, s), 7.39-7.07 (9H, m), 6.62 (1H, t), 4.27 (2H, d), 3.61 (2H, s).
I.B Verbindungen der Formel I Beispiel I tert-butyl [2-(2-{[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}- 2-oxoethyl)-1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-5-yl]- acetat (I)
Zu 0,87 g (2,6 mmol) Verbindung 3 und 0,73 g (2,6 mmol) N-[4-Aminomethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-2-amin-hydrochlorid 4 in 12 ml DMF wurden bei 0°C 0,52 g (5,2 mmol) N-Methylmorpholin zugetropft, anschließend innerhalb 20 min 0,85 g (2,6 mmol) TOTU portionsweise eingetragen und 1 h bei 0°C nachgerührt. Die braune Reaktionslösung wurde in Eiswasser eingegossen, der bräunlich amorphe Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 70 ml Essigester gelöst, 4× mit 5%iger K2CO3-Lösung, zuletzt mit NaCl- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zu einem braunen, amorphen Rückstand eingeengt. Nach säulenchromato­ graphischer Reinigung (Eluent: CH2Cl2/MeOH, 9/1) verblieben 0,54 g (38%) amorphes Pulver; FAB-MS [M-H+]: 554.
Beispiel II [2-(2-{[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoethyl)- 1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-5-yl]essigsäure (II)
0,53 g (10 mmol) des t-Butylester aus Beispiel I wurden in einem Gemisch aus 10 ml CH2Cl2, 5 ml Eisessig und 0,25 ml Wasser gelöst, mit 7 ml 4 n HCl in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde gegen Ende unter Zusatz von Toluol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch (Eluent: CH2Cl2/Meoh/50%ige Essigsäure, 45/5/1) gereinigt. Nach Abziehen des Lösungsmittels und Digerieren mit Ether verblieben 0,42 g (84%) amorphes Pulver; FAB-MS [M-H+]: 498.
Beispiel III tert-butyl(2-{2-[(4-{[(benzylamino)carbonyl]amino}benzyl)- amino]-2-oxoethyl}-1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin- 5-yl)acetate (III)
130 mg (0,39 mmol) der Säure 3 werden in 30 ml CH2Cl2 gelöst und bei 0°C 0,07 ml Hünig-Base und 77 mg EDC (0,4 mmol) zugegeben. Nach 1 h werden 100 mg Amin 5 in 10 ml DMF gelöst zugetropft und noch 1 h gerührt. Es werden 16 h bei Raumtemp. gerührt, die Lösung dann eingeengt, in CH2Cl2/Wasser aufgenommen und mit 1% Zitronensäure, 5% NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Die organ. Phase wird getrocknet und eingeengt (92 mg). ESI-MS [M+H+] = 571.
Beispiel IV (2-{2-[(4-{[(benzylamino)carbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxo­ ethyl}-1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-5-yl)acetic acid
40 mg (0,07 mmol) des Beispiels III werden in 3 ml Trifluoressig­ säure gelöst und 2 h bei 0°C sowie 16 h bei Raumtemp. gerührt. Es wird eingeengt, mehrfach mit CH2Cl2 kodestilliert und getrocknet (31,8 mg). ESI-MS [M+H+] = 515.
II. Biologische Beispiele Beispiel 1 Integrin αvβ3-Assay
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-αvβ3-Liganden wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin αvβ3-Liganden Vitronectin und der Test­ substanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-αvβ3 basiert.
Durchführung
  • - Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin-αvβ3 in 0,05 M NaHCO3 pH 9,2; 0,1 ml/well;
  • - Absättigen mit 1% Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/well; 0,5 h/RT
  • - 3 × Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer
  • - Testsubstanz in 0,1% Milchpulver/Assaypuffer, 50 µl/well + 0 µg/ml bzw. 2 µg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1% Milchpulver/Assaypuffer, 50 µl/well; 1 h/RT
  • - 3 × Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer
  • - 1 µg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1% Milchpulver/Assay­ puffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT
  • - 3 × Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer
  • - 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
  • - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4
  • - Messung der Absorption bei 450 nm
Integrin-αvβ3: Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und Integrin-αvβ3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA). Verunreinigungen durch Integrin αIIbβ3 und humanes Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen­ austauschchromatographie entfernt.
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 µM MnCl2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2.
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die IC50-Werte bestimmt (Konzentration des Ligan­ den, bei der 50% des Liganden verdrängt werden). Dabei zeigte die Verbindung aus Beispiel II das beste Ergebnis.
Beispiel 2 Integrin αIIbβ3-Assay
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αIIbβ3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bindung an Integrin-αIIbβ3.
Durchführung
  • - Microtiterplatten beschichten mit 10 µg/ml Fibrinogen (Calbio­ chem 341578) in 0,05 M NaHCO3 pH 9,2; 0,1 ml/well;
  • - Absättigen mit 1% BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT
  • - 3 × Waschen mit 0,05% Tween 20/PBS
  • - Testsubstanzin 0,1% BSA/PBS; 50 µl/well + 200 µg/ml Integrin-αIIbβ3 (Kordia) in 0,1% BSA/PBS; 50 µl/well; 2 bis 4 h/RT
  • - 3 × Waschen wie oben
  • - biotinylierter anti Integrin-αIIbβ3 Antikörper (Dianova CBL 130 B); 1 : 1000 in 0,1% BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT
  • - 3 × Waschen wie oben
  • - Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1 : 10000 in 0,1% BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT
  • - 3 × Waschen wie oben
  • - 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
  • - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4
  • - Messung der Absorption bei 450 nm
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die IC50-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50% des Liganden verdrängt werden). Durch Vergleich der IC50-Werte im Integrin αIIbβ3- und Integrin αvβ3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.
Beispiel 3 CAM-Assay
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein aner­ kanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin αvβ3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachs­ tum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumor­ gewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.
Beispiel 4 Kaninchenaugen-Assay
In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin αvβ3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchen­ blutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.

Claims (34)

1. Verbindungen der Formel I
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig­ ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi­ tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von­ einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen­ falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy­ rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 6
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi­ tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver­ zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen­ falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky­ len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11 -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, ge­ gebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättig­ ten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen ent­ halten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen­ rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi­ tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo­ alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus
und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementge­ rüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, unge­ sättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier­ ter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
wobei
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5- Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylamino­ alkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo­ alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo­ alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Struktur­ element, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA 18 verwendet,
wobei
m, p, q
unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 Oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13*
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo­ alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14O-RA 14, S-RA 14, NRG 15RG 16, SO2-NRG 15RG 16 oder CO-NRG 15RG 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16,
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo­ alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA 3, RA 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero­ cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder ver­ schiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*), -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder -N(RX 1)-SO2-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier­ ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo­ cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge­ sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur­ element 12 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring­ stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substi­ tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 Oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver­ zweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aryl­ alkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz­ lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen­ falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi­ tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo­ alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRG 4RG 4* oder -CO-RG 4
Z1, Z2, Z3, Z4
unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man das Spacer-Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h
unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6
unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier­ ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5 RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von­ einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE CO, -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl­ alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier­ ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi­ tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen ge­ gebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier­ ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zu­ sammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent­ halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenen­ falls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl­ rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-C5-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenen­ falls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero­ cycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero­ cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IE1E2 verwendet
-E2-E1- IE1E2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h
unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6
unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier­ ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von­ einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl­ alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier­ ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi­ tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier­ ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Hetero­ cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Hetero­ atome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH- C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6- Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetarylrest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenen­ falls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero­ cycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C7-Alkylen-C3-C7-Hetero­ cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
6. Verwendung des Strukturelements der Formel IGL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1-
bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig­ ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi­ tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von­ einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen­ falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy­ rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 5
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi­ tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver­ zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen­ falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky­ len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen-SRG 11, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder unge­ sättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbo­ cyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus­ gewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppel­ bindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen­ rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi­ tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo­ alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
7. Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL
-G-L IGL
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1-
bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig­ ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi­ tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von­ einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen­ falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy­ rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 6
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi­ tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver­ zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen­ falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky­ len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO- NRG 12 G 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen- SRG 11, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, ge­ gebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättig­ ten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen­ rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo­ alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
8. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krank­ heiten.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Integrin-Rezeptorliganden.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 10 als Liganden des αVβ3-Integrinrezeptors.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand­ lung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht oder er­ niedrigt ist.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 12 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αVβ3-Integrin und seinen natür­ lichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 13 zur Behandlung von Atherosklerose, rheuma­ toider Arthritis, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent­ implantation, Angioplastie, akutem Nierenversagen, Angio­ genese-assoziierte Mikroangiopathien, diabetischen Angio­ pathien, Blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß, arterieller Thrombose, kongestivem Herzversagen, Myokardin­ farkt, Schlaganfall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck, Psoriasis oder viralen, parasitären oder bakteriellen Erkrankungen, Entzündungen, Wundheilung, Hyperparathyroismus, Paget'scher Erkrankung, maligne Hypercalcemie oder meta­ statische osteolytische Läsionen.
15. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder Selectin-Antagonisten.
16. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von blut­ plättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose.
17. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien oder
Interleukin 8 Antagonisten.
18. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokard­ infarkt oder Schlaganfall.
19. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer oder
Caspaseinhibitoren.
20. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kongestivem Herzversagen.
21. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort oder
Antioxidantien.
22. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation.
23. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten,
Glycosilierungshemmer oder
AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren.
24. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von diabetischen Angiopathien.
25. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantiren
LCAT-Mimetika oder
Freie Radikal-Fänger.
26. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atherosklerose.
27. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs.
28. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 27 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
29. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate,
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien,
Interleukin-6-Antagonisten oder
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.
30. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
31. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.
32. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 31 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheuma­ toider Arthritis.
33. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver­ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver­ bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Collagenase,
PDGF-Antagonisten oder
MMPs.
34. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 33 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wund­ heilung.
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