DE1246725B

DE1246725B - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-1, 11alpha-oxido-3-keto-delta 1,4, -androstadie

Info

Publication number: DE1246725B
Application number: DEL48951A
Authority: DE
Inventors: Pietro Blasina; Carlo Scolastico
Original assignee: LOFARMA FARMA LAB
Current assignee: LOFARMA FARMA LAB
Priority date: 1963-10-05
Filing date: 1964-10-05
Publication date: 1967-08-10

Description

UNI>ESRE1^BL1K DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07C

07 J 1föv_u

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1 246 725

Aktenzeichen: L 489511V b/12 ο

Anmeldetag: 5. Oktober 1964

Auslegetag: 1.0. August 1967

,fr

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Alkyl-l,ll*-oxido-3-keto-J^l>4-androstadiene der allgemeinen Formel (I), in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R' eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder zusammen mit R" eine Ketogruppe sind. Wenn R' eine veresterte Hydroxygruppe darstellt, ist der Acylrest derjenige einer aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen, ζ. B. von Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Heptansäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Bernsteinsäure oder Hexahydrobenzoesäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man, dem Reaktionsschema entsprechend, ein 2-Alkyl-ll«-hydroxy-/J^1>4-3-ketosteroid der allgemeinen Formel (III), in welcher R, R' und R" die obengenannte Bedeutung haben, mit Chlor oder Brom, zweckmäßig unter Lichtausschluß, halogeniert ao und das erhaltene 2-Halogen-2-alkyl-lA,ll«-oxidoil⁴-3-ketosteroid der allgemeinen Formel (IT), in welcher R, R' und R" die obengenannte Bedeutung haben und Hai Chlor oder Brom bedeutet, rait einem halogenwasserstoffabspaltenden Mittel in an sich »5 bekannter Weise behandelt.

In der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (III) kann, wenn R' eine freie Hydroxygruppe und R" Wasserstoff ist, die Oxydation der Hydroxygruppe auch während der Halogenierung stattfinden, und es werden dann Verbindungen der Formel (II) und danach der Formel (1) erhalten, in welchen R' und R" zusammen eine Ketogruppe darstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (I) besitzen interessante biologische Aktivität. Verbindungen beider Strukturen haben im Vergleich zu den Ausgangsverbindungen eine gute anabolische Aktivität behalten, sie haben jedoch an androgener Aktivität in einem sehr bemerkbaren Ausmaß verloren. Das Verhältnis ihrer anabolischen Aktivität (gemessen durch den allgemein bekannten Musculuslevator-ani-Test) zu der androgenen Aktivität (gemessen an dem Verhalten der Prostata und der Samenblasen) ist sehr hoch. Verbindungen der Struktur (I) haben sogar eiu noch günstigeres Verhältnis der anabolischen zur andrpgenen Aktivität als Verbindungen der Struktur (II).

Darüber hinaus besitzen die Verbindungen beider Strukturen eine sicher festgestellte endzündungshemmende Aktivität (bestimmt durch den Granuloma-Test), welche der des Hydrocortisons sehr ähnlich ist.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen For-Verf ahren zur Herstellung

von 2-Alkyl-l,ll«-oxido-3-keto- Λ V-androstadien«-·-—

Anmelder:

Laboratorio Farmaceuticp Lofarma S. a. S., Mailand (Italien)

Vertreter:

Dr.-Ing. A. van der Werth und Dr. F. Lederer, Patentanwälte, München 8, Lucüe-Grahn-Str. 22

Als Erfinder benannt:

Pietro Blasina,

Carlo Scolastico, Mailand (Italien)

Beanspruchte Priorität:

Italien vom 5. Oktober 1963 (39 738)

mel (IH) erhält man aus den entsprechenden 2<%-Alkyllla-hydroxy-3-keto-zl ^steroiden durch Dehydrierung mit Selendioxyd oder seleniger Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie tert.Butanol oder Amylalkohol, bei Raumtemperatur bis 15O⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Dehydrierung kann auch mikrobiologisch unter der Wirkung von Mikroorganismen vom Typ des Corynebacterium simplex, Bacillus sphaericus oder Didymella lycopersici unter aeroben Bedingungen erfolgen.

Die Halogenierung der Ausgaugsverbindungen der allgemeinen Formel (III) wird ausgeführt bei Temperaturen nicht oberhalb 40⁰C, vorzugsweise im Bereich von —35 bis +5⁰C, airi besten in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels. Beispiele von Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Äther, wie Diäthyläther und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Kohlenstpfftetrachlorid, tertiäre Amide, wie Dimethylformamid, tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Collidin oder Lutidin, niedere aliphatisch^ Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure. Die Lösung des Steroids (III) wird mit dem Halogen behandelt, welches vorzugsweise ebenfalls in einem Lösungsmittel gelöst ist, wie einem der obengenannten Äther, halogenierten Kohlenwasserstoffe oder aliphatischen

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Säuren. Das Molverhältnis von Halogen zu Steroid und zeigt [<x]g, = —31" CHCI₃, y£S°^M — 250 πΐμ

kann zwischen 1:1 und 2:1 variieren, sollte jedoch (ε = 15 100) und IR-Banden bei 3400,1661,1618 und

1,1:1 nicht übersteigen, wenn eine freie sekundäre 1605Cm^-1.

Hydroxygruppe an dem Kohlenstoffatom 17 anwesend 1 g des als Ausgangsverbindung dienenden 2,17*-Di-

ist, falls nicht die gleichzeitige Oxydation der Hydroxy- 5 methyl-11«, 17/?-dih.ydroxy-<d^li4-androstadien-3-ons

gruppe selbst zu einer Ketogruppe angestrebt wird, wird in Kohlenstofftetrachlorid—Pyridin-(4:1) ge-

Die Halogenierung ist geeigneterweise in Abwesenheit löst. 1,1 Moläquivalente Chlorgas werden dann in

von Licht durchzuführen. das Reaktionsgefäß bei —10⁰C im Dunkeln einge-

Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit einer führt. Die Mischung wird im Dunkeln stehengelassen,

ganzen Reihe von 2-Alkyl-ll<x-hydroxy-3-keto- io bis die Chlorabsorption vollständig ist, und wird dann

J^l-*-androstadienen durchgeführt werden. Es umfaßt in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und

also auch die Halogenierung von 2-Αϋψ1-11«,17β-αί- getrocknet. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid-

hydroxy-3-keto-J^1>4-androstadienen und der ent- Hexan wird 2«,17at-Diniethyl-2/?-chlor-17/3-hydroxy-

sprechenden 17-Ester der allgemeinen Formel (III). l«,llcx-oxido-/1⁴-androsten-3-on erhalten (Formel IV).

Insbesondere kann das Verfahren der Erfindung »5 Schmelzpunkt 222 bis 224°C; [«]!?= —60° (c = l°/₀,

durchgeführt werden mit 17-Acyloxyderivaten von Chloroform); UV: y_maz = 246 mμ (e = 9900); IR-

Carbonsäuren mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen wie Bande bei 3400,1692 und 1647 cm"¹,

die, die bereits im Zusammenhang mit der allgemeinen a „„«.„„ m~ <-< υ n nt.

t^ ι /t\ ij /analyse iur ν^αιΉαον/βν^ΐ·

Formel (I) genannt wurden. ' · Z Λ _Λ, τ, -,_oe ™

Andererseits, wenn Verbindungen der allgemeinen ₂o gefunden ... C 69,26, H 7,85, Cl 13,35, O 9,74%;

Formel (III), in welcher R' eine freie Hydroxygruppe berechnet ... C 69,12, H 8,01, Cl 13,16, O 9,72·/,.

und R" Wasserstoff ist, als Ausgangsstoffe benutzt 250 mg Lithiumchlorid werden zu 500 mg 2«,17a-Di-

werden und zumindest 2 Moläquivalente an Halogen methyI-2)S-chlor-17/?-hydroxy-l«,ll<%-oxido-/l⁴-andro-

angewandt werden, können auch halogenierte Ver- sten-3-on in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Die

bindungen (II), in welchen die Substituenten R' und 35 Mischung wird 45 Minuten zum Absetzen stehen-

R" zusammen Ketonsauerstoff darstellen, erhalten gelassen, dann in Wasser gegeben und filtriert. Der

werden, so isolierte Niederschlag wird an Aluminiumoxyd

Schließlich betrifft das erfindungsgemäße Verfahren chromatographiert, wobei man 2,17<x-Dimethyl-

auch die Halogenierung von 2,17«-Dialkyl-ll«,17(8-di- 17j5-hydroxy-la,ll«.oxido- J^-androstadien-S-on

hydroxy-3-keto-zJ ¹^-androstadienen und der ent- 30 erhält. Schmelzpunkt226bis 23O⁰C; [«]²⁰° = +14,9°;

sprechenden 17-Ester der allgemeinen Formel (III), UV: γ_ηαχ = 243 ηιμ (ε = 13 500) und 292 πιμ

in der R und R" niedere Alkylgruppen mit 1 bis (« = 6500); TR-Bande bei 3400, 1680, 1639 und

4 C-Atomen bedeuten. 1905 cm'¹.

Erfindungsgemäß werden die so erhaltenen halo-

genierten Derivate (II) durch Behandlung mit einem 35 B e i s ρ i e 1 Il
Reaktionsmittel, welches Halogenwasserstoff abspalten

kann, in die entsprechenden 2-Alkyl-l,ll<x-oxido- lg 2-Äthyl-ll«,170-dihydroxy-<d¹'⁴-androstadien-J^x'⁴-3-ketosteroide (I) umgewandelt. Eine tertiäre 3-on wird in Essigsäure gelöst. 1 Moläquivalent Chlor organische Base, z. B. Collidin, Lutidin oder Pyridin i_n Kohlenstofftetrachlorid wird tropfenweise bei einer oder Lithiumchlorid in Dimethylformamid, kann für 40 Temperatur von —30⁰C während 5 Stunden züge· diesen Zweck verwendet werden. Die Halogenwasser.- geben. Die Mischung wird im Dunkeln bei -3O⁰C Stoffabspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen während einer Gesamtzeit von 10 Stunden stehenoberhalb Zimmertemperatur durchgeführt, im allge- gelassen. Bei Gewinnung des Produktes, wie im Beimeinen bei der Siedetemperatur des angewandten spiel I beschrieben, wird 2<%-Äthyl-2/?-chlor-la,ll«-oxi-Lösungsmittels. Die Reaktion kann auf alle halo- 45 do -17/9-hydroxy-zJ^-androsten-3-on erhalten (Forgenierten Verbindungen der oben definierten allge- melV). Schmelzpunkt 184 bis 187°C; IR-Bande bei meinen Formel (II) angewandt werden. 3450, 1660 und 1647 cm-¹; UV: Xm_0x-246 νημ

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- (e = 9500).

gemäße Verfahren. 250 mg Lithiumchlorid werden zu einer Lösung von

Beispiel! ⁵° ^^{0 mg} 2«-Äthyl-2/J-chlor-l«,llix-oxido-17^-hydroxy-

zJ⁴-androsten-3-on in 15 ml Dimethylformamid ge-

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden geben. 2-Äthyl-17/?-hydroxy-l«,lla-oxido-J¹'⁴-andro-

4,8 g 2«,17a-Dimethyl-lluc,17/J-dihydroxy-J⁴-andro- stadien-3-on wird, wie im Beispiel I beschrieben, iso-

sten-3-on, gelöst in einer Mischung aus 190 ml liert. Schmelzpunkt 165 bis 170° C; UV: λ««* = 242ηιμ

tert.Butanol und 4,8 ml Eisessig, mit 4,8 g SeO₂ und 55 (e = 12 900) und 290 ηιμ (ε = 6200).
4,8 g Hg versetzt. Man kocht die Reaktionsmischung

24 Stunden am Rückfluß unter Rühren unter N, Beispiel Hl
danach fügt man noch 4,8 g SeO₂ hinzu; nach weiteren

24 Stunden wird das Gemisch gekühlt, mit Essigestcr a)lg2,17«-Dimethyl-lla,17/S-dihydroxy-^^l'⁴-androverdünnt und filtriert. Die Lösung wird zur Trockne 60 stadien-3-on, gelöst in Essigsäure, wird mit 1,1 Moleingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester auf- äquivalenten Brom in Essigsäure (lm-Lösung) bei genommen, und die erhaltene Lösung wird nachein- -1O⁰C behandelt. Die Mischung wird bei —10⁰C ander mit NaJ-Lösung, Na_aS₂0_s-Lösung und 5%iger im Dunkeln während 8 Stunden stehengelassen, dann NaHCOa-Lösung gewaschen. Nach Verdampfen des in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und Lösungsmittels wird der Rückstand an Al₂O₃ chro- 65 getrocknet. Nach Chromatographie wird das Produkt matographiert. Das so erhaltene, aus Essigester aus Chloroform—Hexan kristallisiert und 2/5,17a-Dikristallisierte 2,17« - Dimethyl - ΙΙα,Π/? - dihydroxy- methyl-2«-brom-17/3-hydroxy-lÄ,ll«-oxido-J*-andro-J^-androstadienO-on schmilzt bei 223 bis 225° C sten-3-on erhalten (Formel VI). Schmelzpunkt 157

bis 160°C (Zersetzung); [ac]o =-- -112° (c = 0,8% in CHCl₃); UV: λ,_ηαχ bei 250 ΐημ, ε = 7500.

Analyse für C₂₁H₂₉O₃Br:

Gefunden ... C 61,8, H 7,30%;
berechnet ... C 61,61, H 7,14 %.

b) Eine Lösung von 290 mg des erhaltenen 2j5,17a-Dimethyl^«-brom-17jS-hydroxy-l«,ll«-oxido-J⁴-androsten-3-ons, gelöst in 4 ml Collidin, wird während 45 Minuten am Rückfluß gekocht.

Die Mischung wird dann gekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert.

Der Rückstand wird in Benzol—Chloroform (5: 5) gelöst und einer Chromatographie mit Al₈O₈ unterworfen. Durch Eluierung mit Benzol—Chloroform (3 : 7) werden nach Kristallisation aus Aceton—Hexan 190 mg 2,17*-Dimethyl-17/?-hydroxy-l,ll<%-oxido-/J¹'*-androstadien-3-on erhalten (Formel IX). Schmelzpunkt 226 bis 230⁰C; [x]_D = +14,9° (c = l% in CHCl₃); UV: X_max = 243 τημ, « = 13 500 und = 292 τημ, ε = 6500.

»5 wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Nach Chromatographie des Rückstandes über Aluminiumoxyd wird 2-Methyll.llÄ-oxido-Λ ¹'⁴-androstadien- 3,17-dion erhalten (Formel X). Schmelzpunkt 255 bis 60° C; [λ]λ = +107° (0,8% in CHCl₃); UV: X_max = 243 ηΐμ, ε = 11 300 und X_max = 292 πψ, ε = 4800; IR (Nujol):Banden bei 1733, 1678, 1637 und 1613 era-¹.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyll,ll«-oxido-3-keto-J^li4-androstadienen der allgemeinen Formel (I)

R'

Analyse für C₂₁H₂₈O₃:

Gefunden ... C 76,61, H 8,48%;
berechnet ... C 76,79, H 8,59%.

B e i s ρ i e1 IV

190 mg ^lTiX-Dimethyl-lla-hydroxy-n/S-acetoxy-/l^l-⁴-androstadien-3-on werden in Pyridin—Propionsäure gelöst. 1,1 Mol Chlor in Propionsäure werden zugesetzt, und die Mischung wird bei —10⁰C im Dunkeln während 8 Stunden stehengelassen. Weiter wird, wie in den vorgehenden Beispielen beschrieben, verfahren und 2(%,17<x-Dimethyl-2j3-chlor-17/?-acetoxyl«,ll<x-oxido-J⁴-androsten-3-on erhalten (Formel VlI). Schmelzpunkt: 220 bis4°C; [<x]d = -302° (c = 0,27 % in CHCl₃). Kein<rHy3roxygruppenbanden im IR-Spektrum.

250 mg Lithiumchlorid werden zu einer Lösung von 500 mg 2»,17ä-Dimethyl-2ß-chlor-17/?-acetoxyl«,ll<x-oxido-<d⁴-androsten-3-on in 15 ml Dimethylformamid gegeben. 2,17«-Dimethyl-17/9-acetoxyl<x,ll«-oxido-J^I>4-androstadien-3-on wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert. Schmelzpunkt 190 bis 194°C; UV: X_max = 243 ηιμ (« = 13100) und 291 τημ (e = 6200).

Beispiel V

a) Ig 2-Methyl-ll*,17£-dihydroxy-J¹'^t-androstadien-3-on, gelöst in Dimethylformamid, wird mit 2,2 Moläquivalenten Chlor in Essigsäure bei -1O⁰C behandelt. Die Lösung wird bei —10° C im Dunkeln während 7 Stunden gehalten, dann in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet und aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei 2/?-Chlor-2«-methyl-l«,llix-oxido-zl⁴-androsten-3,17-dion erhalten wird (Formel VIII). Schmelzpunkt 224 bis 6° C; UV: Ä_max = 244 ΐημ, ε = 10 400; [*]/> = +24,2° (c = 0,99%inDioxan).

b) 250 mg LiCl werden zu 500 mg des erhaltenen 2« - Methyl - 2ß - chlor - Ιλ,ΙΙλ - oxido - Δ ⁴ - androstea-3,17-dions, welche in 15 ml Dimethylformamid gelöst sind, zugesetzt. Die Mischung wird während 45 Minuten am Rückfluß gekocht, dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt

R -^

in welcher R eine niedere Alkylgruppe rait I bis 4 Kohlenstoffatomen, R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R' eine freie oder mit einer aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxygruppe oder zusammen mit R" eine Ketogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Alkyl-ll<x-hydroxy-.d¹'⁴-3-ketosteroid der allgemeinen Formel (III)

R'

HO

R"

R
O -k

in welcher R, R' und R" die vorgenannte Bedeutung haben, mit Chlor oder Brom, zweckmäßig unter Lichtausschluß, halogeniert und das so erhaltene2-Halogen-2-alkyl-l«,ll(X-oxido-/J⁴-3-ketosteroid der allgemeinen Formel (II)

O —

in welcher R, R' und R" die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem halogenwasserstoffabspaltenden Mittel, insbesondere mit einer tertiären organischen Base oder mit Lithiumchlorid in Dimethylformamid, in an sich bekannter Weise behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung in einem

organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem Äther, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, einer Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Base oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Axisgangssteroid zu Halogen bei der Halogenierung etwa 1:1 bis 1: 2 beträgt.

4. Verfahren nach einem der vorgehenden An-Sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Halogenierung das Molverhältnis von Halogen zu Ausgangssteroid nicht höher als 1,1:1 ist, wenn R' in der Ausgangsverbindung eine freie sekundäre Hydroxygruppe darstellt.

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5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Halogenierung das Molverhältnis von Halogen zu Ausgangssteroid gleich oder höher als 2:1 ist, wenn R' in der Ausgangsverbindung eine freie sekundäre Hydroxygruppe darstellt und wenn gleichzeitig mit der Halogenierung in 2-SteUung eine Oxydation der Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 17 zu einer Ketogruppe angestrebt wird.

6. Verfahren nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenwasserstoffabspaltung bei einer Temperatur, die höher ist als Zimmertemperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des angewandten Halogenwasserstoffabspaltungsmittels, durchführt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

709 $20/574 7.67 Θ Bundesdruckerei Berlin