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DE10018617A1 - Cyclodextrin-Dimere mit Peptid-Spacerstrukturen zur Entgiftung von pharmazeutischen Wirkstoffen hohen Nebenwirkungspotentials - Google Patents

Cyclodextrin-Dimere mit Peptid-Spacerstrukturen zur Entgiftung von pharmazeutischen Wirkstoffen hohen Nebenwirkungspotentials

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DE10018617A1
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Germany
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peptide
cyclodextrin
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detoxification
side effects
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DE10018617A
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Joerg G Moser
Ralf Hoffmann
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Peptidstrukturen als Spacermoleküle zwischen sekundärseitig verbrückten Cyclodextrin-Dimeren und Komplexe dieser Cyclodextrin- Dimere mit pharmazeutischen Wirkstoffen hohen Nebenwirkungspotentials.
In der Patentschrift PCT/EP98/07229 [1] wurde eine Methode beschrieben, durch Einschluß in Cyclodextrin[CD]-Dimere [CD-Dimere] mit der relativ starren Spacerstruktur B eine Entgiftung von pharmazeutischen Wirkstoffen hohen Nebenwirkungspotentials, insbesondere mitosehemmenden Tumorchemo­ therapeutica, zu erreichen. Die Synthese von CD-Dimeren ist bekannt [2]. U. a. wurde versucht, solche Komplexe aus Wirkstoff und CD-Dimer durch Kopplung des CD- Dimers an ein Biotin[b]-Avidin[AV]-System und biotinylierte monoklonale Antikörper [b-mAB's] an xenotransplantierte Tumoren in der Nacktmaus heranzubringen. Die hierbei verwandten Konzentrationen waren jedoch um Zehnerpotenzen zu hoch, obschon sich nur ein geringer, aber sichtbarer Effekt einstellte.
Die für diesen Effekt notwendige Freisetzung des Wirkstoffs aus dem CD-Dimer kann, wie früher beschrieben, durch die Zerstörung des Cyclodextrinanteils des Komplexes, ebensogut oder besser aber durch Zerstörung des Spacermoleküls B' erfolgen. In beiden Fällen ändert sich die Affinität zum Wirkstoff um etwa 4 Zehnerpotenzen, und der nun mit geringerer Affinität gebundene Wirkstoff kann in die nächstgelegene Zelle, also bei geeigneter Konditionierung (s. u.) in Krebszellen aufgenommen werden und dort seine Wirkung entfalten. Hierzu ist gegenüber der Patentschrift [1] lediglich die Spacerstruktur zu ändern, ohne deren Starrheit zu verlieren.
Das wesentliche Element der Spacerstruktur ist eine Sollbruchstelle, die nicht im Blutserum, wohl aber innerhalb der Tumorzelle aufgebrochen werden kann. Da das Blutserum selbst eine Reihe von Enzymen enthält, sollte diese Sollbruchstelle ausschließlich gegen intrazelluläre Enzyme empfindlich sein, aber im Blut nicht gespalten werden.
Konstruiert man also eine solche Sollbruchstelle durch eine Peptid-Sequenz, die durch Wasserstoffbrücken entsprechend starr ist (Methodik ist Stand der Technik), so sollte sie keinesfalls empfindlich gegen tryptische Proteinasen des Blutserums sein, sondern ausschließlich durch intrazelluläre Enzyme, z. B. Chymotrypsin, spaltbar sein. Eine solche Sequenz B' ist z. B.
Die Sollbruchstellestelle ist durch ⇑ gekennzeichnet. Diese Sequenz würde eine Spacerlänge von etwa 6.5 Å abdecken und den polyvalenten Anschluß eines aus dem Konstrukt (I) und einem eingeschlossenen Wirkstoff gebildeten Komplexes an ein Biotin-Avidin-System ermöglichen. 6-biotinyliertes β-Cyclodextrin ist bekannt [3]. Jede weitere Amidbindung würde den Spacer um etwa 2.7 Å verlängern, jede zusätzliche -CH2- gruppe um 1.5 Å.
Für Gastmoleküle mit größerem Van der Waals-Abstand können daher weitere Aminosäuren oder -CH2-Gruppen(am CD) in die Sequenz aufgenommen werden. So bietet sich für den Abstand 8.5-9.0 Å folgende Sequenz an:
Für geringere Längenvariationen bietet sich die Verlängerung der propyl-Gruppe zur butyl-Gruppe an [lia].
Für noch größere Gastmoleküle ergibt sich die Möglichkeit der mehrfachen Biotinylierung im Spacer, z. B.
und damit der polyphasischen Akkumulation von Wirkstoff-CD-Dimer-Komplexen etwa mit Paclitaxel als Gastmolekül, wie wir bereits in der Patentschrift [1] dargelegt haben. Dabei wird die Position der Lys(biotinyl)-Reste variabel sein, und eskann N­ seitig oder C-seitig oder beiderseits von der Sollbruchstelle positioniert werden. Insofern ist die Sequenz
der Sequenz (3) wahrscheinlich gleichwertig oder sogar pysiologisch überlegen.
Als Kontrollen für in vitro-Versuche können dienen:
(II') CD-Tyr-Pro-Lys(biotinyl)-aminopropylamid-CD (nicht spaltbar) und (II") CD-Tyr-Pro-Lys-aminopropyl-CD (nicht bindend, nicht spaltbar)
Alle beschriebenen Peptidstrukturen werden partiell nur in Proteinen mit Mr ∼ 105 Dalton gefunden (EMBL Peptid-Datenbank), sind aber als solche derart ungewöhnlich, daß sie bei der Aufnahme in die Zelle über rezeptoraktivierte Endocytose als das Konstrukt mAB-b/Av/b-Komplex sofort durch das Ubiquitinsystem erkannt und den Proteasomen zur Aufspaltung überlassen werden, wobei die chymotryptische Aktivität dieser Enzymkomplexe zur Wirkung kommt und den Di-CD- Gast-Komplex an der Sollbruchstelle spaltet., woraus die Affinitätsminderung zum Gastmolekül folgt.
Beispiele: Beispiel 1 Synthese einer Peptidsequenz mit Sollbruchstelle
Das Peptid wird entsprechend der literaturbekannten Fmoc-Procedur [8] synthetisiert. Für die Sequenz (III) wird bevorzugt zunächst Fmoc-Lys(Boc)-OH an einem Wang- Harz nach Aktivierung mit Diisopropylcarbodiimid angebracht, dann die Fmoc- Gruppe mit Dimethylformamid(DMF)/Piperidin abgespalten und nach Waschung mit der Sequenz DMF-Dichloromethan-Ethanol-isoPropanol die jeweils folgende Aminosäure als Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Asp (OtBut)-OH (alternativ: Fmoc-Pro- OH), Fmoc-Tyr(OtBut)-OH, Fmoc-β-Ala-OH angefügt und das gebildete N­ geschützte Peptid schließlich vom Harz mit Trifluoressigsäure abgespalten. Nach weiterer Reinigung des Peptids wird mit Biotin-hydroxysuccinimid oder Biotin­ imidazolid (Überschuß !) in DMF oder verd. Ethanol biotinyliert und präparativ dünnschichtchromatographisch (Essigsäure-Aceton-Methanol-Benzol 5 : 5 : 20 : 70 an Kieselgel 60) isoliert. Lokalisation mit UV direkt, zusätzlich mit Dimethylaminozimtaldehyd (DMAZA) oder Ninhydrin im Abklatsch. MALDI.
Dieses Verfahren ist, im Prinzip unmodifiziert, auf alle genannten Peptidsequenzen anwendbar.
Beispiel 2 Prüfung auf Nichtspaltbarkeit in Blutproben
1 mg Peptid wird einer Serumprobe (1-5 ml) für 8 Stunden zugesetzt. Das Protein der Probe wird durch Zusatz von Trichloressigsäure bzw. Perchlorsäure gefällt, der Überstand nach Zentrifugation mit Ether extrahiert bzw. mit KOH präzipitiert und eingeengt. Hieraus wird das Peptid durch HPTLC isoliert und durch die Laufstrecke in dem Lösungsmittelsystem Butanol-Eisessig-Wasser 2 : 1 : 1 (Kieselgel 60) oder durch MALDI identifiziert..Bevorzugt werden bis zu 20 Serumproben unterschiedlicher Spender in die Prüfung eingeschlossen. Diese Prüfung ist individuell für jeden späteren Patienten durchzuführen.
Beispiel 3 Kopplung einer Peptidsequenz nach (1 und 2) mit Cyclodextrinen
Das Peptid wird nach Freilegung des N-Terminus durch Piperidinolyse mit Diisopropylcarbodiimid oder EDAC voraktiviert und mit 1,1 MolEq Überschuß an (2)- Aminopropylamido-Cyclodextrin über Nacht und danach unter Zusatz von 1 MolEq Ethyldiisopropylamid abreagiert. Weiter wird 1,1 MolEq (2)-Tosyl-Cyclodextrin zugesetzt, das mit der zuvor freigesetzten terminalen NH2-Gruppe abreagiert. Reinigung chromatograpisch. Nachweis im Abklatsch mit Ninhydrin, DMAZA. MALDI.
Beispiel 4 Einschluß von Paclitaxel oder cytostatischer Antibiotica in Cyclodextrin- Dimere nach Beispiel (3) oder kürzeren Analoga
10 µM des Dimeren aus (3) werden mit 10 µM Paclitaxel in Dimethylsulfoxid (DMSO) (Stammlösung: 1-10 mM) versetzt und über Nacht bei 50°C belassen. Überprüfung der Monomerisierung von Paclitaxel mit Fluoreszenzspektrographie (Ex 277/Em 318 nm). Prüfung des Einflusses auf die zelluläre Mitoseaktivität wie in [1]. Dies Verfahren kann bei kürzeren Peptidspacern auch auf cytostatische Antibiotica Anwendung finden. Das Verfahren ist analog.
Beispiel 5 Bereitung einer Infusionslösung des Einschlußkomplexes aus (4) für die Tumorchemotherapie.
Die Einschlußkomplexe aus Beispiel (4) werden je nach Wirksamkeit der Gastmoleküle auf 10-40 nM mit einer gängigen Infusionslösung oder einem Zellkulturmedium verdünnt (dies entspricht der Verdünnung des Begleitstoffes DMSO um den Faktor 1 : 105- 1 : 106; Cyclodextrin wird entsprechend ebenfalls auf 10-40 nM verdünnt: dies ist bei einer Infusion von 2 l ein Faktor der therapeutischen Breite von 1 : 1000 bis 1 : 125 der für den Menschen verträglichen täglichen Dosis [4]. Hierdurch wird die Lösung pharmakologisch unbedenklich.
Beispiel 6 Anwendung der Lösung aus (5) zur Tumorchemotherapie
Von der Lösung nach Beispiel (5) werden dem Patienten maximal 2 l per die durch langsame Dauerinfusion i. v verabreicht. Vorher ist eine Konditionierung des Patienten erforderlich, die nach Stand der Technik zu erreichen ist (a) durch Infusion eines tumorspezifischen oder Neovaskularisation-spezifischen humanisierten biotinylierten monoklonalen Antikörpers [zum Verfahren s.[5, 6, 7] oder (b) eines Antikörper-Chymotrypsin-Konjugats;
Im Falle (a) nach Elimination des größten Teils überschüssigen Antikörpers: Infusion von NeutrAvidin in höchstens 1 µM Konzentration. Nach Elimination überschüssiger Komponenten der Konditionierung folgt dann in beiden und allen weiteren möglichen denkbaren Fällen die Infusion der Lösung nach (5).
Angegebene Literatur

Claims (7)

1. Cyclodextrin-Oligomeren mit funktionellen Peptiden als Spacer.
2. Peptid als Spacermolekül eines Cyclodextrin-Oligomers, das für Zwecke des inerten Substanztransports durch die Blutbahn von Mensch und Tier eigens zubereitet wurde.
3. Peptid nach (1) und/oder (2) mit einer Sollbruchstelle für ein nicht im Blut, sondern nur in Gewebezellen vorhandenes menschliches Enzym.
4. Peptid nach (1),(2) und (3) mit der für Chymotrypsin benötigten Sequenz -N-Tyr- Asp-O-.als Funktionssequenz.
5. Spacermolekül nach Anspruch (1) bis (4), das zusätzlich Lys(biotinyl) = Biocytin für die Ankopplung an ein Avidin-Biotin-System enthält.
6. Spacermoleküle mit mehr als einem Lys(biotinyl)rest in adjacent oder spacered Konfiguration mit der Möglichkeit, Aggregationskomplexe zu bilden.
7. Verwendung von Substanzen nach Anspruch (1) bis (6), die für die Therapie von Tumorerkrankungen bei Mensch und Tier in pharmazeutischen Bereitungen enthalten sind.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1309330B1 (de) * 2000-06-22 2008-03-26 CeramOptec GmbH Photosnesibilisierendesubstanzenmit ligand-targeting eigenschaften zur tumortherapie
FR2862649B1 (fr) * 2003-11-26 2006-01-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux dimeres de cyclodextrines et leurs derives, leurs procedes de preparation et leur utilisation notamment pour la solubilisation de substances pharmacologiquement actives
CA2692021A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Capsutech Ltd Targeting conjugates comprising active agents encapsulated in cyclodextrin-containing polymers
AU2020204925B2 (en) 2019-01-03 2025-11-20 Cyclarity Therapeutics, Inc. Cyclodextrin dimers, compositions thereof, and uses thereof
CN109666087B (zh) * 2019-01-14 2021-04-30 哈尔滨师范大学 一种环糊精类衍生物及其制备方法与应用
CN111217939A (zh) * 2020-02-25 2020-06-02 成都理工大学 生物素与环糊精的偶联物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991013100A1 (en) * 1990-03-02 1991-09-05 Australian Commercial Research & Development Limited Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications
AU724326B2 (en) * 1996-09-09 2000-09-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxyacid linker
US6642214B1 (en) * 1997-11-11 2003-11-04 Ceramoptec Industries, Inc. Detoxication of active pharmaceutical substances using cyclodextrine oligomers
AU773420B2 (en) * 1998-12-11 2004-05-27 Medarex, Inc. Prodrug compounds and process for preparation thereof
CA2369999A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-02 Vectramed, Inc. Enzymatically activated polymeric drug conjugates

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EP1265930A4 (de) 2005-12-21
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EP1265930A1 (de) 2002-12-18
US6602988B2 (en) 2003-08-05

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