DE1002336B - Verfahren zur Herstellung von Zinkkomplexsalzen von Streptomycesantibiotika mit geringen toxischen Eigenschaften - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Zinkkomplexsalzen von Streptomycesantibiotika mit geringen toxischen EigenschaftenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Zinkkomplexsalzen von Streptomycesantibiotika mit geringen toxischen Eigensdiaften Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heirstellung von Zinkkomplexsalzen von Streptomycesantibiotika mit verminderten toxischen Eigenschaften bei gleicher antibakterieller Wirksamkeit.
- Es ist bekannt, daß gewilsse basische Streptomycesantibiotika (Streptomycin und Dihydrostreptomycin) eine Toxizität besitzen, die ihre Anwendung erschwert oder sogar ihre Einsatzmöglichkeiten begrenzt (Neomycin und Viomycin). So ist beim Streptomycin, Dihydrostreptomycin , Neomycin und Vio mycin das Eintreten von Gehörschäden bzw. von Gleichgewichtsstörungen, hervorgerufen durch Schä- digung des achten Gehirnnerven, zu befürchten und kann Veranlassung zur Einstellung der Behandlung geben. Bei Neomycin und Viomycin können zusätzlich Nierenschäden auftreten.
- Es wurde schon ein Verfaihren zur Entgiftung von Streptomycinen vorgeschlagen, bei dem eine Streptomycinverbindung mitPantothensäure chemisch umgesetzt, zwecktnäßtig in ein Salz übergeführt wird.
- Es wurde auch schon vorgeschlagen, andere von Streptomycesarten produzierte basische Antibiotika mit Pantothensäure chemisch umzusetzen, zweckmäßig in ein Salz ül--,erzuführen.
- Es wurde nun gefunden, daß die Toxizität von hasischen Str-eptomycesantibiotika, wie Streptomycin, Dihydro,-,treptornvcin, Neomycin und Viomycin, auchdann in überraschender Weise vermindert wird, wenn man diese Antibiotika mit löslichen Zinksalzen umsetzt.
- Es ist bekannt, daß Zinkverbindungen mit basischen Stoffen Komplexsalze zu bilden vermögen. Beispielsweise sind in der Literatur Komplexsalze von Zink oder Zinkverbindungen mit Hidistin (Chemisches Centralblatt, 1950, Bd. II, S. 2777), mit Glykokoll oder Alanin (ChemicalAbstracts, 1951, Spalte8329d) beschrieben. Auch beim Verfahren gemäß der Erfindung werden aus den basischen Streptornycesantibiotika und den löslichen Zinksalzen in wäßriger Lösung Komplexsalze gebildet. Für den Nachweis, daß tatsächlich Komplexverbindunge.n entstehen, wurde das Verhalten von Zinksulfat, Streptornycinsulfat und von einer Streptomyci-ii-Zink-Komplexverbindung im elektrischen Feld (Papierelektrophorese) untersucht.
- Als Beispiel für eine Streptornycin-Zilik-Komplexverbindung wurde für diese Versuche ein folgendermaßen hergestelltes Präparat benutzt- Eine wäßrige Lösung der Streptomycinbase wurde mit frisch hergestelltem Zinkhydroxyd versetzt und das Gemisch etwa 20Minuten bei 60' gut gerührt. Dann wurde filtriert und das klare Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Mit dem erhaltenen Präparat wurde die Elektr-ophorese (100V; Acetatpuffer mit dem pH-Wert = 5) durchgeführt.
- Bei diesen Versuch-en wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Dauer vom Zn vom Strep- des durchlaufene tomycin Präparat durchlaufene Versuches Strecke Strecke Stunden cm cm ZnSO, - 7 H,0 .... 4 7,4 - Streptomycinsulfat 4 - 7,5 Streptomycinbase + Zn(OH) ....... 4 0,5 5,5 - Dabei ist jedoch zu beachten, daß in der Streptomvc,i!n-Zink-K,omplexverbind-ung ein Streptomycinäerschuß vorhanden ist, Aus dem obigen Versuch ergibt sich, daß aus -der Streptomycinhase und dem Zinkhydroxyd eine Ko#mplexverbindung gebildet worden ist.
- Als lösliche Zinksalze können beispielsweise das Chlorid, Sulfat, Acetat, Sulfophenolat, Glukonat, das Leneinsalz oder andere anorganische oder organische, lösliche Salze verwendet -,verden. Die Zinksalze werden dabei in einer solchen Menge angewandt, daß die Zinkmenge, die sie enthalten, 0,1 bis 101/o und vorzugsweise 0,2 bis 31/o des Gewichtes der verwendeten Antibiotika entspricht. Auf 1 Mol Base des Antibiotikums sollen zur Anwendung kommen:
Atome Zink Vorzugsweise 1 Atome Zink Streptomycin ......... 0,009f bis 0,9 0,018 bis 0,27 ,Dihydrostreptomycin . . 0,009 bis 0,9 0,018 bis 0,27 Neomycin ............ 0,012 bis 1,2 0,024 bis 0,36 Viomycin ............ 0,0078 bis 0,78 0,0155 bis 0,23 - Durch die erfindungsgemäß herstellbaren Komplexsalze wird wie die folgende Tabelle zeigt, die Toxizität der Antibiotika erheblich vermindert, ohne daß ihre antibakteriellen Eigen#schaften verringert werden.
Antibiotikum Zink Verwendetes DLi, mg/20 g ')/0 Ausgangssalz Mäuse Streptomycin 0 ungefähr 15 (subkutan) 3 Zinkchlorid 35 6 desgl. 30 9 desgl. 30 3 Zinksulfat, 31 heptahydrat 6 desgl. 25 2 Zinkglukonat über 35 Dihydrostrepto- 0 33 mycin (sub- 0,2 Zinkchlorid über so kutan) 0,4 desgl. über so 1 desgl. über 50 2 desgl. 46 Neomycin 0 164 (oral) 0,5 Zinkchlorid 214 1 desgl. 307 - Man kann die erwähnt-en Erfolge auch mit Präparaten erreichen, die außer Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Neomycin oder Viomycin noch andere Bestandteile, wie Penicellin oder eines seiner Salze, enthalten. Man kann auch Mischungen von Streptomycin und Dihydrostreptoraycin benutzen. Die folgenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung praktisch durchgeführt werden kann.
- Beispiel 1 Zu 25 cem einer wäßrigen Lösung, die 3,5 g Streptomys,ulfat enthält, fügt man 25 ccm einer Lösung hinzu, die 0,25 g Zinksulfatheptahydrat enthält. Die erhaltene Lösung ist gebrauchsfertig. Man kann diese Lösung gefriertrocknen. Alle Maßnahmen sind steril durchzuführen.
- Beispiel 2 In einem sterilen mechanisch bewegten Behälter erzeugt man eine innige Mischung von 35 g Streptomycinsulfat und 2,8 g 7-inksulfath#eptahydrat. Das Präparat kann in dieser Form zwar in den Han#del gebracht werden, wird zweckmäßig aber zum Zeitpunkt der Anwendung in Wasser gelöst, um die Kchrnplexsalzbildung möglichst weitgehend zu fördern. Beispiel 3 Man setzt wie im Beispiel 1 25 cem einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 3,5 g Dihydrostreptornycinsulfat und 25 ccm einer wäßrigen Lösung, die 0,21 g Zinksulfatheptahydrat enthält, miteinander um. Beispiel 4 Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch an Stelle der wäßrigen Zinksulfatlösung 25 ccm einer wäßrigen Lösung mit 0,14 g Zinkchlorid.
- Beispiel 5 Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch an Stelle der wäßrigen Zinksulfatlösung 25 ccm einer wäßrigen Lösung mit 0,45 g Zinkglukonat.
- Beispie.1 6 Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch 50 ccm einer wäßrigen Lösung mit 11,5 g Neomycinsulf at und 50 ccm ein-er wäßrigen Lösung mit 0,2 g Zinkchlorid. - Beispiel 7 Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch 50ccm einer wäßrigen Lösung mit 5g Viomycinsillfat und 25ccm einer wäßrigen Lösung, die 0,2g Zinksulfa.theptahydrat enthält.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Zinkkomplexsalzen von Streptomycesantibio-tika mit geringen toxischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß man basische Streptomycesantibiotika, vorzugsweise Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Neomycin oder Viomycin, oder solche Antibiotika enthaltende Präparate in an sich bekannter Weise in wäßriger Lösung mit einem wasserlöslichein Zinksalz in Mengen von 0,1 bis 10119 Zink, vorzugsweise 0,2 bis 3,0/9 Zink, bezogen auf die Menge des angewandten Antibiotikums, umsetzt.
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|---|---|---|---|---|
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1954
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