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MXPA02003420A - Inhibidores de la via de senalizacion de endotelina y antagonistas de los receptores de alfav°3 integrina para el tratamiento en combinacion. - Google Patents

Inhibidores de la via de senalizacion de endotelina y antagonistas de los receptores de alfav°3 integrina para el tratamiento en combinacion.

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Publication number
MXPA02003420A
MXPA02003420A MXPA02003420A MXPA02003420A MXPA02003420A MX PA02003420 A MXPA02003420 A MX PA02003420A MX PA02003420 A MXPA02003420 A MX PA02003420A MX PA02003420 A MXPA02003420 A MX PA02003420A MX PA02003420 A MXPA02003420 A MX PA02003420A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
treatment
integrin
endothelin
avß3
Prior art date
Application number
MXPA02003420A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Kling
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999148269 external-priority patent/DE19948269A1/de
Priority claimed from DE1999162998 external-priority patent/DE19962998A1/de
Priority claimed from DE10027514A external-priority patent/DE10027514A1/de
Priority claimed from DE10028575A external-priority patent/DE10028575A1/de
Priority claimed from DE10039998A external-priority patent/DE10039998A1/de
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
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Abstract

La invencion se refiere al uso de un bloqueador de endotelina en combinacion con un antagonista de los receptores para integrina ?v??3 para el tratamiento o prevencion de enfermedades, en particular al uso de una composicion farmaceutica que contiene un bloqueador de endotelina y un antagonista de los receptores para integrina ?v??3, para el tratamiento o prevencion de trastornos cardiovasculares, en particular para el tratamiento o prevencion de restenosis despues de lesion de los vasos o tratamiento de revascularizacion, y a la propia composicion farmaceutica.

Description

INHIBIDORES DE LA VIA DE SEÑALIZACIÓN DE ENDOTELINA Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE vß3 INTEGRINA PARA EL TRATAMIENTO EN COMBINACIÓN La invención se refiere al uso de un bloqueador de endotelina en combinación con un antagonista de los receptores para avß3 para el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular al uso de una composición farmacéutica que contiene un bloqueador de endotelina y un antagonista de los receptores para avß3 integrina, en particular para el tratamiento o prevención de restenosis después de lesión de los vasos o tratamiento para la revascularización y a la propia composición farmacéutica.
La angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) se introdujo por primera vez en el tratamiento de pacientes con estenosis de la arteria coronaria a finales de los setentas. En las últimas dos décadas, este método se ha vuelto el tratamiento habitual para pacientes que sufren de todas las formas de enfermedades de la arteria coronaria. La tasa de éxito del procedimiento ha aumentado desde 61% a finales de los setentas a un 90% desde mediados de los ochentas hasta la fecha. No obstante, los buenos resultados de largo plazo para la PTCA han sido limitados por restenosis tardía causada por J££2^^¿k¿?£&2¡ la proliferación de la pared de los vasos que ocurre en 20 a 40% de todos los pacientes a tal grado que es necesaria una segunda PTCA [Anderson VH, Smalling R , Serruys PW. Mechamcal devices. En: Willerson JT, Cohn JN (eds) . Cardiovascular Medicine. New Cork, Edimburgo, Londres: Churchill Liv gstone, 1995: 617-651].
A mediados de los noventa aproximadamente 500,000 procedimientos PTCA primarios fueron realizados en Estados Unidos y aproximadamente 200,000 en Europa, esto representa más de 230,000 pacientes por año elegibles para un segundo procedimiento invasivo debido a angina recurrente. Una reducción hipotética de la incidencia de restenosis de 10-15% por año reduciría los costos anuales del tratamiento en casi 1.5 mil millones de dólares en Estados Unidos y en Europa.
Hasta ahora un gran número de estudios clínicos realizados para investigar si la administración sistémica de medicamentos que fueron eficaces en modelos animales de restenosis pudieran ser eficaces en hombres han fracasado. La razón para esta discrepancia entre estudios preclínicos y clínicos sería que dosis eficaces en instalaciones experimentales no han sido aplicables a pacientes debido a otros efectos cardiovasculares de . --.-tea--_-j» A^j* ^ jAA*áxStA?*aisAkx?Jt.míiM?iíAia.Am estos medicamentos [Pratt RE, Dzau VE. Pharmacological strategies to prevent restenosis. Circulation 1996; 93: 848-852] .
Mientras tanto se utiliza la revascularización por dilatación con balón, el implante de stent, el rayo láser o rotoblator no solo en arterias coronarias sino en todas las grandes arterias accesibles si las lesiones ateroscleróticas hacen necesaria una intervención de esta naturaleza (estenosis de arterias renales, arterias carótidas, arterias femorales y braquiales) . De este modo, el número de pacientes que tienen problemas con restenosis después de cualquier intervención aumenta de manera constante presentando un alto potencial terapéutico y económico (reducción en los costos para el cuidado de la salud) para los medicamentos que inhiban eficazmente la restenosis.
La endotelina (ET) , un péptido de 21 aminoácidos, ha sido descrita como el vasoconstrictor endógeno más potente que se conoce. [Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, y col. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endotelial cells. Nature 1988; 332: 411-415]. Su precursor es la gran entodelina, que se desdobla o disocia en ET por la ECE (enzima convertidora de la •"* •*^«t* »" ^i-^K * . endotelina) . La ET se une en un modo autócrino/parácrino a dos receptores de alta afinidad específicos, diferentes, denominados ETA y ETB. Dentro de la vasculatura los receptores para ETA están solo ubicados en las células del músculo liso (SMC) dando origen a la vasoconstricción y proliferación de las SMC. Además, una porción variable de los receptores para ETB también fue descrita en las SMC favoreciendo en este lugar el mismo efecto como los receptores para ETA a través de las mismas vías de señalización intracelular [Rubanyi GM, Polo off MA. Endothelins: Molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and pathophysiology. Pharmacol Rev 1994; 46: 325-415] .
Se sabe que los antagonistas de los receptores para ETA tienen un efecto sobre la restenosis. Se probó el antagonista A 127722 selectivo de los receptores para ETA en cerdos con stents de la arteria coronaria [McKenna CJ, Burke SE, Opgenorth TJ, y col., Selective ETA receptor antagonism reduces neointimal hyperplasia in a porcine coronary stent model, Circulation 1998, 97, 2551-2556] . Después de 28 días de tratamiento oral (b.i.d.) se ha reportado una reducción máxima en la formación de la túnica neoíntima de aproximadamente 30%. liiÁ & ate*j tiátAk &a J?*??SLx, x- t < La lesión arterial después de la revascularización también activa la expresión de los heterodímeros de la proteína unida a la membrana vascular denominados integrinas especialmente de las integrinas avß3 y avß5 [Corjay MH, Diamond SM, Schlingmann KL, Gibas SK, Stoltenborg JK, Racanelli AL. AlphaVbeta3, alphaVbeta5, and osteopontin are coordinately upregulated at early time points in a rabbit model of neointima formation. J Cell Biochem 1999; 75: 492-504] y desde 1994 se sabe que la formación de la hiperplasia de la neoíntima como la causa principal de restenosis puede ser inhibida por los antagonistas de integrina avß3 [Choi ET, Engel L, Callow AD, Sun S, Trachtenberg J, Santero S, Ryan US. Inhibition of neointimal hyperplasia by blocking vß3 integrin with a small peptide antagonist GpenGRGDSPCA J Vasc Surg 1994; 19: 125-134] .
Los primeros hallazgos experimentales surgen del trabajo de Sriramarao y colaboradores que pudieron mostrar que la unión y dispersión endotelial como mecanismos básicos de la angiogénesis es mediada por las integrinas ct2ß? Y - -v 3 y pudieron ser inhibidos por el anticuerpo LM-609 específico de integrina avß3 y los péptidos que contienen RGD [Sriramarao P, Mendler M, Bourdon M, Endotelial cell attachment and spreading on z ¡¡ --^-^l--a--t human tenascin is mediated by alpha 2 beta 1 and alpha v beta 3 integrins. J Cell Science 1993; 103: 1001-1012]. Con base en los buenos resultados clínicos del anticuerpo abciximab (c7E3 Fab, Reopro®) anti-integrina an ß3 de plaquetas que dio origen a la supresión sostenida de complicaciones isquémicas (muerte en los puntos terminales, intervención, MI o repetida) después de las intervenciones coronarias [Topol EJ, Ferguson JJ, Weisman HF, Tcheng JE, Ellis SG, Kleiman NS, Ivanhoe RJ, Wang AL, Millar DP, Anderson KM, Califa RM. Long-term protection from myocardial ischemic events in a randomized trial of brief integrin beta3 blockade percutaneous coronary intervention. EPIC Investigador Group. Evaluation of Platelet Iib/IIIa Inhibition for Prevention of Isquemic Complication. JAMA 1997; 278: 479-84] y el hallazgo de que esta tiene afinidad similar para integrina an ß3 y vß3 [Tam SH, Sassoli PM, Jordán RE, Nakada MT . Abciximab (ReoPro, chimeric 7E3 Fab) demonstrates equivalent affinity and functional blockade of glycoprotein Ilb/IIIa and alpha (v)beta3 integrins. Circulation 1998; 98: 1085-1091] se sospechó que además de la trombosis aguda, abciximab también era capaz de prevenir restenosis vascular. Este efecto antiproliferativo pudo ser demostrado en un modelo de lesión coronaria porcina, donde un bloqueo selectivo con integrina avß3 a través ¡-.J.Í.....J*., -J am-fJ---»:» del compuesto peptídico XJ 735 redujo potencialmente la hiperplasia de la neoíntima en un 43% y dio origen en 2.9 veces menos estenosis del lumen [Srivatsa SS, Fitzpatrick LA, Tsao PW, Reilly TM, Colmes DR Jr, Schwartz RS, Mousa SA. Selective alpha v beta 3 integrin blockade potently limits neointimal hyperplasia and lumen stenosis following coronary arterial stent injury: evidence for the functional importante of integrin alpha v beta 3 and osteopontin expression during neointima formation. Cardiovasc Res. 1997; 36: 408-28].
Además, se ha demostrado que los antagonistas de integrina avß3 presentan alguna actividad antitrombótica debido a la inhibición de la función plaquetaria mediada por avß3 como la adhesión a las paredes de los vasos [Gawaz M, Neumann FJ, Dickfeld T, Reininger A, Adelsberger H, Gebhardt A, Schomig A. Vitronectin receptor (alpha (v) beta3) mediates platelet adhesión to the luminal aspect of endothelial cells: implications for reperfusion in acute myocardial infarction. Circulation. 1997; 96: 1809-18].
Ambos receptores, a saber, los receptores de la ET y de integrina ocvß3, desempeñan una función en la restenosis después de lesión vascular en modelos animales i," y en el hombre. Al inhibir cualquiera de los dos principios, se podría lograr una reducción del 30 hasta el 40% de la formación de la neoíntima en modelos experimentales pertinentes.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método eficaz para el tratamiento o prevención de trastornos cardiovasculares, en particular de restenosis después de revascularización, con efectos colaterales aceptables y propiedades ventajosas.
Hemos encontrado que este objetivo se logra utilizando un bloqueador de endotelina en combinación con un antagonista de los receptores para integrina avß3.
Mediante la combinación de los compuestos que actúan como bloqueadores de la ET y antagonista de los receptores para avß3 integrina ya sea en una formulación o como un kit de combinación de partes aplicando ambos por separado a través de la misma o diferentes vías, es posible obtener una reducción de la restenosis significativamente más pronunciada que uno de los dos tratamientos solos a las dosis determinadas. La combinación de un bloqueador de la ET y un antagonista del receptor para integrina avß3 en dosis demasiado bajas para ser eficaces solas es cuando menos tan eficaz como un monotratamiento alto con cualquier agente y tiene menos potencial para efectos colaterales que un principio solo.
Por tanto, la invención se refiere al uso de un bloqueador de endotelina en combinación con un antagonista del receptor para tegrina avß3 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de trastornos cardiovasculares, en particular de restenosis después de lesión de los vasos o tratamiento para la revascularización.
Los trastornos cardiovasculares son, por ejemplo, aterosclerosis, restenosis después de lesión de los vasos o tratamiento de revascularización, angioplastia (formación de la neoíntima, migración y proliferación e las células del músculo liso) , infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca.
En una modalidad preferida, la combinación de acuerdo con la invención puede utilizarse para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de restenosis después de lesión de los vasos o i-.j-i»------...-. iij j m - . ff VíM-Mir- ii tratamiento para la revascularización.
De acuerdo con la invención restenosis de preferencia significa la suma de los puntos extremos angiográficos y los sucesos clínicos, es decir, el engrosamiento proliferativo tardío (30 días después de la intervención y posteriores) de la pared y la pérdida del diámetro luminal mínimo (MLD) del vaso sometido a angioplastia junto con la muerte clínica de los puntos extremos, el infarto de miocardio e intervención repetida (PTCA) .
La restenosis puede ocurrir después de la lesión de los vasos o tratamiento para la revascularización. El tratamiento para la revascularización de preferencia significa los métodos de angioplastia transluminal percutánea (PTA), como puede ser dilatación de balón, implante de stent, rayo láser o rotablator. Estos métodos se utilizan no solo en arterias coronarias (angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) ) , sino también en otras arterias grandes accesibles si las lesiones ateroscleróticas hacen necesaria una intervención como esta (estenosis de las arterias renales, arterias carótidas, arterias femorales y braquiales) .
De acuerdo con la invención, bloqueador de endotelina significa un inhibidor de la Vía de Señalización de la Endotelina como puede ser, por ejemplo, los antagonistas de los receptores para erídotelina (antagonistas de la ET) , inhibidores de la ECE, anticuerpos contra ET o ECE o moduladores de la expresión de las proteínas precursoras de la ET o receptores para ET, particularmente los inhibidores de la expresión de la gran-ET.
Los bloqueadores de la endotelina preferidos son los antagonistas de la ET, inhibidores de la ECE, o los anticuerpos contra ET o ECE, de mayor preferencia los bloqueadores de la endotelina son los antagonistas de la ET.
Los inhibidores de la ECE preferidos dentro del alcance de la invención son los compuestos que tienen un valor K- de 1 µM o menos. Más preferidos son los inhibidores de la ECE que tienen un valor K- de 100 nM o menos y de mayor preferencia son aquellos inhibidores de la ECE que tienen un valor K- de 10 nM o menos.
Convenientes para el tratamiento en combinación de la invención son en principio todos los inhibidores de la ECE, por ejemplo los inhibidores peptídicos y no peptídicos, los preferidos son los inhibidores no peptídicos, más preferidos los que son disponibles por vía oral, como pueden ser: Fosforamidon; CGS-31447: ácido l-{ [( ÍS) -2- [1, 1 ' -bifenil] -4-il-l- (1H-tetraazol-5-il)etil] amino} -3- (l-naftil) propilfosfónico; CGS-34043: ácido { [ (ÍS) -2-dibenzo [b, d] furan-3-il-l- (1H-tetraazol-5-il) etil] aminojmetilfosfónico; CGS-35066: ácido (2S) -3-dibenzo [b, d] furan-3-il-2- [ (fosfonometil) amino] propanóico; CGS-35339: ácido (2S) -3-dibenzo [b, d] furan-3-il-2-{ [ (difenoxifosforil) metil] amino }propanóico; CGS-35066; WS-79089A: ácido 1, 6, 9, 14-tetrahidroxi-3- (2-hidroxipropil) -7-metoxi-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahidrobenzo [a] naftacen-2-carboxílico; WS-75624A: (ácido 6- [2- (6-hidroxiheptil) -1, 3-tiazol-4-il] -4, 5-dimetoxi-2-piridincarboxílico) ; PD-069185: N-(l-etil-3-piperidinil) -6-yodo-2- (triclorometil) -4-quinazolinamina; SCH-54470: la sal dilitio de N- (1- (Hidoxi (1 (R) - (N-alfa-(metilsulfonil) -L-lisilamino) -2-feniletil) fosfinilmetil) ciclopentilcarbonil) -L-triptofano [sic]; RU-69296: ácido (2S)-2-{ [2- (3-bromobencil) -3-sulfanilpropanoil] amino}-3- - ?jatHt; • - ---«-.---¿..a ^----£--- ----, -a-.f"i--?i-Lrl.'^^^ ^s--------i?--iife-rlit;?^---i? (lH-indol-3-il)propanóico; RU-69739: ácido (2S) -2-{ [2- (4- bromobencil) -3-sulfanilpropanoil] amino} -3- (lH-indol-3- il) propanóico; KC-12792-2-AB; SLV-306: ácido ((3S,2'R)-3- (1- (2' - (Etoxicarbonil) -4 ' -fenilbutil) -ciclopentan-1- carbonilamino) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzapin-l- acético; FR-901533; Los antagonistas de los receptores para endotelina preferidos dentro del alcance de la invención son 10 sustancias que tienen un valor Ki de 1 µM o menos para el receptor de ETA o el receptor de ETB o para ambos receptores al mismo tiempo. Más preferidos son aquellos antagonistas de los receptores para endotelina que tienen un valor K- de 100 nM o menos y principalmente preferidos 15 son aquellos antagonistas de los receptores para endotelina que tienen un valor K de 10 nM o menos. El valor Ki de los antagonistas de los receptores para endotelina puede medirse como está descrito en DE 19636046 Al. 20 Los antagonistas de los receptores para endotelina adecuados para el tratamiento en combinación de la invención son, en principio, todos los antagonistas de los receptores para endotelina, los antagonistas 25 peptídicos y no peptídicos, por ejemplo como están -J.tÁxí xMxi yt -y. , .-. -y -...: X- . --fa-__ -«___-i-_-- - ^ *- 14 descritos en WO 96/22978, WO 98/27070, WO 98/09953, EP 617001, WO 98/22482, WO 97/30045, WO 9963936, WO 9833780, WO 9854116, W09842709, WO 9841521, WO 9849162, WO 9717342, WO 9813366, WO 9739000, WO 9730045, WO 2000001389, WO 9937639, WO 9912916, WO 05132, WO 9728154, WO 9612706, WO 9827091, DE 19612101, DE 19609597, US 5716984, US 5939446, US 5922681, US 6048893 o GB 2337048, son preferidos los antagonistas no peptídicos, más preferidos aquellos que están disponibles por vía oral. 10 Los ejemplos de los antagonistas de los receptores para endotelina, peptídicos son: FR-139317 (Perhidroazepin-1-ilcarbonil-L-leucil- (1- 15 metil)-D-triptofil-[3- (2-piridil) ]-D-alanina) ; FR-901367 (ácido 2-Acetamido-3-[ [1,4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 12, 12a, 12b- decahidro-4a, 8, 12a, 12b-tetrahidroxi-3-metil-l, 7, 12- trioxobenz [a] antracen-6a-il] tio] propiónico) ; BE-18257B (Ciclo (-D-Trp-D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-) ) ; BQ-123 20 (Ciclo (-D-Trp-D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-) ) ; TAK-044 la sal disodio de (Ciclo (-4-oxo-4- (4-fenil-l-piperazinil) -L-2- aminobutanoil-L-Asp-D-2- (2-tienil) glicil-L-Leu-D-Trp-D- Asp-)); PD-142893 (N-Acetil- (3, 3-difenil-D-alanin) -L-Leu- L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-Trp) ; PD-156252 la sal disodio de (N- 25 Acetil-2-D- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo (a, d) ciclohepten-5- il) -glicil-L-Leu-L-Asp-L-Ile-N-metil-L-Ile-L-Trp) ; BQ-485 ( Perhidroazepin-1-iIcarbonil-L-leucil-D-triptofi1-D-triptofano) ; Cochinmicin I o Miricerone éster del ácido caféico.
Los ejemplos para los antagonistas de los receptores para ET no peptídicos son: Sitaxsentan (N- (4-Cloro-3-metilisoxazol-5-il) -2- (2- (6-metil-3, 4-metilendioxi-l-il) acetil) tiofen-3-sulfonamida) ; TBC-3214 (N- (2-acetil-4, 6-dimetilfenil) -3-{ [ (4-cloro-3-metil-5-isoxazolil) amino] sulfonil } -2-tiofencarboxamida) ; TBC-3711; SB-209670 (ácido (1S,2R,3S) l-(3,4-metilendioxif nil) -3- (2- (carboximetoxi) -4-metoxifenil) -5 (prop-1-iloxi) indan-2-carboxílico) ; Bosentan (4-ter-Butil-N- (6- (2-hidroxietoxi) -5- (2-metoxifenoxi) (2,2'-bipirimidin) -4-il) bencen-sulfonamida) ; PD-156707 (la sal disodio del ácido 2- (3, 4-Metilendioxifenil) -4- (4-metoxifenil) -4-oxo-3- (3,4, 5-trimetoxibencil) -but-2-eno) ; L-749329 (ácido 4- (2- (4-Isopropilfenilsulfonamido) -1-(3, 4-metilendioxifenil) -2-oxoetoxi) -3-propilbenzóico) ; L-754142 (sal dipotasio del ácido 4- (2- (4-Isopropilfenilsulfonamido) -1- (3, 4-metilendioxifenil) -2-oxoetoxi) -3-propilbenzóico) ; Enrasentan (ácido (1S,2R,3S) 1- (3, -Metilendioxifenil) -3- (2- (2-hidroxietoxi) -4- » metoxifenil) -5 (prop-1-iloxi) indan-2-carboxílico) ; A- 127722 (ácido trans-trans-2- (4-metoxifenil) -4- (3, 4- metilendioxifenil) -1- (2- (N,N-dibutilamino) -2-oxoetil) - pirrolidin-3-carboxílico) ; Abtrasentan (ABT-627 (ácido 5 [2S-(2a,3b,4a) ] -2- (4-metoxifenil) -4- (3, 4- metilendioxifenil) -1- (2- (N,N-dibutilamino) -2-oxoetil) - pirrolidin-3-carboxílico) ) ; EMD-94246 (sal de potasio de N- (2, 1, 3-Benzotiadiazol-5-il) -5- (dimetilamino) naftalin-1- sulfonamida) [sic]; ZD-1611 (ácido 3- (4- (3- (N- (3-Metoxi- 10 5-metilpirazin-2-il) sulfamoil) piridin-2-il) fenil) -2,2- dimetilpropiónico) ; K-8794 (N- (2, 6-dimetilfenil) -3- (6- (4- t-butilfenilsulfonilamino) -5- (2-metoxifenoxi) -2- (2- pirimidini1) - -pirimidiniloxi) propionamida) ; A-182086 (ácido (2a, 3b, 4a) -2- (3-Flúor-4-metoxifenil) -4- (3, 4- 15 metilendioxifenil) -1- (2- (pentilsulfonil) propilamino) etil- pirrolidin-3-carboxílico) ; PD-163070 (sal de sodio del ácido (2Z) -2- (1, 3-benzod?oxol-5-il) -3- [3- (dimetilamino) bencil] -4- (4-metoxifenil) -4-oxo-2-butenóico) ; PD-166557 (sal de sodio del ácido (2Z) -3- (3-aminobencil) -2- (1, 3- 20 benzodioxol-5-il) -4- (4-metoxifenil) -4-oxo-2-butenóico) ; Ro-61-1790 (sal disodio de N-{ 6- (2-hidroxietoxi) -5- (2- metoxifenoxi) -2- [2- ( lH-tetraazol-5-il) -4-piridinil] -4- pirimidinil}-5-metil-2-piridinsulfonamida) BMS-193884 (N- (3, 4-dimetil-5-isoxazolil) - ' - (1, 3-oxazol-2-il) [1,1'- 25 bifenil] -2-sulfonamida) ; BMS-207940; SB-209598 (ácido 3- 17 "S , - [2- (carboximetoxi) -4-metoxifenil] -1- [ (6-cloro-l,3-benzodioxol-5-il)metil] -lH-mdol-2-carboxílico) ; SB-209834 (ácido (2E) -2- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -3- (2-butil-l-metil-lH-imidazol-5-il) -3- [2- (carboximetoxi) -4-metoxifenil] -2-propenóico) ; A-206377 (ácido (2S, 3R, S) -4- (1, 3-benzodioxol-5-il) -1- [2- (dibutilamino) -2-oxoetil] -2-[2- (2-oxo-l-pirrolidinil) etil] -3-pirrolidincarboxílico) ; EMD-122801 (sal de sodio del ácido (2Z) -2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-il) -4- (4-metoxifenil) -4-oxo-3- (3, 4, 5-trimetoxibencil) -2-butenóico) ; Tezosentan (sal disodio de N-{ 6- (2-h?droxietoxi) -5- (2-metoxifenoxi) -2- [2- (1H-tetraazol-5-il) -4-piridinil] -4-pirimidinil}-5-isopropil-2-piridmsulfonamida) ; AC-61-0612 (N-{ 6- (2-hidroxietoxi) -5- (2-metoxifenoxi) -2- [2- ( lH-tetraazol-5-il) -4-piridinil] -4-p?rimidinil}-5-isopropil-2-piridinsulfonamida) ; T-0201 (sal de sodio de N- [6-{2- [ (5-bromo-2-pirimidinil) oxi] etoxi}-5- (4-metilfenil) -4-pirimidinil] -4-(2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) bencensulfonamida) ; J-104132 (ácido (5S, 6R,7R)-5-(l,3-benzodioxol-5-?l)-2-butil-7-{2-[ (2S) -2-carboxipropil] -4-metoxifenil } -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-6-carboxílico) y los compuestos de la fórmula general 1: en donde R 1 , R2 y R 3 son : R alquilo de C?-C4 alcoxi de C?-C ; R' alquilo de C;L-C , alcoxi de C?-C i R alquilo de Ci-Cg que puede llevar un fenilo que puede llevar hasta dos radicales alcoxi de C?~C idénticos o diferentes.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en donde R 1, R2 y R3 son: R alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2; 2 R alquilo de C?-C2, alcoxi de C?-C2; 3 R alquilo de C?-C2 que puede llevar un fenilo el cual puede llevar hasta dos radicales alcoxi de C1-C2 t^__«^?»-«-------.------ih^----^^^.-tj-í^^>--^m--^-. ---.---. ,.j.-j---to^.- -.----------Í---a---- ------^ idénticos o diferentes.
Los antagonistas de los receptores para ET disponibles por vía oral se listan, por ejemplo, en Douglas, S. A., Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997, se prefieren ABT-627, A-182086, PD163070, PD166557, Bosentan, TBC-11252 o ZD-1611.
Los antagonistas de ET más preferidos son: ácido (S) -2- (4, 6-Dimetoxi-pirimidin-2-iloxi) -3-metoxi-3, 3-difenilpropiónico, Ácido (S) -2- (4, 6-Dimetil-pirimidin-2-iloxi) -3- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi) -3, 3-difenilpropiónico, Ácido (S) -2- (4, 6-Dimetil-pirimidin-2-iloxi) -3-metoxi-3, 3-difenilpropiónico o Ácido (S) -2- (4, 6-Dimeti1-pirimidin-2-iloxi) -3-difenilbutanóico .
Los antagonistas de los receptores para integrina vß3 preferidos dentro del alcance de la invención son sustancias que muestran un valor IC50 de 100 nM o menor para la inhibición de vitronectina que se une a integrina avß3 en un ensayo ELISA, el cual está descrito por ejemplo en DE 19919218.9 (número de la Solicitud Alemana) . ifui j-.4Tia-H-i_.fc1-"'' '-"f*-" - - Los antagonistas de los receptores para integrina avß3 convenientes para el tratamiento en combinación de la invención son, en principio, todos los antagonistas de los receptores para integnna avß3, por ejemplo como está descrito en Pitts y col.; J. Med. Chem. 2000, 43, 27-40; Batt y col., J. Med. Chem. 2000, 43, 41-51; Miller y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 1807-1812; Keenan y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 1801-1806; Rockwell y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 937-942; Samanen y col., Current Pharm. Design 1997, 3, 545-584; Miller y col., J. Med. Chem. 2000, 43, 22-26; Hartmann y Duggan, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9 (6), 1281-1291; Miller y col., Drug Discovery Today 2000, 5 (9), 397-408; DE 19919218.9 (número de la Solicitud Alemana), DE 19948269.1 (número de la Solicitud Alemana), DE 19962998.6 (número de la Solicitud Alemana), DE 10027514.1 (número de la Solicitud Alemana), DE 10028575.9 (número de la Solicitud Alemana), DE 10039998.3 (número de la Solicitud Alemana), WO 9952879, WO 9835917, WO 0000486, WO 0017197, WO 0031067, WO 9843962, WO 9926945, WO 9950249, WO 9958162, WO 0000481, US 6056958, WO 43787, WO 9637492, WO 9723480, WO 9733887, WO 9748395, WO 9748444, WO 9823608, US 5,849,736, DE 19626701, EP 0796855A1, DE 19653645, DE 19653646, DE 19653647, EP 796855, EP 820988, EP 820991, EP 853084, EP 854145, US 5990145, WO 9915506, WO 9915507, W09932457, WO 9937621, WO 9959992, EP 928790, EP 928793, US 6001855, WO 00024724, WO 9825892, WO 9965944, WO 0048603, WO 9938849, WO 9952872, DE 19534016, DE 19548709, DE 19653036, DE 19654483, DE 19705450, DE 1971300, DE 19725368, DE 19842415, DE 19850131, EP 683173, EP 710657, EP 741133, EP 771 818, WO 9714716, WO 9723451, WO 9738009, WO 9744333, WO 9800395, WO 9818764, WO 9827112, WO 9835949, WO 9901472, WO 9910371, WO 9931126, WO 0003973, WO 0026212, WO 9532710, WO 9726250, WO 9737655, WO 9808518, WO 9808840, WO 9818460, WO 9818461, WO 9831359, WO 9844797, WO 9846220, WO 9901472, WO, 9930709, WO 9930713, WO 9931061, WO 9931099, WO 0006169, WO 0009503, US 5981546, US 6017925, US 6017926, WO 9967230, WO 9734865, FR 2768734-A1, FR 2768736-A1, WO 0032578, US 5639765, US 5681820, US 5852210, US 5972986, US 6013651, WO 9708145, WO 9736858, WO 9736859, WO 9736860, WO 9736861, WO 9736862, W09944985, WO 9944994, WO 9951638, WO 9952896, WO 0009143, WO 0038665, WO 0038715, WO 0038719, WO 0038786, WO 9600574, WO 9600730, WO 9606087, WO 9626190, WO 9701540, WO 9724119, WO 9724122, WO 9724124, WO 9724336, WO 9814192, WO 9815278, WO 9829561, WO 9830542, O 9840488, WO 9905107, WO 9906049, WO 9911626, WO 9915170, WO 9915178, WO 9915508, WO 9945927, WO 0007544, O 0033838 o WO 9933798, en particular, las siguientes ..^AdfcMt^h------------- .-?.-. .»^-.-¿i--|....xi¡-I-.--,----...J--L I .Í-.i-? proteínas, compuestos peptídicos y no peptídicos.
Los antagonistas de los receptores para integrina avß3 proteínas y peptídicos: LM 609 (vitaxin, Pharmaprojects) , abciximab (c7E3 Fab, Reopro®, Pharmaprojects) , péptidos y peptidomiméticos de Arg-Gly-Asp y derivados de estos como: ciclo (RGDfV) , As-Pen-RGDC-OH, ciclo [RGD-Mamb-P] , XJ 735 (ciclo [R-G-D-Mamb-A] ) , XK 002 (ciclo [ (NMe) R-G-D- (ácido 2- amino-1, 3-tiazol-4il-acético) -V] ) , DMP 728 (ciclo [[ (NMe) R-G-D-Mamb-DAbu] ) , SK+F 107260 Mba-(NMe)R-Gly-Asp-Mar) EMD 121974 (ciclo [R-G-D-f- (NMe) V] ) y otros péptidos que contengan RGD.
Los antagonistas receptores para integrina avß3 no peptídicos : Ácido (2R)-2-[ ( (2R)-2-{3-[ (3- { [amino (imino) metil] amino}propanoil) amino] fenil}-3- carboxipropanoil) amino] -3-metilbutanóico, ácido 3- [8- (2- { [amino (?mmo)metil] aminojetil) -l-bencil-2-oxo-l, 2, 3, 5- tetrahidro-4H-l, 4-benzodiazepin-4-il] propanóico, 2,3- dihidroxipropil 2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -4- ({9,10- dimetoxi-4- [(E)-2-(l,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2- il) hidrazono] -1,2,3, 3a, 4,5,6, lOb-octahidrobenzo [e] azulen- 8-il}oxi) butanoato, ácido (2S)-2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -3- [({(4s)-4-[3-(4, 5-dihidro- lH-imidazol-2-ilamino) propil] -2, 5-dioxoimidazolidin-l- il}acetil) amino] propanóico, L-7418415 (ácido (2S)-2- [ (fenilsulfonil) amino] -3- ({4- [2- (1,4, 5, 6- tetrahidropirimidin-2-ilamino) etoxi] benzoil} amino) propanóico, (ácido 2S) -2-{ [ (4-isobutilfenil) sulfonil] amino} -3- [ ( { 5- [3- (piridin-2-ilamino) propil] -4,5- dihidroisoxazol-3-il } carbonil) amino] propanóico, ácido (2S)-2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino } -3- [ ( {4- [4- (4,5- dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) butanoil] piperazin-l- il }carbonil) amino] propanóico, ácido (2S)-2- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-3- [ ( {4- [4- (4, 5-dihidro-lH- imidazol-2-ilamino) propanoil] piperazin-l- il} carbonil) amino] propanóico, SD-186 (ácido (2S)-2- [ (fenilsulfonil) amino] -3- [ { (8- (piridin-2-ilamino) metil }- l-oxa-2-aza-espiro [4.5] dec-2-en-3- il] carbonil) amino] propiónico) , SD-183 (ácido (2S)-2- [ (fenilsulfonil) amino] -3- [ ( { 8- [ (piridin-2-ilamino)metil] - l-oxa-2-azaespiro [4.5]dec-2-en-3-il } carbonil) - amino] propanóico, SD-983 (ácido (2S)-2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -3- [ ( { 3- [3- (4, 5-dihidro-1H- imidazol-2-ilamino) propoxi] isoxazol-5- il} carbonil) amino] propanóico, XT-199 (ácido (2S)-3-[({3- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) propoxi] isoxazol-5- il} carbonil) amino] -2- [ (fenilsuifonil) amino] propanóico) , SG-545 (Metil ácido (2S) -2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}- 3- [ ( {3- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2- ilamino) propoxi] isoxazol-5-il }carbonil) amino] propanóico) , SM 256 (ácido (2S) -3- [ ( { 1- [3- (lH-imidazol-2- ilamino) propil] -lH-indazol-5-il } carbonil) amino] -2- [ (mesitilsulfonil) amino] propanóico, SD-836 (Farmaprojects) , SD-7784 (Farmaprojects) , SD-7783 (Farmaprojects) , S-137 (N-({[l-(4- { [amino (imino) metil] amino} butil) vinil] amino} acetil) -3- piridin-3-il-beta-alanina) , S-787 (Seattle y col. 21 Ann. Meet. Amer. Sec. Bone Mineral Res. 30.9.-4.10.1999; SU 410), S 448 ((N-{[(3- { [amino (imino) metil] amino} benzoil) amino] acetil }-3-fenil- ß-alanina) , SC 68448 (N-{[(3- { [amino (imino) metil] amino}benzoil) amino] acetil}-3- (3, 5- diclorofenil)-ß-alanina) , SC 56631 (N-{[(5- { [amino (imino) metil] amino}pentanoil) amino] acetil} -3- piridin-3-il)-ß-alanina) , SC 69000 (4- [ (3- { [amino (imino) metil] amino) enzoil) amino] -N- (isobutoxicarbonil) fenilalanina) , SC-65811 (N-{[(3- { [ (bencilamino) carbonil] amino}benzoil) amino] acetil} -3- pir?din-3-il-b-alanina) , SB 223245 (ácido ( (2S) -7-{ [ (1H- bencimidazol-2-ilmetil) (metil) amino] carbonil } -4-metil-3- oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l, -benzodiazepin-2- il) acético), SB 265123 (ácido [ (IOS) -3- [3- (piridin-2-il- amino) propoxi] -10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] -ciclohepten- 10-il]acético) , SB 267268 (ácido [ (4S) -3-oxo-8- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -2- (2, 2, 2-trifluoroetil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-il] acético) , SB 273005 (Lark y col.; 21 Ann. Meet. Amer. Sec. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10.1999; SU 201), CP-4632 (ácido (2S) -3- [ (3-fluoro-4- [4- (1, , 5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilamino) piperidin-1-il] benzoil) amino] -2- [ (fenilsulfonil) amino] propanóico) , ácido (2S)-3-({3- cloro-4- [4- (1, , 5, 6-tetrahidropirimidin-2-il) piperidin-1- il] benzoil }amíno) -2- [ (fenilsulfonil) amino] propanóico) , SH306 ácido (2S) -2- [ (mesitilsulfonil) amino] -3- [ ( { 1- [3- (piridin-2-ilamino) propil] -lH-indazol-5- il} carbonil) amino] propanóico, SB 273005 (Lark y col.; 21 Ann. Meet. Amer. Sec. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10.1999; SU 201) ácido [ (4S)-8-{2-[6-(Metilamino)piridin-2- il ] etoxi }-3-oxo-2-(2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-il] acético, SC 72115 (3- (5- bromo-3-cloro-2-hidroxifenil) -N- ( { [3- (4, 5-dihidro-lH- imidazol-2-ilamino)benzoil] amino}acetil) -beta-alanina) . ?-jL-,a--Í¿M-Jj-a-.,A . -.-.-......^ _». <^--- ---.¿M--A--L-«----J-- *-..•-" .. 26 Preferidos son los antagonistas no peptídicos, en particular aquellos que están disponibles por vía oral y los antagonistas de los receptores para integrina avß3 seleccionados del grupo: LM 609 (vitaxin) , EMD 121974 (ciclo [R-G-D-f- (NMe) V] ) , L- 7418415 (ácido (2S) -2- [ (fenilsulfonil) amino] -3- ({ 4- [2- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilamino) etoxi] benzoil} amino) propanóico) , SB 265123 (ácido [(10S)-3-[3- (piridin-2-il-amino) propoxi] -10, 11-dihidro- 5H-dibenzo [a, d] -ciclohepten-10-il] acético) , SB 267268 (ácido [ (4S) -3-oxo-8- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -2- (2, 2-trifluoroetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4- il]acético), SB 273005 (Lark y col.; 21 Ann. Meet. Amer. Sec. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10.1999; SU 201), SC 68448 (N-{ [ (3-{ [amino (imino) metil] amino}benzoil) amino] acetil}-3- (3, 5-diclorofenil) -ß-alanina) , SC 69000 (4-[(3- { [amino (imino) metil] amino}benzoil) amino] -N- (isobutoxicarbonil) fenilalanina y SC-65811 (N-{[(3- { [ (bencilamino) carbonil] amino}benzoil) amino] acetil } -3- piridin-3-il-b-alanina) .
Todos los compuestos mencionados también pueden ser aplicados como profármacos. Los profármacos son sustancias que se metabolizan in vivo al compuesto activo. Los ejemplos para tal metabolismo son el metabolismo del primer paso (por ejemplo esteres a ácidos grasoso o carboxilatos) .
Todos los compuestos mencionados pueden ser administrados como tales o en la forma de sus sales con ácidos o bases tolerados en el medio fisiológico.
Las combinaciones preferidas de un bloqueador de endotelina con un antagonista de los receptores para integrina avß3 se seleccionan de los bloqueadores de endotelina preferidos y los antagonistas de los receptores para integrina avß3 preferidos.
En otra modalidad preferida, los antagonistas de la ET disponibles para vía oral se combinan con los antagonistas de los receptores para integrina avß3 disponibles por vía oral.
"Disponibles por vía oral" significa cuando menos 10%, de preferencia 20% y de mayor preferencia 30% para los antagonistas de la ET y 30%, de preferencia 50% y de mayor preferencia 70% para el antagonista de los receptores para integrina avß3. La disponibilidad oral, para el propósito de esta invención, se define como la medida en perros como se describe en WO 9806740. -ttA?-i-H-W* -~~--*?-- - *»-« --*•*-<- ----¿---aS-fa:.¿a ?* 2 El bloqueador de endotelina en combinación con el antagonista de los receptores para integrina avß3 pueden ser administrados juntos en una composición farmacéutica o simultáneos por vías separadas o separados o con una graduación temporal.
Por tanto, la invención además se refiere a una composición farmacéutica que contiene un bloqueador de endotelina y un antagonista de los receptores para integrina avß3.
Esta composición puede utilizarse como medicamento, en particular para curar o prevenir trastornos cardiovasculares como aterosclerosis, restenosis después de lesión de los vasos o tratamiento para la revascularización, angioplastia (formación de la neoíntima, migración y proliferación de las células del músculo liso) , infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca.
En una modalidad preferida, la composición se utiliza para el tratamiento o prevención de restenosis después de lesión de los vasos o tratamiento de revascularización.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía oral o por vía parenteral en una forma habitual (por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, rectal) . La administración también puede tomar lugar con vapores o rocíos a través del espacio nasofaríngeo. Se prefiere la administración oral.
La dosificación depende de la edad, estado y peso del paciente y del modo de administración. Los dos compuestos pueden ser formulados en una sola forma farmacéutica o en formas farmacéuticas separadas. La administración puede ser proporcionada en varias dosis individuales (por ejemplo de 2 a 4) o una o dos veces al día como una forma de depósito.
La relación en peso del antagonista de los receptores para integrina ctvß3 al bloqueador de endotelina es convenientemente en el intervalo de 1:100 a 100:1, de preferencia 1:10 a 10:1.
Convenientemente, la dosificación para ser administrada por medio de una combinación por día y kg representa 0.05 a 20 mg de un antagonista de los receptores para integrina avß3 y 0.1 a 50 mg de un ---------->. *•*** > bloqueador de endotelina. En general, la cantidad total de un antagonista de los receptores para integrina avß3 y el bloqueador de endotelina para ser administrados diariamente representa por kg un máximo de 50 mg. Cuando se utiliza un hidrato o una sal farmacéuticamente útil, entonces los valores anteriores se ajustan de una manera adecuada.
Los compuestos pueden utilizarse en forma individual o juntos en las formas farmacéuticas sólidas o líquidas habituales, por ejemplo, como tabletas no cubiertas o cubiertas (con película) , cápsulas, polvos, granulos, supositorios, soluciones, ungüentos, cremas o rocíos. Estas se producen en una forma habitual. En estas las sustancias activas pueden ser procesadas con auxiliares farmacéuticos habituales como aglutinantes de tabletas, diluyentes, preservadores, desintegrantes de tabletas, reguladores de flujo, plastificadores, agentes humectantes, dispersantes, emulsificadores, solventes, agentes para la lenta liberación, antioxidantes y/o gases propelentes (véase H. Sucker y col. Pharmaceutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978) . La forma de administración obtenida de este modo normalmente contiene la sustancia activa en una cantidad desde 0.1% hasta 99% en peso.
El tratamiento de un paciente con una enfermedad cardiovascular mediante una combinación, composición y método de acuerdo con la presente invención puede incluir el uso concurrente de otros agentes adyuvantes como puede ser agentes antiplaquetarios, por ejemplo aspirina, y agentes anticoagulantes como heparina o heparina de peso molecular bajo, u otros medicamentos como pueden ser bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agentes contra la lesión por reperfusión y otros.
El objeto de la presente invención también son las composiciones farmacéuticas que contienen un antagonista de los receptores para integrina avß3 en un recipiente adecuado y un bloqueador de endotelina en un recipiente separado que han de ser utilizados de acuerdo con los esquemas de administración ya mencionados.
Las unidades farmacéuticas envasadas preparadas de acuerdo con la presente invención pueden consistir en una forma de administración adecuada que contenga un antagonista de los receptores para integrina avß3, y una unidad envasada adecuada que contenga el bloqueador de endotelina. Los dos compuestos activos están preferentemente presentes en la unidad envasada en dos recipientes diferentes, por ejemplo tabletas. No obstante, dependiendo del tipo de compuesto activo, puede ser también posible proporcionar ambos compuestos en una sola forma de dosificación. Además, las unidades farmacéuticas envasadas contienen instrucciones, por ejemplo en la forma de un folleto del envase prescrito para los medicamentos a partir del cual se diga que la administración de una cantidad terapéuticamente activa del antagonista de los receptores para integrina avß3 toma lugar convenientemente en combinación con la administración de un bloqueador de endotelina.
Si se aplican por separado, la administración del bloqueador de endotelina toma lugar antes, al mismo tiempo o después de la administración del antagonista del receptor para integrina avß3.
La información relacionada con el modo de uso puede ser proporcionada en el folleto informativo o como una sobreimpresión en el envase sobre la preparación médica que puede ser adquirido con las preparaciones médicas que contienen los antagonistas de los receptores para integr a avß3. Por otra parte, las unidades farmacéuticas de envasado que contienen solo formas de administración adecuadas de los antagonistas de los receptores para integrina ocvß3 pueden contener tal información, por ejemplo en la forma de folletos del envase, en donde se mencione la administración combinada junto con los bloqueadores de endotelina de acuerdo con la presente invención. Por otra parte, las unidades farmacéuticas envasadas que contienen solo bloqueadores de endotelina pueden comprender tal información en donde se mencione la administración combinada junto con antagonistas de los receptores para integrina avß3 y el uso de acuerdo con la presente invención. Una tercera alternativa sería proporcionar unidades farmacéuticas envasadas que contengan un antagonista de los receptores para integrina avß3, bloqueadores de endotelina y la información adecuada acerca del uso combinado de ambos, por ejemplo el folleto del envase normal.
Por tanto, la invención además se refiere a un envase comercial farmacéutico que contiene como agente farmacéutico un bloqueador de endotelina y/o un antagonista de los receptores para integrina avß3 junto con la instrucción para el uso de estos agentes farmacéuticos en combinación para aplicación simultánea, separada o graduada en el tiempo para el tratamiento o prevención de enfermedades.
Las instrucciones adecuadas del uso de los agentes farmacéuticos antes mencionados son esenciales para la comercialización de estos paquetes farmacéuticos, que comprenden el antagonista de los receptores para integrina vß3, el bloqueador de endotelina o una combinación de estos.
La comercialización de los farmacéuticos adecuados por las compañías farmacéuticas solo es posible cuando se obtiene la aprobación previa de tales agentes farmacéuticos y los esquemas de administración respectivos por parte de las autoridades sanitarias nacionales respectivas, como puede ser la FDA en los Estados Unidos o la autoridad CPMP en Europa.
Esto incluye, pero no se limita a realizar pruebas clínicas de acuerdo con los procedimientos bien establecidos bajo la supervisión de la empresa farmacéutica que después pretenda comercializar estos agentes farmacéuticos. Esto también incluye la presentación de la documentación adecuada respecto a los resultados de tales estudios clínicos con la autoridad sanitaria respectiva a fin de obtener la aprobación de comercialización. La aprobación en muchos casos está limitada a ciertos protocolos o esquemas de a, 35 administración que tienen que estar incluidos en forma impresa en el folleto informativo acompañante prescrito para los medicamentos.
Ejemplos Ejemplo 1 ELISA integrina avß3 (humana) /vitronectina (humana) : Placas de 96 pozos (Costar, catálogo # 3369) fueron recubiertas durante la noche a 4°C con 100 µL/pozo de integrina avß3 (5 µg/mL) proveniente de placenta humana en NaHC03 50 mmol/L (pH 9.2). Después del lavado (3x) con Tween 20 al 0.05% en PBS, 50 µL de la solución amortiguadora de prueba (0.1% de polvo de leche desnatada en Tris 50 mmol/L, CaCl2 1 mmol/L, MgCl2 1 mmol/L, MnCl2 10 µmol/L, NaCl 100 mmol/L, 0.2% de Tween 20) fueron pipeteados en cada pozo seguido por 1 µL de DMSO (control) o 1 µL de la solución del antagonista de los receptores para integrina avß3 (1 mmol/L para obtener una concentración de prueba final de 10 µmol/L) y por 50 µL de solución de vitronectina (2 µg/mL de plasma humano) . Los pozos fueron incubados durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se lavaron otras tres veces con 0.05% de Tween 20 en PBS. Se detectó la vitronectina unida ry L'^y mediante la incubación con 100 µL de anticuerpos anti-vitronectina acoplados a peroxidasa (0.5 µg/mL) en solución amortiguadora conteniendo 0.2% de Tween 20 y 0.1% de polvo de leche durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de tres pasos de lavado con 0.05% de Tween 20 en BPS, se adicionó 100 µL/pozo de una solución de TMB y se incubaron durante 40 segundos a 37 °C. La reacción se interrumpió adicionando 100 µL/pozo de H2S0 2N. Por último, se midió la absorbancia como una medida de la vitronectina unida en un fotómetro de microplacas a 450 nm.
Ejemplo 2 Ensayo de la adhesión celular (técnica ELISA) : Placas de 24 pozos fueron cubiertas durante la noche a 4°C con vitronectina humana 50 ng/pozo en NaHC03 50 mmol/L, pH 9.2. Después del lavado con medio CHO-S-SFMII los pozos fueron incubados durante una hora a 37 °C con células que expresan avß3 CHO recombinantes (subtipo avb3-A: clon X, subtipo avß3~B: clon 5, subtipo avb3-C: clon 18) en medio CHO-S-SFMII (Gibco 12052-015) a una concentración de 1 x 10 células/mL con el antagonista de los receptores para integrina ocvß3 adicionados para obtener concentraciones finales entre 0.1 nmol/L y 10 ^y-yj-ff--*-. -yyy<l-fft µmol/L durante 2-3 horas a 37°C. Entonces las placas fueron otra vez lavadas cuatro veces con medio CHO-S-SFMII. Se adicionó XTT (Roche 1465015) 500 µL/pozo en medio CHO-S-SFMII y se incubó durante 2-5 horas a 37°C. Por último se midió en un fotómetro a 450 nm la absorbancia como una medida para la cuenta de las células adhesivas .
Ejemplo 3 Ensayo de migración del HASMC Se realizó la migración de las SMC aórticas humanas primarias utilizando cámaras de cultivo celular Transwell de 24 pozos con una membrana de policarbonato con un tamaño de poro de 8 µm (Costar 3422) . La superficie inferior del filtro se recubrió con vitronectina u osteopontina incubando con 600 µL de DMEM/0.2% de albúmina/± integrina avß3~ligando (10 µg/mL); 3 horas a 37°C/5% de C02. Las HASMC (Cascade Biologics; C-007-5C) fueron suspendidas en DMEM y 100 µL fueron colocados en el compartimiento superior de la cámara (250-300,000 células/pozo) con o sin el antagonista de los receptores para integrina avß3 en diferentes concentraciones. La incubación se efectuó a 37°C/5% de CO2 durante 24 horas. Las células que no migraron sobre la superficie superior 38 fl. r. del filtro fueron retiradas lavando con PBS. Los filtros fueron transferidos a una nueva placa de 24 pozos y los compartimientos inferiores fueron incubados con 400 µL de DMEM y 200 µL de XTT (Roche 1465015) a 37°C/5% de C02. Después de 24 horas se midió la absorbancia de 100 µL a 450 nm.
Ejemplo 4 Ensayo de proliferación de huCASMC Células del músculo liso de la arteria coronaria humana primarias, criopreservadas (huCASMC) fueron adquiridas de Clonetics® Cell Discovery Systems (catálogo No. CC-2583) . Las células fueron subcultivadas en matraces T-75 utilizando medio para el crecimiento de las células del músculo liso-2 (SmGM-2) suplementado con 0.5 ng/mL del factor de crecimiento epidérmico humano, recombinante (hEGF) , 5% de suero bovino fetal, 5 µg/mL de insulina, 50 µg/mL de gentamicina/50 nm/mL de anfotericina-B y el factor de crecimiento de fibroblastos humano-b (hFGF-B) 2 ng/mL (Clonetics® Cell catálogo No. CC-3182) . Para el ensayo de proliferación las células entre el pasaje 5-8 fueron sembradas a 5000 células/pozo en placas de 96 pozos en un volumen de 0.1 mL y se permitió su unión durante 24 horas. Después de la ^..j--.-»---Bl ||--jp-fc--«.. -- ---1-- proliferación las células fueron incubadas con un bloqueador de endotelina y/o un antagonista de los receptores para integrina avß3 cada uno a una concentración de 10" M durante otras 24 horas. La proliferación celular se cuantificó en cuadruplicados 24 horas después utilizando un ensayo ELISA para la proliferación celular colorimétrico (BrdU, Roche diagnostics, catálogo No. 1 647 229) . Estudio in vivo Ejemplo 5 Modelo de restenosis de la arteria coronaria en cerdos El modelo de restenosis coronaria en cerdos es conocido como el único modelo animal preclínico con valor predictivo para la patología de restenosis en humanos. Los hallazgos muestran que la combinación de los antagonistas de los receptores para ET y los antagonistas de los receptores para integrina vß3 representan un medio más eficaz de prevención de restenosis en comparación con el tratamiento con cualquier medicamento solo. De hecho, dado el mayor valor predictivo del modelo de restenosis en cerdos, los resultados in vitro sugieren prevención eficaz de restenosis humana con combinaciones de los antagonistas de los receptores para ET y los ?-¿5 40 antagonistas de los receptores para integrina vß3 solamente, en lugar de la onoterapia.
El estudio se realizó en cerdos land race aplicando PTCA solamente o PTCA más implante de stent en la LAD de acuerdo con los protocolos clínicos normales. Cinco minutos antes de la inflación del balón, un antagonista de los receptores de ETA, un antagonista de los receptores para integrina avß3 o una combinación de estos se administró por vía intravenosa y después de la recuperación de la anestesia los animales recibieron el compuesto (s) por vía oral, subcutánea o por infusión continua durante 4 ó 12 semanas. Al término de los experimentos se extirpó la LAD y se congeló para permitir los estudios de la distribución de los receptores y el examen histológico con la evaluación de la hiperplasia de la íntima después de angioplastia mediante la determinación del lumen residual y la relación neoíntima/media .
Método in vivo detallado: Animales: Especie: cerdo doméstico Sexo: macho y hembra Edad: 8 a 9 semanas Peso: 20 a 30 kilos . -ja--... -..-.«A^n-m- f^-..^- * &*A*f.^Ai Reproductor: Dortans, Schatthausen, Alemania. El estado de salud de los animales utilizados fue controlado por un médico veterinario. Antes de comenzar el experimento los animales fueron aclimatados durante cuando menos una semana. Durante este periodo los animales fueron entrenados para recibir una cantidad pequeña de alimento (puré de patatas) antes de que fueran alimentados con su dieta de mantenimiento normal (Ssniff Spezialdiaten GmbH, Soest), de modo que la mezcla que contenía el medicamento fue comida cuantitativamente por cada animal en el transcurso de algunos minutos. El agua para beber estuvo disponible a voluntad.
Diseño del estudio: 40 cerdos de ambos sexos fueron asignados al azar a uno de los siguientes grupos de tratamiento: 1. control 2. antagonista de los receptores para integrina vß3: en un intervalo entre 0.05 y 5 mg/kg/d s.c. o como una infusión iv entre 0.01 y 1 mg/kg/h. 3. antagonista de los receptores de la ETA en un intervalo entre 0.1 y 50 mg/kg/d p.o. 4. antagonista de los receptores para ETA más antagonista de integrina avß3 [en una relación entre 1:10 y 10:1 y un intervalo de dosis total entre 0.1 y 50 mg/kg/d p.o. o 5 mg/kg/d s.c. o 0.01 a 1 mg/kg/h por infusión] administración: una vez al día entre las 7:00 y las 9:00 a.m. por vía subcutánea u oral, proporcionando los purés de papas recién preparados mezclados con una cantidad calculada del medicamento.
Duración del tratamiento: 4 ó 12 semanas, comenzando un día antes de la angioplastia.
Todos los animales recibieron una inyección en bolo i.v. de una décima parte de la dosis oral justo antes de la angioplastia.
Procedimiento experimental: 24 horas antes de la intervención quirúrgica, los animales recibieron 650 mg de ácido acetilsalicílico (ASS, Ratiopharm) y 30 mg de nifedipina por vía oral además de la sustancia de prueba o placebo. Para la introducción y mantenimiento de la anestesia general durante la angioplastia, los animales recibieron 2 mg/kg de stresnil® i.m. (Azaperon) , seguido por 4 mg/kg de metomidat® i.v. (Hypnodil, Hansen). Los animales fueron intubados (Rüsch Mikrolaryngealtubus, . -t-fe-Kt^-^haj-e-.^--!------,------?-^*- *-^**"t?i'___-? .lr---r rif-fr-n. n nti'fr" *^fa¿ , I.D.: 4.0 mm) y ventilados con 75% de N20 y 25% de 02. Se colocó de manera retrógrada una vaina 8F (CORDES, Fl 33102-5700) en la arteria carótida derecha. Se logró la anticoagulación adecuada mediante inyección en bolo intraarterial de 7000 Ul de heparina no fraccionada (Thromophob®, Nordmark, Uetersen) . Entonces se hizo avanzar un catéter guía para la PTCA estándar (Judkin left, powerbase 8F, ACS; mandrin = guía blanda, tipo suave, ACS) a través de la raíz aórtica hacia la arteria coronaria izquierda a través de una guía con rayos X. El catéter de balón (RX Elipse 0.014, ACS) se colocó en el primer tercio de la arteria coronaria izquierda utilizando un alambre guía para la PTCA de 0.014" (Gáleo, Biotronic, Berlín) . Después de controlar con rayos X su posición, el catéter de balón se expandió inflando el balón al doble a 10 atm durante 30 segundos. Después de la deflación del balón y después de retirarlo, se hizo un angiograma adicional para comprobar la lesión.
Recolección de las muestras: 28 ó 92 días después de la angioplastia de balón los animales fueron anestesiados como ya se describió. Después los animales recibieron un relajante (Impretil®, hexacarbocolinbromuro, 0.03 mg/kg i.v.), se abrió el tórax y se retiró el corazón. Los segmentos de la arteria carótida dilatados, incluidos los segmentos no lesionados adyacentes entonces fueron disecados cuidadosamente de la superficie epicardial, transferidos en PBS y se inyectó a la arteria tek tisular. Después de congelar la arteria se seccionó transversalmente en pedazos de 4 mm. Cuatro secciones de cada segmentos se utilizan para el análisis (determinación del área de la media, íntima y lumen) después de teñir con hematoxilina-eosina (HE) .
Se determina el área transversal de cada segmento con morfometría digital. El espesor de la neoíntima se determina como la diferencia del área residual del lumen a partir del área total dentro de la lámina elástica interna, que se considera como el área del lumen normal. Como lumen de referencia se utiliza un segmento proximal o distal no lesionado de 4 mm de longitud.
Parámetros medidos: incidencia de los sucesos agudos (infarto de miocardio agudo, muerte, arritmia cardiaca, espasmo de la arteria coronaria, disección arterial, hematoma) , área de la neoíntima, lumen, media y adventicia y espesor promedio han de ser determinados en intervalos de 4 mm del área dilatada. El diámetro del lumen angiográfico antes y después de inflación del balón y al término de los 28 ó 29 días del periodo de J-----,,«-J.?»-^.,A-a-.»-«-a-^-<-----f^ tratamiento.
Evaluación: los resultados se expresan como promedio ± ETM o como mediana. Se hacen las comparaciones entre los grupos utilizando la prueba de Dunnett para muestras no apareadas. Las correlaciones entre el registro de la lesión y la formación de la neoíntima se utilizan para comparar el efecto de los diferentes tratamientos.
El uso de la combinación de un bloqueador de endotelina y los antagonistas de los receptores de integrina o.vß3 logra una reducción de la restenosis significativamente más pronunciada que uno de los dos tratamientos solos a las dosis determinadas. La combinación de un bloqueador de ET y un antagonista de los receptores para integrina avß3 en dosis demasiado bajas para ser eficaces solas es eficaz como un monotratamiento alto con cualquier agente y tiene menos potencial de efectos colaterales que un principio solo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES El uso de un bloqueador de endotelina en combinación con un antagonista de los receptores para tegrina avß3 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades. . El uso como se reclama en la reivindicación 1 para el tratamiento o prevención de trastornos cardiovasculares. El uso como se reclama en la reivindicación 2 para el tratamiento o prevención de restenosis después de lesión de los vasos o tratamiento de revascularización. . Una composición farmacéutica que contiene un bloqueador de endotelina y un antagonista de los receptores para integrina avß3. . La composición como se reclama en la reivindicación 4 para uso como medicamento. . La composición como se reclama en la reivindicación 5 para curar trastornos cardiovasculares. El uso de una composición como se reclama en la reivindicación 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades . El uso como se reclama en la reivindicación 7 para el tratamiento o prevención de trastornos cardiovasculares . El uso como se reclama en la reivindicación 8 para el tratamiento o prevención de restenosis después de lesión de los vasos o tratamiento de revascularización. 10, Un paquete comercial que contiene, como agente farmacéutico un bloqueador de endotelina y/o un antagonista de los receptores para integrina vß3 junto con el instructivo para uso de estos agentes farmacéuticos en combinación para aplicación simultánea, separada o graduada en el tiempo para el tratamiento o prevención de enfermedades.
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