DE69330483T2

DE69330483T2 - Hepatom-behandlung mit somatostatin-analogen

Info

Publication number: DE69330483T2
Application number: DE69330483T
Authority: DE
Inventors: E. Bogden
Original assignee: Ipsen Bioscience Inc
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1992-02-25
Filing date: 1993-02-25
Publication date: 2002-06-13
Anticipated expiration: 2013-02-26
Also published as: US5411943A; ES2160595T3; HK1015123A1; WO1993016718A1; EP0585444B1; EP0585444A1; CA2107773A1; JPH06507423A; DE69330483D1; DK0585444T3; ATE203410T1; EP0585444A4

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von Leberkrebs bei einem Säugetier mit Octapeptidanalogen von Somatostatin.
Eine Reihe von Somatostatinanalogen, die eine Wachstumshormonireisetzungs-Hemmaktivität aufweisen, wurden in der Literatur beschrieben, einschließlich Analoge, die weniger als die von Natur aus vorkommenden vierzehn Aminosäurereste enthalten.
Zum Beispiel beschreibt Coy et al., U. S. Patent Nr. 4,485,101 Octapeptide, die eine Hemmung der Wachstumshormonfreisetzung wie auch eine Hemmung von Insulin, Glucagon und der pankreatischen exokrinen Sekretion bewirken.

Zusammenfassung der Erfindung

Im allgemeinen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren dar zur Behandlung von Lebertumor oder Leberkrebs bei einem Säugetier durch die Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinanalogs enthält, an den Patienten. Das Somatostatinanalog, das fit die zuvor beschriebene Behandlung verwendet werden kann, ist ein Octapeptid der folgenden Formel:
wobei A&sub1; D-β-Nal oder D-Phe ist; A&sub2; Phe, Pentafluoro-Phe oder psubstituiertes X-Phe ist, wobei X ein Halogen, NH&sub2;, NO&sub2;, OH oder C&sub1;&sub3;-Alkyl ist; A&sub3; Ser, Phe, Val, α-Aminobuttersäure oder Ile ist; A&sub4; Thr, β-Nal oder Trp ist; und Y NR&sub2; oder OH; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Komplex davon ist.
In der Formel (I) befindet sich der N-Terminus links und der C-Terminus rechts in Übereinstimmung mit der herkömmlichen Darstellung einer Polypeptidkette. A&sub1;, A&sub2;, A&sub3;, A&sub4;, Cys, Trp oder dergleichen steht für einen Aminosäurerest, - NH-CH(R)-CO-, wobei R die identifizierende Gruppe einer Aminosäure ist, z. B. ist R -CH&sub2;OH für Ser. Auch wenn der Aminosäurerest optisch aktiv ist, ist die Anordnung in L-Form gemeint, wenn nicht die D-Form ausdrücklich genannt ist.
Nal ist die Abkürzung für Naphthylalanin. Pentafluor-Phe ist ein Phe, dessen Benzolring vollständig durch Fluor substituiert ist. Ein Beispiel für ein p-substituiertes X-Phe ist Tyr, d. h., X ist OH.
Es ist zu beachten, daß die Bindungslinien zwischen den beiden Cys- Resten in Formel (1) eine intramolekulare Ringbildung durch Bildung einer Disulfidbrücke anzeigen. Die Bindungslinie fehlt jedoch der Einfachheit wegen in der Beschreibung und in den in der Folge angeführten Ansprüchen.
Bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung sind die zuvor beschriebene therapeutische Verwendung von Octapeptiden der Formel (I), wobei A&sub1; D-β- Nal oder D-Phe ist; A&sub2; Phe oder Tyr ist; A&sub3; Val ist; A&sub4; Thr, β-Nal oder hp ist; und Y NH&sub2; oder OH; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Komplex davon ist.
Besonders bevorzugte Octapeptide zur Verwendung sind:
H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NHZ;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH&sub2;;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH&sub2;; und
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH&sub2;.
Es ist auch bevorzugt, daß die therapeutische Zusammensetzung ferner eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz enthält, z. B. Mannitol, Lactose, Magnesiumcarbonat oder Phospholipid, mit der das Octapeptid eine Mizelle bilden kann.
Es ist im allgemeinen der Fall, daß Peptide, wie Somatostatinanaloge, bei saurem pH stabil sind, aber unter basischen Bedingungen und/oder in Gegenwart pankreatischer Enzyme (Trypsin/Chymotrypsin) rasch abgebaut werden. Wenn solche Substanzen daher oral verabreicht werden, müssen sie vor pankreatischen Enzymen und dem Darmmilieu (pH und Bakterien) geschützt werden. Ferner könnte ein zusätzliches Transportmittel, wie Glucose, für eine orale Bioverfügbarkeit notwendig sein.
Beispiele für therapeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, umfassen Pillen, Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeit. Wenn die Zusammensetzung dem Patienten oral verabreicht wird, ist besonders bevorzugt, daß das Octapeptid mit einer Substanz überzogen ist, die es über einen ausreichend langen Zeitraum vor einem Abbau im Magen des Patienten schützen kann. Dadurch können alle oder die meisten der Octapeptidmoleküle in ihrer intakten Form in den Dünndarm gelangen und von diesem absorbiert werden.
Als Alternative kann die Zusammensetzung in einer geeigneten Form, wie als Flüssigkeit, zur Verabreichung an einen Patienten über eine parenterale Route, wie zur intravenösen oder subcutanen Verabreichung, hergestellt werden. Weitere Verabreichungswege umfassen den transdermalen (z. B. topischen - unter Verwendung einer Creme mit oder ohne Eindringungsverstärker, oder iontophoretischen) und transmucosalen (z. B. nasalen, vaginalen, buccalen, bronchialen, trachealen oder pulmonalen). Ferner kann eine zielgerichtete Abgabe an die Tumorstelle durch Perfusion der Leber durchgeführt werden.
Die therapeutische Zusammensetzung kann auch die Form einer biologisch abbaubaren Formulierung mit verzögerter Freisetzung aufweisen, die zur intramuskulären oder subcutanen Verabreichung geeignet ist. Für eine maximale Wirksamkeit ist eine Freisetzung nullter Ordnung besonders bevorzugt. Eine Freisetzung nullter Ordnung kann durch eine implantierbare oder externe Pumpe, wie eine peristaltische Zyklomat BT1 Pumpe (Ferring Laboratories, Suffern, N. Y.), zur Verabreichung der therapeutischen Zusammensetzung erreicht werden.
Die Begriffe "therapeutisch wirksame Menge", "pharmazeutisch annehmbares Salz oder Komplex" und "pharmazeutisch annehmbarer Träger" werden jeweils in den folgenden Beispielen definiert bzw. beispielhaft dargestellt. Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung ihrer bevorzugten Ausführungsbeispiele und aus den Ansprüchen hervor.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele Zunächst werden die Zeichnungen kurz beschrieben.

Zeichnungen

Fig. 1 und 2 sind Graphiken, welche die wachstumshemmende Wirkung eines Somatostatinanalogs auf Hepatomzellen zeigt, die athymischen weiblichen Mäusen implantiert wurden.

Struktur

Die Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, haben die oben unter "Zusammenfassung der Erfindung" angeführte allgemeine Struktur, d. h., der Formel (I). Sie sind alle Octapeptidanaloge von Somatostatin, die einen Cys-Rest an Position 2, einen D-Trp-Rest an Position 4, einen Lys-Rest an Position 5 und einen zweiten Cys-Rest an Position 7 haben; und wahlweise Modifizierungen an Positionen 1 (d. h., A&sub1;), 3 (d. h., A&sub2;), 6 (d. h., A&sub3;) und 8 (d. h., A&sub4;). Es hat sich gezeigt, daß D-β-Nal an Position 1, Tyr an Position 3, Val an Position 6 und Thr an Position 8 Modifizierungen sind, die besonders die Aktivität zur Wachstumshemmung von Hepatomzellen verstärken.
Die Verbindungen können in der Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen, z. B. Säureadditionssalzen, oder Metallkomplexen, z. B. mit Zink, Eisen oder dergleichen, bereitgestellt werden. Veranschaulichende Beispiele für solche Säureadditionssalze sind jene mit organischen Säuren wie, Essig-, Milch-, Pamo-, Malein-, Zitronen-, Äpfel-, Ascorbin-, Bernstein-, Benzoe-, Pahnitin-, Kork-, Salicyl-, Tartrin-, Methansulfon- oder Toluolsulfonsäure, jene mit polymeren Säuren wie Gerbsäure oder Carboxymethylcellulose, und jene mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Synthese

Die Synthese eines Octapeptids mit einem zuvor offenbarten Amid-C-Terminus folgt. Andere solche Octapeptide, die in der Erfindung verwendet werden, können durch Ausführung geeigneter Modifizierungen der hierin offenbarten synthetischen Methode hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet bekannt sind.
Der erste Schritt in der Synthese von H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- Cys-Thr-NH&sub2; war die Herstellung der Zwischenverbindung tert-Butyloxycarbonyl("Boc")-D-β-NaI-S-p-methylbenzyl-Cys-Tyr-D-Trp-c-N-benzyloxycarbonyl- Lys-Val-S-p-methylbenzyl-Cys-O-benzyl-Thr-benzyhydrylaminharz, wie folgt.
Benzhydrylamin-Polystyrolharz (Vega Biochemicals, Inc.) in Chloridionenform wurde in das Reaktionsgefäß eines Beckman 9908 Peptidsynthesizers eingebracht, der zur Ausführung des folgenden Reaktionszyklus programmiert war: (a) Methylenchlorid; (b) 33% Trifluoressigsäure in Methylenchlorid (zweimal, je 1 min und 25 min); (c) Methylenchlorid; (d) Ethanol; (e) Methylenchlorid; (f) 10% Triethylamin in Chloroform.
Das neutralisierte Harz wurde zunächst mit Boc-O-benzyl-threonin und Diisopropylcarbodiimid (je 1,5 mmol) in Methylenchlorid 1 Stunde gerührt, und das erhaltene Aminosäureharz wurde dann durch den Zyklus der Schritte (a) bis (f) des obengenannten Waschprogramms geleitet. Die folgenden Aminosäuren (1,5 mmol) wurden dann der Reihe nach durch dasselbe Verfahren gekoppelt: Boc-S-methylbenzyl-Cys, Boc-Val, Boc-s-N-benzyloxycarbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Tyr, Boc-S-p-methylbenzyl-Cys und Boc-D-β-Nal.
Danach wurde das Harz gewaschen und getrocknet und dann mit Anisol (4 ml) und wasserfreiem Fluorwasserstoff (36 ml) bei 0ºC vermischt und 45 min gerührt. Als Alternative kann auch Thioanisol, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure in einem Verhältnis von 1 : 90 : 9 über 6 Stunden verwendet werden. Überschüssiger Fluorwasserstoff wurde rasch unter einem Strom von trockenem Stickstoff verdampft, und das freie Peptid wurde ausgefällt und mit Ether gewaschen. Das derart erhaltene rohe Peptid wurde dann in 800 ml 90% Essigsäure aufgelöst und I&sub2; in Methanol zugesetzt, bis eine permanente braune Farbe erschien. Die Lösung wurde dann 1 Stunde gerührt, bevor das Lösemittel unter Vakuum entfernt wurde. Das erhaltene Öl wurde in einem Mindestvolumen von 50% Essigsäure aufgelöst und auf einer Sephadex G-25 Säule (2,5 · 100 mm) eluiert. Fraktionen, die eine Hauptkomponente enthielten, wie durch UV-Absorption und Dünnschichtchromatographie ("TLC") gezeigt wurde, wurden dann vereinigt, auf ein kleines Volumen eingedampft, und auf eine Whatman LRP-1 Octadecylsilan- (15-20 uM) Säule (2,5 · 50 cm) aufgebracht.
Die Säule wurde mit einem linearen Gradienten von 10-50% Acetonitril in 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser eluiert. Fraktionen wurden durch TLC und analytische Hochleistungsflüssigchromatographie ("HPLC") untersucht und vereinigt, um eine maximale Reinheit zu erhalten, und nach Wunsch wurde ein anderes Salz hergestellt, z. B. Acetat oder Phosphat. Eine wiederholte Lyophilisierung der Lösung von Wasser ergab 170 mg Produkt als weißes flockiges Pulver.
Das synthetische Produkt erwies sich sowohl durch HPLC als auch TLC als homogen. Die Aminosäureanalyse eines Säurehydrolysates bestätigte die Zusammensetzung des Octapeptids.
Nach einer Methode, die der zuvor beschriebenen ähnlich ist, wurde ebenso unter anderen H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-a-Aminobuttersäure-Cys-Thr- NH&sub2;, ein weiteres Octapeptidanalog von Somatostatin mit einem Amid-C-Terminus, synthetisiert, das für die Behandlung von Leberkrebs verwendet werden kann.
Die Verfahren zur Synthetisierung von Octapeptidanalogen von Somatostatin mit einem Carboxyl-C-Terminus sind gut dokumentiert und einem Durchschnittsfachmann bekannt. Zum Beispiel kann die Synthese des zuvor beschriebenen Peptids H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thx-OH anhand des Protokolls durchgeführt werden, das in Beispiel 1A von U. S. Patent Nr. 4,395,03 beschrieben ist.
Tests zur Bestimmung der Anti-Hepatom-Aktivität

TUMORSYSTEM:

Die M5123 Hepatomzellen, die von Dr. H. P. Morris vom National Cancer Institute erhalten wurden, wurden Ratten vom Buffalo-Stamm durch Einnahme von N-(2-Fluorenylphthalamidsäure) verabreicht und in serieller Transplantation etabliert. Die Implantation der M5123 Hepatomzellen in einer athymischen immundefekten Maus oder einer Ratte vom Buffalo-Stamm führt reproduzierbar zu einem progressiv wachsenden, letalen Tumor.

TESTSYSTEM:

Zur Bestimmung der wachstumshemmenden Wirkung von Bombesinanalogen auf Hepatomzellen wurden zwei in vivo Testsysteme, der subcutane Tumortest in der syngenen Ratte vom Buffalo-Stamm und der Subnierenkapseltest unter Verwendung der immundefekten athymischen nackten Maus verwendet.

(1) Subcutaner Test

Im subcutanen Test werden Tumorimplantate subcutan implantiert und mit der Behandlung kann zu jedem gewählten Zeitpunkt nach der Implantation begonnen werden.
In diesem Test wurde 20 männlichen Ratten vom Buffalo-Stamm ein 2 mm³ Stückchen des M5123 Hepatoms s.c. in die rechte Flanke am Vormittag von Tag Null implantiert. Die Tiere wurden einzeln identifiziert und dann durch eine Zufallsauswahl 10 Ratten für die Kontrolle und 5 Ratten pro Testgruppe bestimmt. Die Behandlung begann am Nachmittag und wurde wie in Tabelle 1 gezeigt fortgesetzt. Ein Somatostatinanalog, das in der Erfindung verwendet wird, H-D-β-Nal-Gys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH&sub2; (Kode: BIM-23014) wurde b.i.d Montag bis Freitag und als tägliche Einzelgesamtdosis am Samstag und Sonntag verabreicht. Die Tumorgrößen wurden mit Vernier-Greifzirkeln zweimal wöchentlich bestimmt und die Größe als Durchschnitt von zwei Durchmessern (Länge + Breite/2) in mm bestimmt.

(2) Subnierenkapseltest ("SRCA")

Der SRCA wurde als rasche in vivo Methode zum Testen chemotherapeutischer Mittel gegen Tumor-Xenotransplantate entwickelt, die aus festen Malignomen hergestellt werden. Als Antitumor-Durchmusterungsverfahren können Tumore, sowohl vom Menschen als auch von der Maus, als Xenotransplantate in athymischen weiblichen Mäusen getestet werden. Eine ausführliche Beschreibung dieses Tests findet sich bei Bogden, A. E. et al., "A rapid screening method for testing chemotherapeutic agents against human tumor xenografts", in: Proc. Symp. Use of Athymic (Nude) Mice in Cancer Research, S. 231, herausgegeben von Houchens et al., Gustav Fisher, NY (1978).
Wesentlich für ihren Aufbau sind die Überlegungen, daß feste Tumore aus heterogenen Zellpopulationen (heterogen im Sinne biosynthetischer Funktionen, des Wachstumspotentials, der Arzneimittel- und Wachstumsfaktorempfindlichkeit, und der Expression von Antigenen oder Rezeptoren) bestehen, und daß die Komplexität des epithelialen/stromalen Verhältnisses nicht nur das Tumorwachstum, sondern auch andere funktionelle Eigenschaften beeinflußt.
Durch die Verwendung von Tumorfragmenten zur Subnierenkapselimplantation werden die Integrität sowohl der Zellmembran, die für die Rezeptor-Reaktionen, den Kontakt zwischen den Zellen und das räumliche Verhältnis der Zellpopulationen wesentlich ist, wie auch der Gewebe in den Tumorfragmenten, die für die Stabilität autokriner und parakriner Wirkungen wesentlich sind, aufrechterhalten. Das Ansprechen des Tumors auf Arzneimittel oder Biological Response Modifier, wie ein Somatostatinanalog, in einem solchen relativ intakten Mikromilieu wird als Nettoreaktion multipler Zelipopulationen, sowohl klonogener als auch nicht-klonogener, gemessen. Auch die Zugänglichkeitsschranken der bestehenden interzellulären Umgebung werden realistischer dargestellt.
Ferner ermöglicht eine in situ Bestimmung der Tumor-Xenotransplantatgröße zum Zeitpunkt der Implantation und wieder am Ende des Tests die Verwendung des sehr einfachen Parameters einer Änderung der Tumorgröße zur Auswertung der Tumorempfindlichkeit gegenüber dem Analog. Da die anfängliche Messung für jedes Xenotransplantat eine eigene Basislinie zur Auswertung der Arzneimittelwirkungen liefert, kann das Ansprechen des Tumors auf Arzneimittel im Sinne einer Progression, Stabilisierung, teilweisen Remission und vollständigen Remission gemessen werden, wobei es sich um Parameter handelt, die klinische Relevanz haben.
In diesem Test wurden Xenotransplantate, die aus dem durch Transplantation etablierten M5123 Hepatom hergestellt wurden, zunächst immundefekten athymischen weiblichen Mäusen implantiert, wonach in Tests mit einer Dauer von 10 Tagen eine Behandlung mit BIM-23014 folgte. 32 athymischen weiblichen Mäusen wurden unter der Nierenkapsel 1 mm³ Transplantate des M5 123 Ratten- Hepatoms am Tag Null implantiert. Die Behandlung mit dem Analog begann am Tag 1 mit 500, 250 und 50 ug pro Injektion, s.c., b.i.d nach einem q.d. 1-9 Schema. Am Tag 10 wurden die Mäuse getötet, die Niere entfernt und die Größe des Tumors zur Bestimmung von Veränderungen in der Tumorgröße zwischen Tag 0 und Tag 10 gemessen.
Insbesondere wurde die Größe des Tumors in situ durch ein Stereoskop gemessen, das mit einem Okularmikrometer versehen war, das in okularen Einheiten (OMU, 10 OMU = 1 mm) kalibriert war. Für jeden Tumor wurden zwei senkrechte Durchmesser gemessen und die Differenz im mittleren Tumordurchmesser über den Zeitraum von 10 Tagen berechnet.

ERGEBNISSE:

Die Ergebnisse des subcutanen Tests sind in Tabelle 1 und Fig. 1 (als Balkengraphik dargestellt) zusammengefaßt. Das M5123 Hepatom ist ein sehr rasch wachsendes Malignom, so daß der Test am Tag 15 beendet wurde, bevor sich übermäßige Tumorgeschwüre entwickelten. TABELLE 1
* Daten als Mittelwerte ± SD angegeben
** Signifikanz der Differenz vom Kontroll-Student-t-Test: p < 0,01.
Die subcutane Verabreichung von BIM-23014 an der Flanke gegenüber dem Tumor führte keine tumorhemmenden Wirkungen bei den verwendeten Dosishöhen herbei. Bei Verabreichung derselben Dosishöhe als s.c. periläsionale Infusion war jedoch das Wachstum des M5123 Hepatoms signifikant gehemmt (p < 0,01).
Da Neoplasmen ein autonomes Wachstum durch autokrine und parakrine Wachstumsfaktoren beibehalten, wird die Bedeutung, therapeutische Konzentrationen eines Anti-Wachstumsfaktors, wie BIM-23014, an der Tumorstelle zu erreichen, in dieser Studie unterstrichen. Es gab keinen Hinweis auf systemische toxische Wirkungen durch die Behandlung, die sich durch einen Körpergewichtsverlust zeigen würden. Das Kontrollverhältnis Endkörpergewicht/Anfangskörpergewicht war 1,15 im Vergleich zu 1,06 für Gruppe 2 und 1,12 für Gruppe 3.
In Fig. 2 und Tabelle 2 ist die Wirkung von BIM-23014 in verschiedenen Dosierungen auf das Wachstum von Hepatomzellen dargestellt, die athymischen Mäusen implantiert wurden. Bei einer Dosierung von 250 ug/Injektion, s.c., b.i.d., q.d. 1-9, bewirkte dieses Somatostatinanalog eine signifikante Reduktion, d. h., etwa 25% des Tumorwachstums. Dieses Analog wies bei einer Verabreichung in geringerer Dosis (50 ug) und in höherer Dosis (500 ug) eine etwas geringere Antitumor-Aktivität auf (7% bzw. 16% Hemmung), wodurch eine umgekehrt glockenförmige Dosis-Wirkung erhalten wurde. TABELLE 2
* Änderung der Tumorgröße zwischen Tag 0 und Tag 10 in Okular- mikrometereinheiten (OMU), dargestellt als Mittelwerte ± S. E. M.
** % Test/Kontrolle = Testtumorgröße / Kontrolltumorgröße · 100

Anwendung

Octapeptidanaloge von Somatostatin, wie in Formel (I) dargestellt, können für die in vivo Behandlung von Leberkrebs verwendet werden.
Die zu verabreichende Menge hängt von dem zu behandelnden Zustand, dem gewählten Verabreichungsweg, und der spezifischen Aktivität des Analogs ab und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt oder Tierarzt festgelegt. Eine solche Menge des wirksamen Analogs, die von dem behandelnden Arzt oder Tierarzt festgelegt wird, wird hierin als "therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet und liegt im Bereich von 10 ug/kg/Tag bis 500 ug/kg/Tag.
Das Octapeptidanalog kann über jeden Weg verabreicht werden, der für den zu behandelnden Zustand geeignet ist. Vorzugsweise wird das Analog in den Blutstrom des zu behandelnden Patienten injiziert. Für den Fachmann ist jedoch offensichtlich, daß der Weg, wie der intravenöse, subcutane, intramuskuläre, intraperitoneale, nasale, orale usw., sich mit dem zu behandelnden Zustand und der Aktivität des verwendeten Analogs ändert.
Obwohl es möglich ist, das Somatostatinanalog als reine oder im wesentlichen reine Verbindung zu verabreichen, wird bevorzugt, es als pharmazeutische Formulierung oder Präparation darzubieten.
Die Formulierungen, die in der vorliegenden Erfindung sowohl für Menschen als auch Tiere verwendet werden, umfassen eines der zuvor beschriebenen Octapeptidanaloge, gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür, und wahlweise anderen therapeutischen Inhaltsstoffen.
Die Träger müssen dahingehend "annehmbar" sein, daß sie mit dem/den Wirkstoff(en) der Formulierung verträglich sind (und vorzugsweise zur Stabilisierung von Peptiden imstande sind) und für den zu behandelnden Patienten nicht schädlich sind. Es ist wünschenswert, daß die Formulierung keine Oxidationsmittel oder andere Substanzen enthält, von welchen bekannt ist, daß sie mit Peptiden unverträglich sind. Zum Beispiel sind. Somatostatinanaloge in der zyklisierten Form oxidiert; so könnte die Gegenwart von Reduktionsmitteln als Träger zu einer Öffnung der Cystin-Dischwefelbrücke führen. Andererseits können stark oxidative Zustände zur Bildung von Cystein-Sulfoxid und zur Oxidation von Tryptophan führen. Folglich ist es wichtig, den Träger sorgfältig auszuwählen. Wie zuvor hervorgehoben wurde, ist der ph-Wert ein weiterer Schlüsselfaktor, und es ist notwendig, das Produkt unter leicht sauren Bedingungen (pH 5 bis 6) zu puffern.
Die Formulierungen können einfach in Einheitsdosierungsform dargeboten werden und können durch jede der Methoden zubereitet werden, die in der Pharmazie bekannt sind. Alle Methoden beinhalten den Schritt, den oder die Wirkstoffe mit dem Träger in Verbindung zu bringen, der einen oder mehrere Zusatzinhaltsstoffe darstellt.
Im allgemeinen werden die Formulierungen für Tabletten oder Pulver durch gleichmäßiges und gründliches Vermischen des Wirkstoffes mit fein verteilten festen Trägern hergestellt und dann wird das Produkt, falls notwendig, wie im Falle von Tabletten, zu der gewünschten Form und Größe geformt.
Formulierungen, die zur intravenösen Verabreichung geeignet sind, umfassen andererseits einfach sterile wässerige Lösungen des oder der Wirkstoffe. Vorzugsweise sind die Lösungen mit dem Blut des zu behandelnden Patienten isoton. Solche Formulierungen können einfach durch Auflösen des oder der festen Wirkstoffe in Wasser zur Herstellung einer wässerigen Lösung und Sterilisieren der Lösung zubereitet werden. Die Formulierung kann in Einheits- oder Mehrfachdosis-Behältern, zum Beispiel in versiegelten Ampullen oder Fläschchen, dargeboten werden

Weitere Ausführungsbeispiele

Die vorangehende Beschreibung ist auf spezifische Ausführungsbeispiele dieser Erfindung beschränkt. Es ist jedoch offensichtlich, daß Änderungen und Modifizierungen bei der Erfindung durchgeführt werden können, wobei einige oder alle der Vorteile der Erfindung erreicht werden. Solche Ausführungsbeispiele liegen auch im Umfang der folgenden Ansprüche.
Beansprucht wird:

Claims

1. Verwendung eines Octapeptides der folgenden Formel:

H-A&sub1;-Cys-A&sub2;-D-Trp-Lys-A&sub3;-Cys-A&sub4;-Y

bei der Herstellung eines Mittels zur Hepatom - Behandlung bei einem Säugetier, worin A&sub1; D-β-Nal oder D-Phe ist,

A&sub2; Phe, pentafluoro-Phe oder p-substituiertes X-Phe ist, worin X ein Halogen, NH&sub2;, NO&sub2;, OH oder C,.3 Alkyl ist;

A&sub3; Ser, Phe, Val, α-Aminobuttersäure oder Ile ist;

A&sub4; Thr, β-Nal oder Trp ist; und

Y N oder OH; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Komplex davon ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin A&sub1; β-Nal oder D-Phe ist; A&sub2; Phe oder Tyr ist; A&sub3; Val ist; A&sub4; Thr, β-Nal oder Trp ist; und Y NH&sub2; oder OH ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das genannte Octapeptid eines der folgenden Formel ist:

H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH&sub2;;

H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Vys-β Nal-NH&sub2;;

H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp; oder

H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Vavcys-Trp-NH&sub2;.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Mittel für eine subcutane, intravenöse, enterale, transdermale oder transmucosale Verabreichung geeignet ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Mittel für eine Perfusion der Leber geeignet ist.